Nghiên cứu độc tính, tác dụng an thần trên thực nghiệm và điều trị mất ngủ không thực tổn trên lâm sàng của cao lỏng dưỡng tâm an thần

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM NGUYỄN VĂN TÂM NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG AN THẦN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÔNG THỰC TỔN TRÊN LÂM SÀNG CỦA CAO LỎNG DƯỠNG TÂM AN THẦN Chuyên ngành: Y HỌC CỔ TRUYỀN Mã số: 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS: ĐỖ THỊ PHƯƠNG PGS.TS: NGUYỄN TRẦN THỊ GIÁNG HƯƠNG HÀ NỘI - 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngủ phần tất yếu quan trọng sống Giấc ngủ hoạt động đảm bảo sống thể phục hồi sức khỏe sau ngày thức để làm việc Giấc ngủ góp phần giúp thể tiết hormon tăng trưởng giúp cho trẻ em phát triển lớn lên Chúng ta sống mà không ngủ Nếu ngủ thời gian dài thể bị rối loạn [17] Mất ngủ kéo dài ảnh hưởng tới trí nhớ, tập trung, tỉnh táo, làm giảm khả học tập, hiệu làm việc thấp, gây mệt mỏi, chán ăn, giảm thân nhiệt, dẫn đến rối loạn hành vi, ảo giác hoang tưởng chí dẫn đến tai nạn nghiêm trọng Nếu khơng điều trị, ngủ làm giảm chất lượng sống, làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tử vong [17],[51],[95] Theo số tác giả, rối loạn giấc ngủ sản phẩm tránh khỏi văn minh bệnh mang tính tồn cầu Mất ngủ mạn tính hay gọi ngủ không thực tổn bệnh gặp nhiều người lao động trí óc lao động chân tay, thành thị nhiều nông thôn [18] Những nghiên cứu dịch tễ học gần cho thấy tỷ lệ ngủ cộng đồng dao động từ 20-30% tỷ lệ tăng người cao tuổi, ngủ tăng lên theo thời gian căng thẳng sống ngày gia tăng: Ở Mỹ số người ngủ chiếm khoảng 27% dân số, Pháp có 31%, Italia có 35%, Anh 34%, Đan mạch 31%, Bỉ 27%, Đức 23% [18],[57] Hiện nay, phương pháp điều trị ngủ thường phối hợp tâm lý trị liệu sử dụng thuốc giải lo âu có nguồn gốc hóa dược, chủ yếu nhóm benzodiazepin nhóm thuốc an thần kinh [2] Những thuốc có hiệu tốt, nhiên thời gian sử dụng hạn chế nhiều tác dụng khơng mong muốn đặc biệt gây tăng dung nạp, dẫn đến lạm dụng chất gây nghiện, phụ thuộc thuốc [2],[87] Y học cổ truyền (YHCT) có vị thuốc thuốc điều trị ngủ có hiệu quả, đưa bệnh nhân đến giấc ngủ tự nhiên, tác dụng khơng mong muốn giảm tình trạng quen thuốc Những ưu điểm giúp khắc phục bất cập mà y học đại (YHHĐ) gặp phải điều trị ngủ loại thuốc hóa dược [8],[26] Do hướng tìm kiếm nghiên cứu điều trị ngủ thuốc y học cổ truyền nhà khoa học quan tâm Bài thuốc Dưỡng tâm an thần bệnh viện Y dược cổ truyền Thanh Hóa có xuất xứ từ Thiên vương bổ tâm đan, gia giảm dựa kinh nghiệm điều trị thực tiễn bệnh viện Bài thuốc nghiên cứu thăm dò bệnh nhân suy nhược thần kinh có kèm ngủ Kết bước đầu thu khả quan triệu chứng ngủ, đau đầu, chóng mặt mệt mỏi [37] Để ứng dụng rộng rãi lâm sàng, thuốc cần đánh giá cách khoa học toàn diện theo quy định Bộ y