ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ VINORELBIN kết hợp TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ vú DI căn có HER2 DƯƠNG TÍNH tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ VŨ THỊ TRANG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN CĨ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ VŨ THỊ TRANG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN CÓ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Lê Thanh Đức HÀ NỘI - 2018 CHỮ VIẾT TẮT AIs AJCC BN CR CS CT ĐMH EGFR ER ESMO FISH GnRH HER2 IHC KTĐD MRI MBH NCCN OR PD PR PR SD TPDC TTNT UTBM UVT WHO Aromatase Inhibitors-Các chất ức chế men Aromatase American Joint Comminee on Cancer-Uỷ ban liên hợp ung thư Hoa Kỳ Bệnh nhân Complete Response-Đáp ứng hồn tồn Cộng Computed Tomography-Cắt lớp vi tính Độ mô học Epidermal Growth Factor-Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Estrogen Receptor-Thụ thể Estrogen European Society for Medical Oncology-Hiệp hội nội khoa ung thư Châu Âu Fluorescence in situ Hybridization-Lai chỗ gắn huỳnh quang Gonadotropin-releasing Hormone-Hóc môn Gonadotropin Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì người số Immunohistochemistry-Hóa mơ miễn dịch Kháng thể đơn dòng Maginetic Resonnace Imaging-Cộng hưởng từ Mô bệnh học National Comprehensive Cancer Network-Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ Overall response-Đáp ứng toàn Progressive disease-Bệnh tiến triển Progesterone Receptor-Thụ thể Progesterone Partial response-Đáp ứng phần Stable disease-Bệnh ổn định Tái phát di Thụ thể nội tiết Ung thư biểu mô Ung thư vú World Health Organization-Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẦN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học 1.2 Sinh bệnh học ung thư vú .4 1.3 Chẩn đoán ung thư vú 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm 2010 1.3.3 Chẩn đốn mơ bệnh học, độ mơ học, hóa mô miễn dịch .5 1.4 Quan điểm đại phân nhóm UTV 1.4.1 Hệ thống phân nhóm UTV .6 1.4.2 Ứng dụng phân loại điều trị hệ thống 1.5 Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC 1.5.1 Đặc điểm lâm sàng 1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.5.3 Các vị trí tái phát thường gặp UTV 1.6 Điều trị UTV .10 1.6.1 Điều trị phẫu thuật 11 1.6.2 Điều trị tia xạ 11 1.6.3 Điều trị hệ thống 11 1.7 Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muôn, tái phát di 11 1.7.1 Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính .12 1.7.2 Bệnh nhân triple negative .13 1.7.3 Bệnh nhân có Her-2/neu dương tính: 13 1.8 Các nghiên cứu nước 17 1.9 Đặc điểm thuốc dùng nghiên cứu 19 1.9.1 Vinorelbine 19 1.9.2 Trastuzumab 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 24 2.1.2 Tiêu chuẩn thuốc nghiên cứu 25 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 25 2.2.3 Thời gian nghiên cứu 25 2.2.4 Cách chọn mẫu .26 2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu .26 2.3 Các bước tiến hành .26 2.3.1 Các thông tin chung ban đầu 26 2.3.2 Các thông tin giúp phát hiện, đánh giá TPDC 27 2.3.3 Các bước điều trị 28 2.3.4 Đánh giá hiệu điều trị độc tính 28 2.4 Phân tích xử lý số liệu 29 2.5 Khống chế sai số 30 2.6 Đạo đức nghiên cứu 30 Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng UTV TPDC .32 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .32 3.1.2 Một số yếu tố liên quan đến tái phát di 36 3.2 Đánh giá kết phác đồ điều trị 38 3.2.1 Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị .38 3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị số yếu tố liên quan 