Nghiên cứu hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc ticagrerlor với clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng vành cấp được can thiệp mạch qua da

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, bệnh tim mạch nguyên nhân gây tử vong tàn phế hàng đầu quốc gia phát triển Tại nước phát triển, bệnh có xu hướng gia tăng Dù có nhiều phương pháp điều trị hữu hiệu tử vong bệnh tim mạch cao, chiếm 34,2% số tử vong chung toàn giới năm [1] Theo Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ, người Mỹ trưởng thành có bệnh tim thiếu máu cục bộ, 16,8 triệu người với bệnh mạch máu ngoại biên, 6,5 triệu người bị đột quỵ thiếu máu cấp [47] Năm 2005, có 35% bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục tử vong nguyên nhân Ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp, tỷ lệ tử vong cộng đồng 3% - 5% thời điểm 30 ngày 5% - 8% thời điểm tháng sau [47] Và theo ước tính WHO, khoảng 17 triệu người chết bệnh tim mạch năm [110], bệnh mạch vành chiếm 7,1 triệu trường hợp tử vong Tại Việt Nam, theo thống kê Viện Tim Mạch Việt Nam, tỷ lệ bệnh động mạch vành tăng dần năm gần Trong năm 1994, 1995, 1996, tỷ lệ 3,4%, 5,0% 6,0%; đến năm 2003 tỷ lệ 11,2%, năm 2005 18,8% năm 2007 lên đến 24% [15] Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention-PCI) xem chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu bệnh mạch vành từ năm 1977 Ưu điểm phương pháp làm cho số lượng thủ thuật PCI năm gia tăng đáng kể Có khoảng 1.2 triệu ca PCI thực năm Mỹ khoảng triệu ca /năm toàn giới [92] Số liệu cho thấy số ca PCI tăng gấp lần sau thập kỷ So với điều trị nội khoa, PCI chứng tỏ giảm tỷ lệ biến chứng bệnh nhân nhồi máu tim (NMCT) cấp hay đau thắt ngực không ổn định nguy cao, làm giảm mức độ đau ngực cải thiện chất lượng sống bệnh nhân đau thắt ngực ổn định Tuy nhiên tái thông mạch xong giải tất bệnh nhân không cần phải theo dõi điều trị [6] Cho tới gần đây, phối hợp Clopidogrel với Aspirin xem chuẩn mực liệu pháp chống tiểu cầu hội chứng mạch vành cấp (HCVC) [25], [26] Bản thân Clopidogrel tiền chất, phải qua chuyển hóa gan để thành dạng có hoạt tính Chuyển hóa Clopidogrel chịu tác động nhiều yếu tố, bệnh nhân có đáp ứng khác với liều Clopidogrel Những bệnh nhân đáp ứng với Clopidogrel có nguy huyết khối stent NMCT tăng cao [71] Vì nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [64] đánh dấu bước ngoặt quan trọng trình tìm kiếm thuốc thay cho Clopidogrel Ticagrelor thuốc ức chế tiểu cầu dùng đường uống khơng thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng trực tiếp ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12 tiểu cầu Một số nghiên cứu hoa tiêu cho thấy Ticagrelor ức chế P2Y12 nhanh hơn, mạnh ổn định so với Clopidogrel [95],[62] Trong nghiên cứu PLATO, Ticagrelor giúp giảm có ý nghĩa 22% tử vong nguyên nhân biến cố huyết khối rõ rệt lại không tăng chảy máu nặng so với Clopidogrel Hiện Ticagrelor thức đưa vào hướng dẫn điều trị HCVC có lẫn khơng có ST chênh lên [64], [88] Tại Bệnh viện Hữu Nghi từ tháng 4/2008 tiến hành chụp can thiệp động mạch vành (ĐMV) qua da Mỗi năm, trung bình bệnh viện chụp can thiệp thành công khoảng 400 bệnh nhân Vấn đề theo dõi bệnh nhân trước sau can thiệp mạch vành qua da bác sỹ quan tâm, việc điều trị thuốc Ticagrelor sử dụng phổ biến chưa có nghiên cứu nước đánh giá bệnh nhân cao tuổi Xuất phát từ thực tiễn chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu hiệu chống ngưng tập tiểu cầu thuốc Ticagrerlor với Clopidogrel bệnh nhân hội chứng vành cấp can thiệp mạch qua da” với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu lâm sàng chống tái hẹp mạch vành bệnh nhân hội chứng vành cấp có can thiệp mạch qua da sử dụng thuốc Ticagrelor Clopidogrel So sánh tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu Ticagrelor Clopidogrel dựa số số xét nghiệm đông máu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HÓA TRÊN HỆ TIM MẠCH 1.1.1 Sự dày lên lớp áo mạch máu Các thay đổi liên quan tới tuổi đặc tính động mạch làm gia tăng bệnh tim mạch theo hàm số mũ Các nghiên cứu cắt ngang người cho thấy dày dãn thành mạch thay đổi cấu trúc bật xảy động mạch