tế Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính, tác dụng an thần thực nghiệm điều trị ngủ không thực tổn lâm sàng cao lỏng Dưỡng tâm an thần” với mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp bán trường diễn cao lỏng "Dưỡng tâm an thần" thực nghiệm Đánh giá tác dụng an thần cao lỏng "Dưỡng tâm an thần" mô hình động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng cao lỏng "Dưỡng tâm an thần" bệnh nhân ngủ không thực tổn `CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SINH LÝ GIẤC NGỦ 1.1.1 Khái niệm giấc ngủ Giấc ngủ trạng thái sinh lý bình thường người Giấc ngủ - trạng thái ức chế, kéo dài thể, gây tổ chức lại hoạt động phức hợp yếu tố nội sinh ngoại sinh đặc trưng cho dao động ngày - đêm đảm bảo phục hồi chức hoạt động não trạng thái thức tỉnh Giấc ngủ điều hồ tương đối định hình lặp lặp lại [2],[18],[52] 1.1.2 Các giai đoạn bình thường giấc ngủ Giấc ngủ chia làm hai giai đoạn: Ngủ không vận động nhãn cầu nhanh (No Rapid Eye Movement: NREM), gọi pha ngủ chậm, hay giấc ngủ NREM Ngủ có vận động nhãn cầu nhanh (Rapid Eye Movement: REM), gọi pha ngủ nhanh, hay gọi giấc ngủ mơ (REM – Sleep) [2],[51],[52] 1.1.3 Cơ chế điều hòa thức - ngủ 1.1.3.1 Khái niệm chung chế điều hòa thức - ngủ Cho đến chưa có thống việc giải thích chế thức ngủ Cơ chế giấc mộng chế ln phiên có tính chu kỳ giấc ngủ Trước người ta tin có trung khu thần kinh để huy giấc ngủ Nhưng thực có kích thích vào vùng não gây trạng thái thức Ngày hầu hết nhà nghiên cứu cho giấc ngủ kiểm soát nhiều trung tâm não, trung tâm kiểm soát hoạt động lẫn [18],[19],[53] Ở thân não vùng có liên quan trực tiếp với chức thức – ngủ là: - Vỏ não cảm giác vận động trước sau rãnh Rolando - Vỏ não thuỳ trán - Vùng hải mã cấu trúc gian não 1.1.3.2 Giải phẫu thần kinh điều hòa giấc ngủ Một số nghiên cứu phía trước vùng đồi có trung tâm ngủ, phía sau vùng đồi có chứa trung tâm thức Giải phẫu thần kinh có vị trí riêng biệt liên quan đến chu kỳ vận nhanh nhãn cầu Những vị trí đặc biệt cầu não có liên quan sinh lý thần kinh với trạng thái vận nhanh nhãn cầu trạng thái không vận nhanh nhãn cầu [53] 1.1.3.3 Sinh hóa thần kinh điều hòa thức ngủ Những nghiên cứu thực nghiệm từ trước cho thấy nhân rãnh xoắn thân não sản xuất serotonin chất dẫn truyền thần kinh tạo giấc ngủ Hoạt động serotonin (5HT) mức tối thiểu giấc ngủ sâu đạt tối đa lúc thức Cần 25 - 30 phút để đến giấc ngủ sâu (giấc ngủ pha chậm) 60 phút tới giấc ngủ pha nhanh Hoạt động hệ thống serotonin giảm người ngủ Sự giải phóng nhiều serotonin lúc thức làm thuận lợi cho việc tổng hợp chất gây ngủ nội sinh [82] Như rối loạn trình tổng hợp serotonin não dẫn đến ngủ [19] Catecholamin xem chất có tác dụng gây thức Chất dẫn truyền thần kinh hệ cholinergic biết chất tạo giấc ngủ pha nhanh [53] Rối loạn hoạt động trung tâm hệ cholinergic làm thay