ĐáNH GIá kết QUả điều TRị UNG THƯ dạ dày GIAI đoạn tái PHáT DI căn BằNG PACLITAXEL bước một

Paclitaxel là thuốc mới nhóm taxane, đã được chứng minh có hiệuquả điều trị đối với nhiều bệnh ung thư bao gồm ung thư vú, ung thư buồngtrứng, ung thư phổi [12] ...Các nghiên cứu pha II,

Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K, các khoa phòng Bệnh viện K, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập.

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Lê Văn Quảng - Trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y

Hà Nội, cùng các thầy cô Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, đã tạo

điều kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

TS Trịnh Lê Huy - Phó trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa UB&CSGN Bệnh viện Đại học Y Hà Nội - Người thầy

đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết lòng hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục, yêu thương con để con có được ngày hôm nay Xin cảm ơn tới toàn thể gia đình, bạn bè, gia đình nội trú Ung thư, những người đã luôn động viên, giúp đỡ, cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

Tôi xin dành tặng nghiên cứu này với lòng biết ơn sâu sắc tới những bệnh nhân ung thư dạ dày.

Hà Nội, ngày 04 tháng 09 năm 2019

Học viên

Nguyễn Quốc Hùng

Tôi là Nguyễn Quốc Hùng, học viên Bác sĩ nội trú khóa 42 Trường Đạihọc Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa Thầy: TS Trịnh Lê Huy

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 04 tháng 09 năm 2019

Học viên

Nguyễn Quốc Hùng

AJCC (American Joint Committee on Cancer) Hiệp hội ung thư Mỹ

CEA (Carcinoembryonic Antigen) Kháng nguyên ung thư bào

thai

EGFR (Epidermal growth factor receptor) Yếu tố thụ thể phát triển biểu

mô

PFS (Progression-free survival) Thời gian sống thêm bệnh

không tiến triển

UICC (Union for International Cancer Control) Hiệp hội phòng chống ung thư

quốc tế

WHO (World Health Organization) Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là một trong số các bệnh lý phổ biến trên thế giới cũngnhư Việt Nam Theo số liệu thống kê mới nhất của GLOBOCAN 2018 ướctính trên 1 triệu ca mắc mới và gần 800.000 ca tử vong [1] Tỷ lệ mắc bệnhcao nhất ở Đông Á (chủ yếu ở Trung Quốc, Nhật Bản), Nam Á, Trung vàĐông Âu [2] Việt Nam nằm trong vùng dịch tễ của ung thư dạ dày, có tỷ lệmắc ở nam giới là 23,3/100.000 dân, đứng hàng thứ ba sau ung thư phổi vàgan, ở nữ giới là 10,2/100.000 dân, đứng hàng thứ năm [3]

Khi bệnh ở giai đoạn sớm, còn khu trú tại chỗ và ít xâm lấn, phẫu thuật

có thể điều trị khỏi 90% các trường hợp [4] Tuy nhiên các trường hợp ungthư dạ dày thường phát hiện ở giai đoạn xâm lấn tại chỗ (khối u đã xâm lấncác lớp thành dạ dày hoặc vượt quá thành dạ dày hoặc có di căn hạch quanh

dạ dày) Những trường hợp này có nguy cơ tái phát, di căn cao sau phẫu thuật[4] Các nghiên cứu ở Mỹ và Hàn Quốc cho thấy ung thư dạ dày có tỷ lệ táiphát tại chỗ, tại vùng hoặc tái phát, di căn xa thay đổi 25% đến 48% tùy thuộctừng nghiên cứu [5], [6]

Ở giai đoạn bệnh tái phát di căn, điều trị hóa chất với mục đích kiểmsoát triệu chứng, kìm hãm sự phát triển của khối u, kéo dài thời gian sống vàcải thiện chất lượng sống cho người bệnh Các nghiên cứu trong và ngoàinước về điều trị cho ung thư dạ dày giai đoạn muộn cho thấy hóa trị cảithiện thời gian sống thêm 6 – 9 tháng so với bệnh nhân chỉ được chăm sóc

hỗ trợ [7], [8], [9], [10] Tỷ lệ sống trên 5 năm là 4%, trung vị thời gian sốngthêm là 6,7 tháng [11] Các hóa chất kinh điển đạt thời gian lui bệnh dưới 6tháng, ít khi đạt được đáp ứng hoàn toàn Gần đây, các hóa chất mới gồmcác nhóm taxanes, irinotecan, vinorelbin cho đáp ứng tốt hơn và thời giansống dài hơn

Paclitaxel là thuốc mới nhóm taxane, đã được chứng minh có hiệuquả điều trị đối với nhiều bệnh ung thư bao gồm ung thư vú, ung thư buồngtrứng, ung thư phổi [12] Các nghiên cứu pha II, pha III đánh giá hiệu quảđiều trị của Paclitaxel đối với ung thư dạ dày giai đoạn tái phát, di căn chokết quả khả quan [13], [14], [15], [16] Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nhiềunghiên cứu về điều trị ung thư dạ dày bằng Paclitaxel.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều

trị ung thư dạ dày giai đoạn tái phát, di căn bằng Paclitaxel bước một”

nhằm hai mục tiêu như sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư dạ dày giai đoạn tái phát, di căn.