có tính đàn hồi lớn lúc lão hóa [72] Khảo sát trường hợp tử thiết cho thấy thành động mạch chủ dày lên theo tuổi chủ yếu lớp áo dân số có tỷ lệ mắc xơ vữa động mạch thấp [106] Các phương pháp đo lường không xâm lấn bối cảnh vài nghiên cứu dịch tễ học cho thấy dày lớp áo thành động mạch cảnh gia tăng gần lần tuổi 20 90 Người ta chưa thống gia tăng độ dày lớp áo với lão hóa người biểu giai đoạn sớm xơ vữa động mạch Do vậy, dày mức lớp áo theo tuổi tiên đốn bệnh ĐMV n lặng Từ đó, bệnh ĐMV yên lặng tiến triển tới bệnh ĐMV có triệu chứng lâm sàng, khơng có phải ngạc nhiên gia tăng độ dày lớp áo tiên đốn bệnh tim mạch lâm sàng tương lai Một số nghiên cứu dịch tễ học mà bước đầu chưa loại trừ bệnh tim mạch tiềm ẩn cho thấy gia tăng độ dày lớp áo thành mạch số độc lập cho biến cố tim mạch tương lai [50] 1.1.2 Động mạch vành tim người cao tuổi Cùng với lão hóa, ĐMV có khuynh hướng dãn xoắn nhiều tác động huyết động học Tuần hoàn bàng hệ gia tăng kích thước theo tuổi, khơng rõ có hay khơng điều độc lập với tình trạng xơ vữa động mạch Trong xơ vữa động mạch ln xem tiến trình bệnh, vơi hóa Monckeberg (là tình trạng lắng đọng can-xi lớp áo thành động mạch) có lẽ đại diện cho tiến trình thối hóa liên quan tới tuổi Nó thấy phổ biến gần người cao tuổi độc lập với giới Ở mạch máu ngoại biên, góp phần làm gia tăng huyết áp tâm thu kháng lực mạch Một hội chứng thường thấy người cao tuổi bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối ba vơi hóa tim mạch bao gồm vơi hóa van động mạch chủ, vòng van hai ĐMV, gọi hội chứng vơi hóa tuổi già Ở bệnh nhân cao tuổi này, khơng có chứng nói lên thay đổi chuyển hóa can-xi có mối liên hệ với gia tăng nồng độ cholesterol huyết nguyên nhân chưa rõ [46] 1.2 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH: 1.2.1 Giải phẫu ĐMV bình thường Có hai nhánh ĐMV chính: ĐMV trái ĐMV phải xuất phát gốc động mạch chủ qua trung gian xoang Valsava chạy bề mặt tim (giữa tim ngoại tâm mạc) Những xoang vành có vai trò bình chứa để trì cung lượng vành ổn định [77] 1.2.1.1 ĐMV trái: Thân chung ÐMV trái (LM): xuất phát từ xoang vành trái đến chỗ xuất phát động mạch xuống trước trái (LAD) ĐM mũ trái (LCX), đường kính khoảng từ 3-6 mm dài từ 0-10 mm, nhìn rõ chụp tư chếch trái 50◦-chân 30◦ LAD rãnh liên thất trước tới mỏm tim, gồm có nhánh nhánh vách nhánh chéo Nhánh vách LAD nối với nhánh vách xuất phát từ động mạch liên thất sau ÐMV phải tạo thành hệ thống tuần hoàn bàng hệ phong phú Nhánh chéo LAD chạy phía mặt trước bên tim, có nhiều nhánh chéo Trong 80% trường hợp, LAD chạy vòng tới mỏm tim LAD nhìn rõ tư chụp: chếch phải 20 - chân 300; chếch phải 100 -đầu 400; chếch trái 300 - đầu 300; chếch trái 500 - chân 300 LCX bắt nguồn từ chỗ phân nhánh LM xuống theo rãnh nhĩ thất trái, thường có từ tới nhánh bờ LCX nhìn rõ tư chụp: chếch phải 300, chếch phải 200-chân 300 chếch trái 100 - đầu 400 Trong trường hợp đặc biệt LAD LCX xuất phát từ hai thân riêng biệt ĐM chủ, khơng có thân chung ĐMV trái Hình 1.1 Hình ảnh ĐMV trái qua chụp mạch vành có cản quang “Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77] 1.2.1.2 ÐMV phải (RCA): Từ xoang vành vào rãnh liên nhĩ phải tới mỏm tim RCA có nhánh chính: Động mạch nón, động mạch nút xoang nhĩ, động mạch liên thất sau Khi RCA chiếm ưu thế, cho nhánh xuống sau chạy rãnh liên thất sau phân nhánh vách nuôi phần vách liên thất Sau cho nhánh xuống sau, RCA tiếp tục chạy rãnh nhĩ thất có tên gọi đoạn sau bên, cho số nhánh sau thất trái, tiếp tục cho nhánh nhĩ thất nuôi nút nhĩ thất 90% trường hợp RCA nhìn rõ tư thế: chếch trái 30◦, chếch phải 30◦, chếch trước trái 60◦-đầu 25◦ Thuật ngữ chiếm ưu (trội) ĐMV cho nhánh xuống sau nhánh nuôi thành sau thất trái RCA chiếm ưu 85% trường hợp, LCX chiếm ưu 8% trường hợp 7% trường hợp cân bằng: RCA tận nhánh xuống sau, LCX cho nhánh ni thành sau thất trái Hình 1.2 Hình ảnh ĐMV phải qua chụp mạch vành có cản quang “Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77] 1.2.2 Sinh lý tưới máu tuần hồn vành: Tim co bóp nhịp nhàng, đẩy máu nuôi thể, đồng thời tưới máu cho hệ thống mạch vành để ni Tưới máu mạch vành thực tâm trương Có thơng nối mạch vành, ĐMV