đổi giấc ngủ, thường gặp trầm cảm [18] Acetylcholin liên quan đến giấc ngủ, đặc biệt pha nhanh giấc ngủ [18] 1.1.4 Vai trò giấc ngủ Giấc ngủ có vai trò quan trọng giúp thể nghỉ ngơi phục hồi lượng Giấc ngủ có chất lượng đáp ứng số yêu cầu sau: đủ giờ, đủ sâu, cảm thấy khoẻ khoắn thức dậy… [17],[18] Các khảo sát cho thấy thời gian ngủ giảm dần theo tuổi Ngay từ lọt lòng mẹ đứa trẻ ngủ nhiều thức (20 ngày) Càng lớn lên trẻ ngủ giảm dần, đến tuổi trẻ ngủ 10 - 12 ngày Người trưởng thành lứa tuổi hoạt động mạnh (18 - 45 tuổi), nhu cầu ngủ ngày từ - giờ, riêng người cao tuổi thường ngủ đêm Tuy nhiên có người có nhu cầu nhiều có người cần Giấc ngủ điều hòa tương đối định hình lặp lặp lại Trung bình người cần đến 220.000 (khoảng 25 năm) để ngủ suốt đời [18],[53] Giấc ngủ có tác động phục hồi q trình sinh lý tâm thần, có vai trò việc sửa chữa mô, điều nhiệt, chức miễn dịch, điều hòa tính nhạy cảm thụ thể noradrenecgic Khi giấc ngủ bị xáo trộn, chứng ngủ, gây nhiều triệu chứng biến thiên thể tâm thần, tùy thuộc vào mức độ trầm trọng thời gian kéo dài rối loạn giấc ngủ [ 44],[52] Mất ngủ mạn tính làm giảm chất lượng sống, người bệnh mệt mỏi, giảm tập trung ý, giảm trí nhớ, giảm khả học tập, ảnh hưởng nặng nề đến công việc hàng ngày Mất ngủ nặng gây rối loạn nhận thức, rối loạn nhịp thở, rối loạn nhịp tim tăng huyết áp Khi ngủ kéo dài dẫn tới suy nhược nặng Mất ngủ kéo dài không điều trị nhân tố làm khởi phát rối loạn lo âu, trầm cảm, bệnh tật khác nguy tử vong xảy suy giảm trầm trọng khả điều hoà nhiệt độ thể… [18],[53] 1.2 KHÁI NIỆM, NGUYÊN NHÂN CƠ CHẾ BỆNH SINH, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHƠNG THỰC TỔN THEO YHHĐ Trong Tài liệu chẩn đốn thống kê rối loạn tâm thần, Hiệp hội tâm thần Hoa kỳ (American Psychiatric Association – APA), ngủ chia thành loại là: + Mất ngủ nguyên phát (primary insomnia); + Mất ngủ liên quan đến bệnh lý (kể ngủ bệnh thực tổn thần kinh, nội khoa…) rối loạn tâm thần + Mất ngủ liên quan đến lạm dụng chất Mất ngủ nguyên phát tồn thời gian dài gọi ngủ mạn tính ngủ khơng thực tổn, theo ICD – 10 xếp vào mã bệnh F51.0 [2],[47] 1.2.1 Khái niệm ngủ không thực tổn (F51.0) Khái niệm đặc điểm lâm sàng ngủ không thực tổn (F51.0): Mất ngủ khơng thực tổn hay gọi ngủ mạn tính, ngủ nguyên phát định nghĩa: Là trạng thái không thỏa mãn số lượng chất lượng giấc ngủ, tồn thời gian dài tháng, đặc trưng đặc điểm sau: - Khó vào giấc ngủ: Là than phiền thường gặp có hầu hết bệnh nhân - Khó trì giấc ngủ thức dậy sớm: Mất ngủ giấc, giấc ngủ bệnh nhân bị chia cắt ra, đêm thức giấc nhiều lần khó ngủ lại, không phục hồi sức khoẻ sau ngủ dậy, chất lượng giấc ngủ [19], [47] - Số lượng và/hoặc chất lượng giấc ngủ không thỏa mãn: Đây nguyên nhân gây khó chịu hay đau khổ cho bệnh nhân, gây trở ngại hoạt động xã hội nghề nghiệp Hậu ban ngày: Cảm giác mệt mỏi, thiếu hụt giấc ngủ [2],[18],[62] - Hầu hết trường hợp ngủ không thực tổn xuất đột ngột sau có yếu tố tâm lý, xã hội stress Mất ngủ khơng thực tổn kéo dài vài tháng có kéo dài hàng năm, mặc dù nguyên nhân gây ngủ giải [17],[47] - Mất ngủ nhiều lần dẫn đến mối lo sợ ngủ tăng lên bận tâm lo lắng mức hậu ban đêm ban ngày nó, tạo thành vòng luẩn quẩn có khuynh hướng kéo dài [18],[62] 1.2.