39 3.3 Đánh giá độc tính phác đồ hóa chất .41 Chương 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN .43 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 43 4.2 Đánh giá kết điều trị .43 4.3 Tác dụng không mong muốn phác đồ điều trị 43 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Bảng 1.2: Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3: Bảng 3.4: Bảng 3.5: Bảng 3.6: Bảng 3.7: Bảng 3.8: Bảng 3.9 Bảng 3.10: Bảng 3.11: Bảng 3.12: Bảng 3.13: Bảng 3.14: Bảng 3.15: Bảng 3.16: Bảng 3.17: Bảng 3.18: Bảng 3.19: Bảng 3.20: Bảng 3.21: Bảng 3.22: Bảng 3.23: Bảng 3.24: Bảng 3.25: Bảng 3.26: Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 Một số đơn chất phác đồ phối hợp điều trị UTV TPDC 16 Đặc điểm tuổi bệnh nhân 32 Đánh giá ban đầu theo TNM .32 Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu .33 Thời gian, vị trí xuất tái phát di 33 Đặc điểm di xương .34 Đặc điểm di phổi 34 Đặc điểm di gan 35 Đặc điểm mô bệnh học di hạch nách .35 Tình trạng TTNT HER2 .36 Nồng độ CA 15.3 xuất tái phát di 36 Liên quan vị trí u với tái phát di 36 Liên quan kích thước, tính chất u tình trạng hạch nách với thời gian tái phát di .37 Liên quan thể MBH ĐMH với thời gian TPDC 37 Liên quan tình trạng TTNT HER2 với thời gian TPDC .37 Các phác đồ hóa chất lựa chọn điều trị bổ trợ trước 38 Đánh giá đáp ứng lâm sàng sau đợt, đợt, đến bệnh tiến triển tử vong 38 Đánh giá đáp ứng điều trị tổn thương đích 38 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị 39 Thay đổi nồng độ CA 15.3 trước sau điều trị .39 Liên quan đáp ứng điều trị với TTNT HER2 .39 Liên quan tỷ lệ đáp ứng với độ mô học 40 Liên quan tỷ lệ đáp ứng với số lượng vị trí di 40 Độc tính hệ tạo huyết 41 Tỷ lệ độc tính gan, thận .42 Tỷ lệ độc tính số quan khác 42 Tỷ lệ độc tính tim mạch .42 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú giới Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong ung thư vú giới PHỤ LỤC Các tiêu, têu chuẩn dùng nghiên cứu Đánh giá toàn trạng theothang điểm ECOG Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RICIST 1.1 Phân độ độc tính thuốc theo tiêu chuẩn WHO Tiêu chuẩn phân loại TNM giai đoạn (theo AJCC 2010) Tiêu chuẩn đánh giá mức độ suy tim theo NYHA (New York Heart Association) Thang điểm đánh giá đau ĐẶT VẦN ĐỀ Ung thư vú (UTV) loại ung thư (UT) phổ biến phụ nữ nhiều nước giới nguyên nhân gây tử vong ung thư nhiều phụ nữ Theo GLOBOCAN 2012, tồn giới có khoảng 1,67 triệu ca mắc, 521 nghìn ca tử vong UTV (chiếm 25% tổng số bệnh nhân bị UT đứng thứ số nguyên nhân tử vong UT), tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 39/100.000 phụ nữ [1], [2] Ở Mỹ vào năm 2008 có 184.450 trường hợp mắc 40.930 phụ nữ chết bệnh [3] Tại Việt Nam có 11.067 người mắc 4.671 người tử vong UTV năm 2012, theo thống kê giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc UTV tỉnh phía Bắc 19,6/100.000 dân, đứng đầu loại UT nữ tỉnh phía Nam 16,3/100.000 dân đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung [4] Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô người Her-2/neu thụ thể tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa protein Her-2/neu), xuất khoảng 15-20% bệnh nhân UTV Khi gen ERBB2 bị khuếch đại, thụ thể Her-2/neu bộc lộ mức dẫn đến thúc đẩy trình phát triển tế bào, ức chế trình chết theo chương trình tăng cường trình sinh mạch khối u Như Her-2 dương tính liên quan đến bệnh có tiên lượng xấu yếu tố định đến điều trị đích với thuốc kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô [4], [5], [6] Trastuzumab kháng