bị tắc nghẽn, tưới máu cho vùng tim bị ngừng trệ Bình thường lưu lượng tuần hồn vành khoảng 60 - 80 ml/phút/100 gam tim (225 - 250 ml/ phút), chiếm 4.6% lưu lượng tuần hoàn toàn thể Hiệu suất sử dụng oxy tuần hồn vành cao thể Độ bão hòa oxy tĩnh mạch vành 25-30%, so với độ bão hoà oxy tĩnh mạch chủ 60-70% Dự trữ oxy tim gần khơng có, nên tim cần tăng nhu cầu oxy phải đáp ứng cách tăng cung lượng vành Chuyển hóa tim chủ yếu chuyển hóa khí, thiếu oxy, phải sử dụng đường yếm khí sản sinh số chất axit lactic, pyrovic gây toan hóa nội bào kích thích thụ cảm thể thần kinh tim gây đau thắt ngực [8] Ở người có hệ ĐMV bình thường, gắng sức lưu lượng tuần hồn vành tăng lên gấp đôi lúc nghỉ ngơi, nên đáp ứng nhu cầu oxy tim thiếu máu tim không xuất Nhưng bệnh nhân có xơ vữa ĐMV, khả động mạch vành dãn để tăng cường lưu lượng vành bị hạn chế tuỳ theo mức độ tổn thương động mạch vành mà dấu hiệu thiếu máu tim xuất lúc gắng sức hay nghỉ ngơi Trên thực nghiệm thực tế lâm sàng chứng minh, ĐMV bị hẹp 50% không ảnh hưởng đến dự trữ vành nên triệu chứng phương pháp thăm dò chức lâm sàng Khi ĐMV bị hẹp từ 50-70% có giảm dự trữ vành có dấu hiệu thiếu máu tim gắng sức Vì thế, coi vùng “im lặng” lâm sàng Khi ĐMV bị hẹp từ 70-90%, dấu hiệu thiếu máu tim xuất nghỉ ngơi Khi ĐMV bị tắc 90% hay tắc hoàn toàn, NMCT xuất [8] 1.2.3 Bệnh hẹp động mạch vành: 1.2.3.1 Nguyên nhân hẹp động mạch vành [84]: Nguyên nhân thường gặp cục máu đông xảy vùng ĐMV bị xơ vữa động mạch, làm giảm tưới máu ĐMV đột ngột Thường gặp mảng xơ vữa động mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo địa có yếu tố tăng đông máu, dẫn đến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV Một số nguyên nhân gặp: Tắc ĐMV thuyên tắc, bất thường bẩm sinh ĐMV, co thắt ĐMV, số bệnh hệ thống làm viêm động mạch, chấn thương ĐMV, bệnh máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…) lạm dụng cocain Yếu tố nguy bệnh ĐMV: - Tuổi (nam > 45, nữ > 55) - Tiền sử gia đình có bệnh động vành sớm (nam < 65 tuổi) - Tăng huyết áp - Hút thuốc - Đái tháo đường - Tăng mỡ máu 1.2.3.2 Tổn thương xơ vữa động mạch vành: Theo Fuster [55], chia tiến triển mảng xơ vữa động mạch thành giai đoạn: - Giai đoạn 1: đặc trưng sang thương nhỏ gọi dải mỡ, thường gặp người 30 tuổi Sang thương tiến triển nhiều năm chia làm loại I, II, III - Giai đoạn 2: đặc trưng mảng xơ vữa khơng gây hẹp ĐMV, có chứa lượng lipid lớn dễ bị rạn nứt Mảng xơ vữa chia thành loại IV Va - Giai đoạn 3: có rạn nứt vỡ mảng xơ vữa, khơng gây hẹp loại IV Va dẫn đến hình thành huyết khối bám thành khơng tắc hồn tồn động mạch Mảnh xơ vữa rạn vỡ thay đổi hình dạng huyết khối bám thành bị tổ chức hóa thành mơ liên kết dẫn đến hình thành sang thương loại Vb Vc sang thương gây hẹp giai đoạn Giai đoạn thường có biểu lâm sàng đau thắt ngực diễn tiến tắc hoàn toàn ĐMV - Giai đoạn 4: đặc trưng sang thương loại IV có biến chứng cục huyết khối gây tắc hoàn toàn ĐMV Biểu lâm sàng ĐMV cấp - Giai đoạn 5: với sang thương loại Vb Vc Cơ chế hình thành mảng xơ vữa động mạch: Rối loạn chức nội mạc khởi đầu xơ vữa động mạch Các tác nhân gây rối loạn chức nội mạc: (1) lực xé dòng máu, (2) tăng cholesterol huyết tương, (3) gốc tự do, (4) sản phẩm glycat hóa đái tháo đường, (5) tăng Homocystein huyết thương, (6) phức hợp miễn dịch tác nhân nhiễm trùng; (7) phối hợp nhiều tác nhân Hệ tích tụ lipid bạch cầu đơn nhân, chia thành giai đoạn: Phần lớn Lipid mảng xơ vữa động mạch có nguồn gốc từ LDL huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị tổn thương hay rối loạn chức Tất tế bào bên thành mạch sang thương xơ vữa động mạch oxy hóa LDL LDL bị oxy hóa nhẹ tế bào nội mạc kích hoạt biểu thị Glycoprotein bám dính bề mặt tế bào nội mạc thu hút bạch cầu đơn nhân Sau vào thành mạch, bạch cầu đơn nhân biến thành đại thực bào Chúng chuyển LDL oxy hóa nhẹ thành LDL oxy hóa nhiều, LDL gắn vào thụ thể thu dọn đại thực bào vào đại thực bào biến tế bào thành tế bào bọt HDL ức chế oxy hóa LDL bảo vệ chống lại tích tụ mức lipid bên thành mạch HDL góp phần vào “vận chuyển Cholesterol ngược” Các đại thực bào tế bào bọt sau bão hòa Lipid phóng thích lượng lớn sản phẩm bao gồm