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh ngủ không thực tổn * Bệnh nguyên Do tâm lý, rối loạn cảm xúc, tâm căn: Mất ngủ thường xuyên xảy sau sang chấn tâm lý xảy sau loạt kiện bất lợi sống Sang chấn tâm lý stress yếu tố gây khởi phát trạng thái ngủ Triệu chứng ngủ xảy sau có sang chấn Sang chấn tâm lý đóng vai trò việc trì ngủ mạn tính Thường trạng thái ngủ tăng lên vào thời điểm có sang chấn tâm lý Tuy nhiên, nhiều trường hợp sang chấn ngủ tiếp tục kéo dài, gây nên lo sợ không ngủ hay bị thức giấc vào ban đêm [17],[51] Vai trò kiện bất lợi sống như: Thay đổi chỗ ngủ, thay đổi môi trường sống, lo lắng, lo âu hay căng thẳng (stress) gây làm tăng ngủ [17],[18],[52] * Bệnh sinh Đến nay, người ta chứng minh vai trò serotonin giấc ngủ nói chung ngủ khơng thực tổn nói riêng Trong ngủ không thực tổn, nồng độ serotonin khe sy-náp dịch não tủy giảm rõ rệt 2030% so với người bình thường [19] 1.2.3 Chẩn đốn ngủ khơng thực tổn * Chẩn đốn ngủ khơng thực tổn theo tiêu chuẩn ICD10 (F51.0) [40],[107] * Lâm sàng - Các triệu chứng giấc ngủ + Thời lượng giấc ngủ giảm: Tất bệnh nhân giảm số lượng thời gian giấc ngủ, ngủ – giờ/24 giờ, chí có bệnh nhân thức trắng đêm [44] Theo Schneider – Helmert trung bình thời lượng giấc ngủ giảm 74 phút so với người bình thường [57], Lilfenberg cộng thấy giảm so với người bình thường [57] + Khó vào giấc ngủ: Đây than phiền hay gặp Bệnh nhân không thấy cảm giác buồn ngủ, trằn trọc, căng thẳng, lo âu Thường từ 30 phút đến 1giờ 30 phút vào giấc ngủ + Hay tỉnh giấc vào ban đêm: Giấc ngủ bệnh nhân bị chia cắt ra, giấc ngủ chập chờn, không ngon giấc, thường tỉnh giấc tỉnh giấc khó ngủ lại, ngủ giấc hay gặp người trung niên [18] + Hiệu giấc ngủ: Hiệu giấc ngủ tính theo cơng thức sau: Số ngủ/ Số nằm giường x 100% Ở người bình thường hiệu giấc ngủ từ 85% trở lên, người ngủ hiệu giấc ngủ giảm nhiều tuỳ theo mức độ ngủ, nặng giảm xuống 65% [51],[52] + Thức giấc sớm: Đa số bệnh nhân phàn nàn ngủ tỉnh dậy sớm Các bệnh nhân thường có thói quen nằm lại giường để xem ngủ lại khơng, nhiều họ rời khỏi giường muộn so với lúc họ chưa bị ngủ + Chất lượng giấc ngủ: Có khác biệt lớn chất lượng giấc ngủ người ngủ tốt người ngủ Người ngủ tốt sau đêm thấy thể thoải mái, mệt nhọc biến vẻ mặt tươi tỉnh Người ngủ sau đêm có diện mạo vẻ mặt mệt mỏi, hai mắt thâm quầng, dáng vẻ chậm chạp, hay ngáp vặt, giấc ngủ chập chờn đơi khó xác định có ngủ hay khơng ngủ [18] - Các