thể đơn dòng tái tổ hợp người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào protein Her-2/neu Sự gắn kết tạo nên phức hợp kháng ngun-kháng thể hoạt hóa q trình gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua tiêu diệt tế bào ung thư [7] Trastuzumab FDA chứng nhận điều trị bổ trợ, tân bổ trợ điều trị UTV giai đoạn muộn, tái phát di Việc sử dụng trastuzumab điều trị UTV TPDC có Her-2/neu dương tính đạt kết đáng khích lệ Các nghiên cứu khẳng định vai trò trastuzumab việc làm tăng thời gian sống không tiến triển 7,4 tháng cao có ý nghĩa so với nhóm khơng điều trị trastuzumab 4,6 tháng (p2mm Di hạch vú vi thể đại thể phát qua sinh thiết hạch cửa không phát lâm sàng Di đến hạch nách kèm theo di hạch vú vi thể đại thể phát qua sinh thiết hạch cửa không p N2 p N2a p N2b phát lâm sàng Di đến hạch nách, di hạch vú phát lâm sàng mà không di hạch nách Di đến hạch nách (ít hạch có vùng di >2mm) Di hạch vú phát lâm sàng mà không di hạch nách Di từ 10 hạch nách trở lên ; di hạch hạ đòn (hạch nách chặng III) ; di hạch vú bên phát lâm sàng kèm theo hạch nách chặng I, II dương p N3 tính ; di hạch nách kèm theo di hạch vú vi thể đại thể phát qua sinh thiết hạch cửa không phát lâm sàng ; di hạch p N3a thượng đòn bên Di từ 10 hạch nách trở lên (ít hạch có vùng di >2mm) ; di hạch hạ đòn (hạch nách chặng III) Di hạch vú bên phát lâm sàng kèm theo hạch nách dương tính ; di hạch nách p N3b kèm theo di hạch vú vi thể đại thể phát qua sinh thiết hạch cửa không phát lâm sàng Di hạch thượng đòn bên p N3c Di xa M M0 Khơng có chứng lâm sàng hình ảnh di xa Khơng có chứng lâm sàng hình ảnh di xa, phát qua phân tử vi thể tế bào u c MO(i+) máu, tủy xương hay mơ khác ngồi hạch vùng, có kích thước khơng q 0,2mm người bệnh khơng có triệu M1 chứng dấu hiệu di Có di xa phát xác định phương tiện lâm sàng hình ảnh kinh điển và/ MBH xác định tổn thương 0,2mm Bảng 2.4: Nhóm giai đoạn Giai đoạn IA T Tis T1 T0 N N0 N0 Nmi M M0 M0 M0 T1 T0 Nmi N1 M0 M0 T1 N1 M0 T2 T2 N0 N1 M0 M0 T3 T0 N0 N2 M0 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 T4 N2 N0 M0 M0 IIIB T4 N1 M0 IIIC IV T4 Bất kỳ T Bất kỳ T N2 N3 Bất kỳ N M0 M0 M1 IB IIA IIB IIIA Tiêu chuẩn đánh giá mức độ suy tim theo NYHA (New York Heart Association) - Độ : Bệnh nhân có bệnh tim mạch không hạn chế vận động, vận động thể lực thông thường khơng gây mệt, khó thở hồi hộp - Độ : Bệnh nhân có bệnh tim mạch, hạn chế nhẹ vận động thể lực Bệnh nhân khỏe mạnh nghỉ ngơi, vận động thể lực thông thường dẫn đến mệt, hồi hộp, khó thở đau ngực - Độ : Bệnh nhân có bệnh tim mạch, hạn chế vận động thể lực nhiều Mặc dù BN khỏe nghỉ ngơi cần vận động nhẹ có triệu chứng - Độ : BN có bệnh tim mạch, khơng vận động thể lực mà khơng gây khó chịu Triệu chứng suy tim xảy nghỉ ngơi Thang điểm đánh giá đau - Đánh giá mức độ đau [38]: mức độ đau đánh giá dựa sở bệnh nhân tự đánh giá, để theo dõi, so sánh tiến triển đau nên sử dụng thang điểm đánh giá cho lần khám Có thể sử dụng công cụ như: thang điểm cường độ đau, thang điểm đánh giá đau theo “nét mặt Wong-Baker” BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT VINORELBINE KẾT HỢP TRASTUZUMAB SỐ HỒ SƠ………………… I Phần hành chình Họ tên……………………Tuổi……………Nam/Nữ……………… Nghề nghiệp…………………………………………………………… Địa chỉ………………………………………………………………… Số điện thoại liên lạc…………………………………………………… II Thơng tin ban đầu Chẩn đốn ban đầu K vú trái K vú phải T……N……M… Giai đoạn Giai đoạn I (1); Giai đoạn II (2); Giai đoạn III (3); Giai đoạn IV; (4) (ghi rõ vị trí di căn) Số lượng hạch nách phẫu tích:………………… hạch Số hạch