cholesterol, sản phẩm gây thêm thương tổn cho nội mạch, tham gia vào tiến triển sang thương xơ vữa động mạch 1.2.3.3 Sinh lý bệnh đau thắt ngực: Cơn đau thắt ngực hậu thiếu máu cục tim, xảy cung cấp máu động mạch vành không đủ cho tim gia tăng nhu cầu oxy tim Năm trình sinh lý bệnh dẫn đến hội chứng ĐMV cấp nêu ra: - Mảng xơ vữa bị vỡ kèm huyết khối tạo lập - Tắc nghẽn động học - Tắc nghẽn học tiến triển - Viêm và/hoặc nhiễm trùng - Cơn đau thắt ngực/không ổn định thứ cấp, nặng tăng nhu cầu oxy tim giảm cung cấp [33] Ba yếu tố ảnh hưởng đến gia tăng nhu cầu oxy tim tăng tần số tim, tăng lực co bóp tăng sức căng thành tâm thu [19] Trong đó, quan trọng gia tăng tần số tim Sự gia tăng nhu cầu oxy tim yếu tố làm nặng dẫn đến xuất đau thắt ngực 1.3 CHẨN ĐOÁN BỆNH HẸP ĐỘNG MẠCH VÀNH: Các thể lâm sàng đau thắt ngực: 1.3.1 Đau thắt ngực ổn định [53] - Có đau thắt ngực điển hình xuất gắng sức xúc cảm, đỡ đau nghỉ dùng thuốc giãn vành - Điện tâm đồ (ECG): 60% ECG bình thường, ECG đau thấy thay đổi với sóng T đoạn ST - Chụp MSCT động mạch vành, có giá trị xác chẩn đốn mức độ tổn thương hẹp vơi hóa động mạch vành - Nghiệm pháp gắng sức dương tính - Siêu âm tim : Đánh giá rối loạn vận động vùng Bảng 1.1 Đánh giá mức độ đau thắt ngực ổn định theo Hội tim mạch Canada CCS [74] Độ I Đặc điểm Khởi phát đau thắt ngực Những hoạt động thể lực bình Đau thắt ngực xuất hoạt II thường không gây đau thắt ngực động thể lực mạnh Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực Đau thắt ngực xuất leo cao >1 thông thường tầng gác thông thường cầu thang II dài dãy nhà Hạn chế đáng kể hoạt động thể Đau thắt ngực dài từ 1-2 dãy IV lực thông thường nhà leo cao tầng gác Các hoạt động thể lực thông Đau thắt ngực làm việc nhẹ, thường gây đau thắt ngực gắng sức nhẹ 1.3.2 Đau thắt ngực khơng ổn định [53] Lâm sàng có ba đặc điểm sau: 10 - Có đau ngực điển hình lâm sàng, xuất nghỉ, khơng liên quan đến gắng sức, khơng đáp ứng với thuốc giãn vành - Các biến đổi điện tim đau, biến đổi đoạn ST chênh xuống, sóng T đổi chiều, ST chênh lên thống qua Có 20% bệnh nhân đau thắt ngực khơng ổn định khơng có biến đổi điện tâm đồ - Men tim khơng tăng - Siêu âm tim thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng 1.3.3 Cơn đau thắt ngực Prinzmetal [53]: Do co thắt vành - Có thể xảy mạch vành bình thường - Xảy nghỉ ngơi - Lâm sàng giống đau thắt ngực điển hình trầm trọng - ST chênh lên cao ECG 1.3.4 Thiếu máu cục tim yên lặng [53]: - Có bệnh mạch vành không triệu chứng - Phát ECG Holter hay gắng sức với biến đổi ST – T 1.3.5 Nhồi máu tim: 1.3.5.1 Định nghĩa: NMCT tình trạng hoại tử vùng tim, hậu thiếu máu cục tim [17] NMCT biểu tắc nghẽn hoàn toàn nhiều nhánh ĐMV để gây thiếu máu tim đột ngột hoại tử vùng tim tưới máu nhánh ĐMV [100] 1.3.5.2 Nguyên nhân: Nguyên nhân thường gặp cục máu đông xảy vùng ĐMV bị xơ vữa, làm giảm tưới máu mạch vành đột ngột Thường gặp mảng xơ vữa động mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo địa có yếu tố tăng đơng máu, dẫn đến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV Huyết khối ĐMV thượng tâm mạc xi dòng gây thun tắc hệ thống vi tuần hồn góp phần gây hoại tử tim, đặc biệt bệnh nhân có tình trạng bán tắc lòng ĐMV [20], [29] Một số nguyên nhân gặp NMCT: Tắc ĐMV thuyên tắc, bất thường bẩm sinh ĐMV, viêm ĐMV, co thắt ĐMV, chấn thương ĐMV, bệnh lý 79 M.O'Donoghue and S.D.Wivott "Clopidogrel Response Variability and Future Therapies: Clopidogrel: Does One Side Fit All", Circulation; November 28, 2006; 114(22): 600-606 80 Mehta SR, Granger CB, Boden WE, et al (2009), “Early versus delayedinvasive intervention in acute coronary syndromes”, N Engl J Med,360,pp.2165-2174 81 Michael WR (2004), “Cardiac Disease”, Current Geriatric Diagnosis & Treatment, 1st Edition, McGraw-Hill,pp 157-162 82 Michael WR (2006), “Epidemiology, Clinical Features, and Prognosis ofAcute Myocardial Infarction in the Elderly”, AJGC, 15,pp 7-11 83 Michelson AD"Methods for the measurement of platelet function" Am J Cardiol 2009; 103[suppl]; 20A-26A 84 Morrow AD, Gresh BJ, al, B.E.e (2005), "Chronic coronary artery disease" Heart Disease, ed., Elsevier Saunders pp 1281 -1354 85 Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, Cairns R, Murphy SA, de Lemons JA, et al (2000), “TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: an intravenous nPA for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy”, Circulation, 102,pp 2031-2037 86 National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection E., and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), (2001), JAMA, 285, pp 2486-2497 87 Ngưỡng BMI dùng chẩn đốn béo phì cho người Châu Á trưởng thành (2005), Thông Tin Y học, 9, tr 189 88 OGara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al (2013) ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2013;61:e78-e140 89 Phạm Nguyễn Vinh (2008), "Chẩn đoán, điều trị suy tim", Khuyến cáo bệnh lý Tim mạch Chuyển hóa- Hội Tim mạch học Việt Nam, tr 438-475 90 Richard C M.D., Ph.D., Becker, M.D., Andrzej Budaj, M.D., Ph.D., et al (2009), For the PLATO Investigators “Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes” Lars Wallentin, September 10 91 Sameer A, Prediman KS (2008), “Pathophysiology of Myocardial Infarction”,In Reperfusion Therapy for Acute Myocardial Infarction, Edition by Informa Healthcare USA, pp 15-28 92 Seema P, Medha NM (2007), “Diagnosis and Screening of Diabetes Mellitus in the Elderly, Geriatric Diabetes", Informa Healthcare USA,pp 37-50 93 Smith S C Jr, Feldman T E, Hirshfeld J W Jr, Jacobs A K, Kern, M J., King, S B., et al (2006) "ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for ercutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention)" Circulation, 113(7), pp.e166-286 94 Stenestrand U, Wallentin L (2003), “Fibrinolytic therapy in patients 75 years and older with ST-segment-elevation myocardial infarction: one-year followup of a large prospective cohort”, Arch Intern Med, 163,pp 965-971 95 Stone GW, Grines CL, Cox DA, et al (2002), “Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction”, N Engl J Med, 346, p 957 Update the 2001Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) 96 Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al (2007), Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes J Am Coll Cardiol; 50: 1852-1856 97 Storey Robert F Pharmacology and clinical trials of reversibly-binding P2Y12 inhibitors Thromb Haemost 2011;105(suppl 1):S75eS81 98 Tan WA, Ellis SG (2000), “Interventional Cardiology, Textbook of Cardiovascular Medicine”, Lippincott- Williams-Wilkins Publisher, Philadelphia- Baltimore- New York- London- Tokyo,pp 722-741 99 The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators (1997), “A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction”, N Engl J Med, 336,pp 1621-1628 100 The Joint European Society of Cardiology and American College of Cardiology Committee (2000), “Myocardial infarction redefined”, Eur Heart J,pp 1513-1520 101 Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al (2007), “Universal definition of myocardial infarction: Kristian Thygesen, Joseph S Alpert and Harvey D White on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction”, Eur Heart J, 28,pp 2525– 2538 102 Thygesen K, Joseph SA, Allan SJ, Maarten LS, et al (2012), “Third universal definition of myocardial infarction”, Nat Rev Cardiol, 9,pp 620-633 103 Topol EJ, Van De Werf F.J (2007), "Acute Myocardial Infarction: Early Diagnosis and Management", Textbook of Cardiovascular Medicine, 3rd Edition, pp 281-301 104 Ubeydullah D, Kern JM, Roth R (1995), “Angiographic data, Cardiac Catheterization Handbook, Mosby, St Louis - Berlin - London, Philadelphia Tokyo - Toronto”, pp 266-376 105 Van Giezen JJ, Humphries RG Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists Semin Thromb Hemost 2005;31:195e204 106 Virmani R, Avolio AP, Mergner WJ (1991), “Effect of aging on aortic morphology in populations with high and low prevalence of hypertension and atherosclerosis Comparison between Chinesecommunities”, Am J Pathol, 139, pp 1119-1129 occidental and 107 Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med 2009;361:1045-1057 108 Wallentin LC Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: long-term effects on