triệu chứng liên quan đến chức ban ngày Trạng thái thoải mái, mệt mỏi vào ban ngày, thụ động, giảm hứng thú hay khó hồn tất cơng việc, luôn suy nghĩ tập trung vào sức khoẻ giấc ngủ Sự cảnh tỉnh chủ quan vào ban ngày đặc biệt giảm vào lúc trưa 10 - Các rối loạn tâm thần kèm theo: Khó tập trung ý, hay quên Trạng thái trầm cảm nhẹ hay lo âu kéo dài Khó kiểm sốt điều chỉnh cảm xúc [18] 1.2.4 Một số test kỹ thuật sử dụng chẩn đoán đánh giá rối loạn giấc ngủ Thang điểm Pittsburgh Thang Pittsburgh (PSQI) Daniel J.Buyse năm 1989, nhằm đánh giá số chất lượng giấc ngủ [59] Năm 2001, Việt Nam PSQI chuẩn hóa Các tác giả nhận thấy thang đo có giá trị sử dụng đáng tin cậy lâm sàng để đánh giá mức độ ngủ dùng để theo dõi tiến triển ngủ [47] Cách đánh giá: (xin tham khảo chi tiết phần phụ lục 1c) 1.2.5 Dịch tễ học ngủ Mất ngủ ngày trở thành tượng phổ biến xã hội đại Mất ngủ thường chiếm tỷ lệ cao giới nữ giới, người cao tuổi, thành thị nhiều nông thôn [50], Chi phí hàng năm cho điều trị ngủ nói chung ngày tăng, Mỹ chi phí lên đến gần 40 tỷ đô năm để điều trị rối loạn lo âu ngủ [77] Theo số liệu công bố viện Gallup (Mỹ) năm 1990 nghiên cứu tám nước cho thấy tỷ lệ ngủ chung cộng đồng theo dao động từ 20 - 30%, [57] Tên nước % người ngủ % người ngủ không thực tổn Pháp 31% 19% Italia 35% 5% Anh 34% 11% Đan mạch 31% 9% Bỉ 27% 9% Tây ban nha 23% 9% Đức 23% 7% Mỹ 27% 9% Theo nghiên cứu LeBlanc cộng sự, 30,7% dân số có triệu chứng ngủ [81] 136 trị so với trước điều trị có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,05) Sau điều trị 15 ngày (D15) 30 ngày (D30), tổng điểm trung bình PSQI thể tâm âm hư thể tâm huyết hư có cải thiện rõ rệt hai nhóm so với trước điều trị (D0) có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 Tác dụng không mong muốn cao lỏng Dưỡng tâm an thần số lâm sàng thời gian điều trị 30 ngày uống thuốc, khơng có bệnh nhân biểu triệu chứng không mong muốn như: Buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, sẩn ngứa, tăng huyết áp, đau đầu, phù ngoại biên Có thể nói thuốc an toàn thời gian dùng thuốc thể bệnh Tâm âm hư, Tâm huyết hư với liều điều trị, khơng thấy phản ứng phụ lâm sàng Kết phù hợp với thử thuốc động vật thực nghiệm liều tương đương liều lâm sàng 9,24g/kg/ngày thời gian tuần, chuột khơng tiêu chảy, ngủ nhiều hoạt động Đồng thời khuyến cáo liều dùng an toàn điều trị cho bệnh nhân, thử thuốc liều cao (gấp liều lâm sàng) chuột nhắt trắng chuột cống trắng gây tiêu chảy sau uống thuốc tuần Điều thể việc gia giảm thuốc gốc Thiên vương bổ tâm phù hợp để giảm nê trệ tính hàn dễ gây rối loạn tiêu hóa bệnh nhân thể tâm âm bất túc, tâm âm hư, tâm huyết hư Bên cạnh uống thuốc cao lỏng “Dưỡng tâm an thần” phần lớn bệnh nhân nhận xét cảm thấy mùi vị thơm dễ chịu vị thuốc Đương quy, Mạch mơn, Sa nhân, Hồng kỳ Vị dịu nhẹ cao lỏng dễ uống