di căn: hạch (1); 1-3 hạch (2); 4-9 hạch (3); ≥10 hạch (4) Tình trạng TTNT: ER PR dương tính (1); âm tính (2) ER dương tính (1) (số %); âm tính (2) PR dương tính (1) (số %); âm tính (2) Tình trạng Her-2/neu: dương tính (1); âm tính (2) Mô bệnh học: UTBM thể ống xâm nhập (1) UTBM thể tiểu thùy xâm nhập (2) Các loại khác (3) Độ mô học Độ I (1); Độ II (2); Độ III (3) Tình trạng Ki67: Dương tính ≤14% (1); Dương tính >14% (2) Các phương pháp điều trị: PT (1); PT+HC (2); PT+TX (3); PT+HC+TX (4); PT+HC+TX+NT (5) HC+PT (6); HC+PT+TX (7); HC+PT+TX+NT (8) Khác (9): ghi rõ………………………………………………………… Điều trị hóa chất: Phác đồ:…………………………………………… Số đợt………………………………………………………… Tác dụng phụ…………………………………………… 10 Điều trị nội tiết Có (1) ; Không (2) Thời gian điều trị:……………………… III Thông tin tái phát di điều trị Vinorelbine kết hợp Trastuzumab Lâm sàng: Toàn trạng: số ECOG=O (1); số ECOG=1 (2); số ECOG=2 (3); Chỉ số ECOG>2 (4) Cân nặng:…………….; chiều cao……………… ; diện tích da……… Triệu chứng Gầy sút cân Chán ăn Mệt mỏi Vàng da Gan to Đầy bụng, khó tiêu Ho Khó thở Đau ngực Hội chứng giảm Phù não Yếu chi Hội chứng thần kinh khu trú Có 1 1 1 1 1 1 Đau xương: có (1); khơng (2) Vị trí đau:…………; mức độ đau:…………… Triệu chứng khác: có (1); khơng (2) Khơng 2 2 2 2 2 2 Ghi rõ…………………………………………………………… Vị trí tái phát, di căn: Tại chỗ (1); nách bên (2); nách đối bên (3); Thượng đòn bên (4); thượng đòn đối bên (4); Xương (5); gan (6); phổi (7); não (8); khác (9) Số lượng vị trí di :………… Cận lâm sàng Xét nghiệm huyết học: HC, Hb, BC N%,TC: giới hạn bình thường (1); Thay đổi (2) Điện tim: khơng rối loạn nhip (1); có rối loại nhip (2) Siêu âm tim: LVEF bình thường (1); LVEF giảm (2) CLVT, MRI: kích thước tổn thương khơng đổi (1); kích thước tổn thương thay đổi (2) Xạ hình xương: khơng có tổn thương (1) Có tổn thương (2); đơn ổ (3); đa ổ (4) Vị trí tổn thương xương………………………… Điều trị hóa chất Ngày bắt đầu điều trị……………………… Ngày kết thúc………………………………………… Số đợt truyền Trastuzumab…………………… Phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab: + Liều:……………… + Số đợt điều trị…………… + Ngưng điều trị……………………lý do………………………… + Đánh giá đáp ứng sau đợt điều trị: sau đợt, sau đợt, ngưng điều trị  Kết đáp ứng điều trị năng: Hoàn toàn (1); phần (2); giữ nguyên (3); tăng lên (4)  Kết đáp ứng thực thể: Hoàn toàn (1); phần (2), giữ nguyên (3); tiến triển (4) Độc tính thuốc quan: Độ (0); độ (1), độ (2); độ (3); độ (4) Số ngày phải trì hỗn điều trị tác dụng phụ thuốc………đợt…… Theo dõi sau điều trị - Phương pháp điều trị sau ngừng Vinorelbine Trastuzumab…… - Cách theo dõi, hỏi thông tin bệnh nhân: + Bệnh nhân đến khám lại (1) + Liên hệ qua điện thoại (2) + Liên hệ qua thư (3) - Còn sống khỏe mạnh……………….ngày có thơng tin cuối……… - Còn sống bệnh tiến triển……….thời gian tiến triển sau điều trị…… - Tử vong…………………… + Ngày tử vong………………… + Nguyên nhân tử vong…………………………… Ngày tháng năm ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ VŨ THỊ TRANG ĐÁNH GIÁ K T QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN K T HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN CĨ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K Chuyên... vú di có Her2 dương tính Bệnh viện K “ với mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư vú tái phát di sau điều trị Đánh giá đáp ứng độc tính phác đồ hóa trị Vinorelbine k t. .. với trastuzumab đưa vào điều trị UTV TPDC chưa có nhiều nghiên cứu k t độc tính phác đồ Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá k t hóa trị Vinorelbine k t hợp Trastuzumab ung thư vú