the risk for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascularization Research Group on Instability in Coronary Artery Disease in Southeast Sweden J Am Coll Cardiol 1991;18:1587e1593 109 Wang TH, Bhatt DL, Fox KAA, et al An analysis of mortality rates with dual-antiplatelet therapy in the primary prevention population of the CHARISMA trial Eur Heart J 2007;28:2200e2207 110 WHO (2001), Cardiovascular Diseases e Prevention and Control 111 William JS, Jame HO (1998), “Primary angioplasty in acute myocardial infarction”, Cardiac Intensive Care,pp 161-180 112 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the TRITON-TIMI 38 Investigators Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med 2007;357:2001-2015 113 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al (2013), “2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines”, Circulation, 128,pp e240-e327 114 Yoshikawa TT, Norman DC (2002), Acute Emergencies and Critical Care of the Geriatric Patient, Marcel Dekker, Inc New York,pp 199-222 115 Zaacks SM, Allen JA (1998), “Value of The American College of Cardiology/ American Heart Association Stenosis Morphology Classification for Coronary Interventions in the Late 1990s”, Am J Cardiol, 82,pp 43-47 116 Zijlstra F, Patel A, Jones M, et al (2002), “Clinical characteristics and outcome of patients with early (4h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic therapy for acute myocardial infarction”, Eur Heart J, 23, pp 550 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACC/AHA : American College of Cardiology/ American Heart Association Trường Môn Tim Hoa Kỳ/ Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ ESC : European Society of Cardiology - Hội Tim Châu Âu WHO : World Health Organization - Tổ chức y tế giới WHF : World Heart Federation - Liên đoàn tim mạch giới EACTS :European Association for Cardio – Thoracic Surgery Hội phẫu thuật tim mạch, lồng ngực Châu Âu SCAI :Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Hội tim mạch can thiệp EF :Ejection fraction -Phân suất tống máu BMI : Body Mass Index - Chỉ số khối thể ĐMV : Động mạch vành ECG : Electrocardiography - Điện tâm đồ HCVC : Hội chứng vành cấp LAD : Left anterior descending - Động mạch xuống trước trái LCX : Left circumflex artery - Động mạch mũ trái LM : Left main coronary artery - Thân chung động mạch vành trái NMCT : Nhồi máu tim RCA : Right coronary artery - Động mạch vành phải PLATO : Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes ATP : Adenosine triphosphate MSCT : Multislice Spiral Computed Tomography Chụp cắt lớp điện toán xoắn ốc đa lát cắt PCI : Percutaneous Coronary Intervention Can thiệp mạch vành qua da ADP : Adenosin diphosphate CPK : Creatin phosphokinase CK-MB : Creatin Kinase – Myocardial Band HDL : Lipoprotein có trọng lượng phân tử cao LDH : Lactat dehydrogenase TIMI : Thrombolysis in Myocardial Infarction Cách đánh giá mức độ dòng chảy động mạch vành dựa nghiên cứu TIMI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Q́C PHỊNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 LẠI VĂN HOÀN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU CỦA THUỐC TICAGRELOR VỚI CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP ĐƯỢC CAN THIỆP MẠCH QUA DA ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Q́C PHỊNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 LẠI VĂN HOÀN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU CỦA THUỐC TICAGRELOR VỚI CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP ĐƯỢC CAN THIỆP MẠCH QUA DA Chuyên ngành : Gây mê hồi sức Mã số : 62720122 ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH ĐỀ XUẤT NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS.TS CÔNG QUYẾT THẮNG HÀ NỘI – 2015 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HÓA TRÊN HỆ TIM MẠCH 1.1.1 Sự dày lên lớp áo mạch máu 1.1.2 Động mạch vành tim người cao tuổi 1.2 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH: 1.2.1 Giải phẫu ĐMV bình thường 1.2.2 Sinh lý tưới máu tuần hoàn vành: 1.2.3 Bệnh hẹp động mạch vành: 1.3 CHẨN ĐOÁN BỆNH HẸP ĐỘNG MẠCH VÀNH: 1.3.1 Đau thắt ngực ổn định 1.3.2 