hấp dẫn Đồng thời thời gian uống thuốc ln có cảm giác êm dịu, dễ 146 chịu ưu điểm cao lỏng Dưỡng tâm an thần lâm sàng 4.3.3.2 Tác dụng không mong muốn cao lỏng Dưỡng tâm an thần cận lâm sàng Tác động lên số huyết học sinh hoá: Khi so sánh số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố hematocrit nhóm trước sau điều trị bảng 3.37, 3.38 khơng có khác biệt với p > 0,05, mức sinh lý bình thường Điều cho thấy thuốc không làm ảnh hưởng biến đổi số huyết học bệnh nhân ngủ Mặt khác so sánh số đánh giá chức gan, thận ure, creatinin, AST, ALT nhóm trước sau điều trị khơng có biến đổi có ý nghĩa thống kê với p>0,05, số xét nghiệm nước tiểu hai nhóm trước sau điều trị giới hạn bình thường Cũng động vật thực nghiệm chuột cống trắng chuột nhắt trắng, thuốc không làm ảnh hưởng đến tình trạng chung, cân nặng, số đánh giá chức tạo máu, chức gan, mức độ hủy hoại tế bào gan chức lọc thận, không ảnh hưởng đến giải phẫu bệnh gan thận chuột Từ chứng minh độ an tồn cao lỏng Dưỡng tâm an thần liều lâm sàng, dùng cho bệnh nhân ngủ không thực tổn thể số cận lâm sàng KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng, rút số kết luận sau: Độc tính cấp, độc tính bán trường diễn cao lỏng DTAT động vật thực nghiệm 1.1 Độc tính cấp DTAT chuột nhắt trắng theo đường uống: Ở lô chuột nhắt trắng uống DTAT liều 17g cao cô đặc/kg (= 38,42g dược liệu khô/kg/ngày) Chuột khơng chết vòng 24 giờ, hoạt động, ngủ 147 nhiều, tiêu chảy; chưa xác định LD50 DTAT chuột nhắt trắng theo đường uống 1.2 Độc tính bán trường diễn DTAT chuột cống trắng theo đường uống: Cao lỏng DTAT liều 9,24 g cao cô đặc/kg/ngày (= 20,88g dược liệu khô/kg/ngày) liều 27,72 g cao cô đặc/kg/ngày (= 62,64g dược liệu khô/kg/ngày) uống tuần liên tục không làm ảnh hưởng đến tình trạng chung, cân nặng, số đánh giá chức tạo máu, chức gan, mức độ hủy hoại tế bào gan chức lọc thận, không ảnh hưởng đến giải phẫu bệnh gan thận Tác dụng an thần cao lỏng DTAT thực nghiệm Cao lỏng DTAT mức liều lâm sàng (41,76g dược liệu khô/kg/ngày) gấp liều LS (125,28g dược liệu khô/kg/ngày) thể tác dụng giải lo âu an thần thời điểm sau uống thuốc 1giờ giờ, thông qua: - Tăng số lần, thời gian lưu lại nhánh mở, giảm tỷ lệ né tránh nhánh mở rút ngắn thời gian lưu lại nhánh đóng Giảm số lần chuột di chuyển theo chiều ngang chiều dọc - Giảm thời gian bám giảm sức bám chuột nhắt trắng trục quay Rotarod máy đo sức bám Tác dụng liều tương đương Tác dụng cao lỏng dưỡng tâm an thần lâm sàng: Kết nghiên cứu 110 bệnh nhân ngủ không thực tổn dùng cao lỏng “Dưỡng tâm an thần” thời gian 30 ngày, so sánh đối chứng với 55 bệnh nhân dùng thuốc sắc đóng túi “Thiên vương bổ tâm đan” cho thấy: * Cao lỏng “Dưỡng tâm an thần” có tác dụng tốt điều trị bệnh nhân ngủ không thực tổn, cụ thể là: 148 - Rút ngắn thời gian vào giấc ngủ: Tỷ lệ bệnh nhân vào giấc ngủ từ