Đau thắt ngực không ổn định 10 1.3.3 Cơn đau thắt ngực Prinzmetal .10 1.3.4 Thiếu máu cục tim yên lặng 10 1.3.5 Nhồi máu tim: 10 1.4 THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU: 17 1.4.1 Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu 17 1.4.2 Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập 18 1.4.3 Các chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu 18 1.4.4 Vai trò thuốc chống ngưng tập tiểu cầu 18 1.5 THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 KHƠNG THUỘC NHĨM THIENOPYRIDINE .22 1.5.1 Công thức phân tử .22 1.5.2 Cơ chế tác động 23 1.5.3 Dược lí học 23 1.5.4 Nghiên cứu lâm sàng 24 1.5.5 Bằng chứng Ticagrelor HCVC 25 1.5.6 Khuyến cáo hướng dẫn việc sử dụng kháng kết tập tiểu cầu HCMV cấp .27 1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU 28 1.6.1 Nghiên cứu nước 28 1.6.2 Nghiên cứu nước .30 Chương 2: ĐỐI TƯỌNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Đối tượng 35 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 35 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ .35 2.1.4 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu .36 2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 36 2.2.1 Thời gian nghiên cứu 36 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 36 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .36 2.3.2 Cỡ mẫu 36 2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 37 2.3.4 Nội dung, biến số nghiên cứu 48 2.3.5 Thu thập xử lý số liệu .51 2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 53 Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ .54 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .54 3.1.1 Phân bố theo giới: 54 3.1.2 Phân bố tuổi nghiên cứu 54 3.1.3 Tiền sử nhóm nghiên cứu 55 3.1.4 Các yếu tố nguy tim mạch nhóm nghiên cứu 55 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 56 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng chung hai nhóm nghiên cứu 56 3.2.2 Phân độ Killip lúc nhập viện hai nhóm nghiên cứu 56 3.2.3 Các yếu tố nguy mạch vành hai nhóm nghiên cứu .57 3.2.4 Thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đến lúc nhập viện 57 3.2.5 Đặc điểm đau thắt ngực hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58 3.2.6 Tỷ lệ đau ngực hai nhóm nghiên cứu .58 3.2.7 Tần suất biểu triệu chứng khác đau thắt ngực 58 3.2.8 Phân tầng nguy theo thang điểm TIMI cho hai nhóm nghiên cứu 59 3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 60 3.3.1 Đặc điểm điện tâm đồ lúc nhập viện 60 3.3.2 Đặc điểm siêu âm tim .61 3.3.3 Đặc điểm hình ảnh X-quang ngực .62 3.3.4 Kết chụp động mạch vành MSCT đa dãy 64 lớp cắt 63 3.3.5 Kết chụp động mạch vành qua da (PCI) có thuốc cản quang 64 3.3.6 Các thơng số xét nghiệm máu hai nhóm nghiên cứu .67 3.4 KẾT QUẢ VỀ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 71 3.4.1 Kết can thiệp động mạch vành qua da 71 3.5 TỶ LỆ TỬ VONG CỦA HAI NHÓM ĐIỀU TRỊ 74 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .77 DỰ KIẾN KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ .77 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 1.6: Bảng 3.1: Bảng 3.2: Bảng 3.3: Bảng 3.4: Bảng 3.5: Bảng 3.6: Bảng 3.7: Bảng 3.8: Bảng 3.9: Bảng 3.10: Bảng 3.11: Bảng 3.12: Bảng 3.13: Bảng 3.14: Bảng 3.15: Bảng 3.16: Bảng 3.17: Bảng 3.18: Bảng 3.19: Bảng 3.20: Bảng 3.21: Bảng 3.22: Đánh giá mức độ đau thắt ngực ổn định theo Hội tim mạch Canada CCS Định nghĩa NMCT cấp sửa đổi 11 Các phương pháp chẩn đoán NMCT kỹ thuật khác 12 Các biểu lâm sàng NMCT cấp bệnh nhân cao tuổi 13 Các chất đánh dấu tim cho chẩn đoán NMCT cấp 14 Tóm lược khuyến cáo việc sử dụng Ticagrelor HCMV cấp 27 Phân bố tuổi nghiên cứu 54 Tiền sử nhóm nghiên cứu 55 Các yếu tố nguy 55 Đặc điểm lâm sàmg chung nhóm nghiên cứu 56 Các yếu tố nguy hai nhóm nghiên cứu 57 Đặc điểm đau thắt ngực hai nhóm nghiên cứu 58 Triệu chứng khác đau ngực .58 Điểm nguy TIMI trung bình nhóm NMCT cấp ST chênh lên 59 Điểm nguy TIMI trung bình nhóm NMCT cấp không ST chênh lên .59 Đặc điểm điện tâm đồ lúc nhập viện 60 Đặc điểm vị trí NMCT có ST chênh lên điện tâm đồ 60 Các dạng rối loạn nhịp dẫn truyền điện tâm đồ lúc nhập viện 61 Phân suất tống máu thất trái phân chia theo mức độ bất thường .61 Hình ảnh X-quang ngực 62 Kết chụp MSCT đa dãy 64 lớp cắt ĐMV 63 Mức độ hẹp nhánh ĐMV chụp MSCT đa dãy 64 lớp cắt 63 Tỷ lệ chụp ĐMV hai nhóm nghiên cứu 64 Phân loại theo số lượng nhánh ĐMV bị tổn thương 64 Vị trí ĐMV bị tổn thương hai nhóm nghiên cứu 65 Mức độ hẹp nhánh ĐMV phân theo nhóm 65 Trung bình mức độ hẹp tính theo % hẹp tổn thương ĐMV ba nhánh LAD, LCX, RCA 66 Phân loại tổn thương nhánh ĐMV theo ACC/AHA 66 Bảng 3.23: Bảng 3.24: Bảng 3.25: Bảng 3.26: Bảng 3.27: Bảng 3.28: Bảng 3.29: Bảng 3.30: Bảng 3.31: Bảng 3.32: Bảng 3.33: Bảng 3.34: Bảng 3.35: Bảng 3.36: Bảng 3.37: Bảng 3.38: Bảng 3.39: Bảng 3.40: Bảng 3.41: Bảng 3.42: Chỉ số trung bình men tim lúc nhập viện 67 Chỉ số trung bình men tim sau 24 nhập viện 67 Chỉ số trung bình độ ngưng tập tiểu cầu lúc nhập viện .67 Chỉ số trung bình độ ngưng tập tiểu cầu sau 24 giờ, tháng, tháng 68 Độ ngưng tập tiểu cầu, tỷ lệ prothrombin, APTT, INR, fibrinogen, số lượng tiểu cầu BN dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu sau 24 .68 Độ NTTC, fibrinogen, SLTC BN dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu sau tháng 68 Độ NTTC, fibrinogen, SLTC BN dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu sau tháng 69 Mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu sau 24 .69 Mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu sau tháng 69 Mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu sau tháng 70 Mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu BN dùng Clopidogrel 75 mg/ngày phối hợp aspegic 81 mg/ngày 70 Mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu BN dùng Tecagrelor 90mg/ngày phối hợp aspegic 81 mg/ngày 70 Một số xét nghiệm máu khác 71 Thời gian can thiệp mạch vành qua da cấp cứu 71 Vị trí ĐMV đặt stent hai nhóm nghiên cứu .72 Dòng chảy TIMI trước sau can thiệp ĐMV qua da 72 Tỷ lệ biến chứng trình can thiệp ĐMV qua da hai nhóm nghiên cứu 73 Số bệnh nhân sống tử vong toàn thời gian theo dõi .74 Các nguyên nhân gây tử vong 74 Các biến cố tích lũy thời gian nghiên cứu .76 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Những triệu chứng lâm sàng bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp .13 Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới 54 Biểu đồ 3.2: Phân độ Killip 56 Biểu đồ 3.3: Thời gian khởi phát triệu chứng đến lúc nhập viện 57 Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ đau ngực hai nhóm nghiên cứu 58 Biểu đồ 3.5: Phân tầng nguy theo điểm nguy TIMI cho NMCT cấp STchênh lên 59 Biểu đồ 3.6: Phân tầng nguy theo điểm nguy TIMI cho NMCT cấp không ST chênh lên 60 Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ rối loạn vận động vùng siêu âm tim 62 Biểu đồ 3.8: Áp lực động mạch phổi tâm thu siêu âm tim 62 Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ thành công không thành công mặt thủ thuật can thiệp ĐMV qua da 73 Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ tử vong chung hai nhóm điều trị .74 Biểu đồ 3.11: Đồ thị Kaplan-Meier theo dõi tử vong thời gian nghiên cứu hai nhóm 75 Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ tử vong nguyên nhân theo dõi theo thời gian 75 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh ĐMV trái qua chụp mạch vành có cản quang Hình 1.2 Hình ảnh ĐMV phải qua chụp mạch vành có cản quang Hình 1.3 Tiểu cầu hình thành huyết khối 20 Hình 1.4 Cơng thức hóa học Ticagrelor 23 Hình 1.5 Cơ chế hoạt động 23 Hình 1.6 Kết nghiên cứu Onset/ Offset 25 ... Ticagrerlor với Clopidogrel bệnh nhân hội chứng vành cấp can thiệp mạch qua da với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu lâm sàng chống tái hẹp mạch vành bệnh nhân hội chứng vành cấp có can thiệp mạch qua da sử... chụp can thiệp động mạch vành (ĐMV) qua da Mỗi năm, trung bình bệnh viện chụp can thiệp thành công khoảng 400 bệnh nhân Vấn đề theo dõi bệnh nhân trước sau can thiệp mạch vành qua da bác sỹ quan... Thạch Nghiên cứu độ ngung tập tiểu cầu bệnh nhân trước sau can thiệp đặt Stent động mạch vành 51 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định chụp can thiệp ĐMV qua da từ tháng năm 2011 đến tháng năm 2011 Bệnh