2 Đánh giá đáp ứng và một số tác dụng không mong muốn của phác

đồ Paclitaxel đơn chất trong nhóm bệnh nhân trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 KHÁI QUÁT VỀ UNG THƯ DẠ DÀY

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở nam năm 2018 trên thế giới [1]

Ung thư dạ dày có tính chất vùng miền rõ rệt có liên quan tới chế độ ănuống và bảo quản thực phẩm Phân bố không đồng đều theo khu vực địa lý vàthời gian Bệnh gặp nhiều ở Nhật Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc, một số nướcĐông Âu và Châu Mỹ La tinh Khoảng 60% ung thư dạ dày xuất hiện ở cácnước đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á, Nam Mỹ và Đông

Âu trong khi tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, và hầu hết các nước ởChâu Phi và Đông Nam Á Một sự khác biệt trong tỷ lệ mắc bệnh và tử

vong từ Bắc tới Nam đã được quan sát thấy ở nhiều quốc gia, miền Bắc cónguy cơ tử vong cao hơn so với miền Nam Sự biến thiên này đặc biệt đượclưu tâm ở bán cầu Nam, trong khi ở bán cầu Bắc, nguy cơ tử vong có xuhướng cao hơn ở phía Nam.

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở nữ năm 2018 trên thế giới [1]

Tại Việt Nam, ung thư dạ dày đứng thứ hai sau ung thư phổi ở nam giới

và đứng thứ ba sau ung thư vú và cổ tử cung ở nữ giới Tỷ lệ mắc cũng khácnhau giữa hai miền Nam – Bắc Theo số liệu ghi nhận ung thư tại Hà Nội vàThành phố Hồ Chí Minh năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở Hà Nội là20,9/100.000 dân; tại Thành phố Hồ Chí Minh là 16,5/100.000 dân [3].Nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức và cộng sự năm 2008, có 4331 ca mắc mớiung thư dạ dày trong 4 năm, chiếm 13,1% tổng số ca mắc ung thư, tỷ lệnam/nữ là 1,76 [17]

1.1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Yếu tố môi trường và chế độ ăn uống: Đây là yếu tố đóng vai trò rất

quan trọng Các nghiên cứu đã chứng minh vai trò của môi trường sống vàchế độ ăn uống liên quan tới ung thư dạ dày Nhiều nghiên cứu đã kết luận cácthức ăn tươi, hoa quả tươi như cam, chanh, chế độ ăn tăng chất xơ, thức ăn

giàu vitamin A, C, các yếu tố vi lượng như kẽm, đồng, sắt, magiê làm giảmnguy cơ mắc bệnh Sử dụng thức ăn có chứa hàm lượng muối và nitrat cao cóthể làm tăng nguy cơ mắc ung thư dạ dày [18], [19]

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần Theo Gonzalez, xấp

xỉ 18% trường hợp UTDD được quy cho hút thuốc lá Nguy cơ UTDD tăngtheo thời gian hút thuốc và giảm đi sau 10 năm cai thuốc [20], [21]

Vai trò của Helicobacter Pylori: Vai trò của H.pylori trong các bệnh lý

dạ dày nói chung và ung thư dạ dày đã được nhiều nghiên cứu đề cập Cơ chếbệnh sinh do nhiễm H.pylori được cho là khởi phát quá trình viêm niêm mạc

dạ dày dẫn tới teo niêm mạc và dị sản, loạn sản và tiến triển thành ung thư.Trong một nghiên cứu của Armuzzi (2001) thấy trên 50% số người mangH.pylori nhưng chỉ có một số ít người bị ung thư dạ dày, điều này chứng tỏrằng còn có nhiều yếu tố khác tác động tới cơ chế bệnh sinh [22]

Tiền sử bệnh lý tại dạ dày: Trong những năm gần đây nhiều tác giả đã

thống kê ung thư mỏm cụt dạ dày sau cắt đoạn trong bệnh loét dạ dày chiếm

tỷ lệ 0,5-17% Một số bệnh lý được coi là nguy cơ cao gây ung thư dạ dày làviêm teo dạ dày, vô toan, thiếu máu ác tính Biermer, dị sản ruột, u tuyến dạdày (polyp có kích thước trên 2cm) Đặc biệt dị sản ruột và loạn sản có khảnăng ác tính hóa cao, dị sản ruột có thể coi là tiền ung thư dạ dày [19], [23]

Yếu tố di truyền: Ước tính ung thư dạ dày có tính chất gia đình chiếm

tỷ lệ 1-15% trong số bệnh nhân, nguy cơ ung thư dạ dày ở những người cótiền sử trong gia đình tăng 1,33 lần so với người bình thường [24] Shinmura

đã nghiên cứu AND của các bệnh nhân ung thư dạ dày mang tính chất giađình và kết luận sự sửa chữa ADN không phù hợp, đột biến gen p53 và genE–cadherin không tác động đến cơ chế sinh bệnh [25]

Các yếu tố khác: Nhiễm xạ cũng được coi là một yếu tố làm tăng nguy

cơ mắc ung thư dạ dày Thừa cân, béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ liênquan đến ung thư tâm vị Người có nhóm máu A có liên quan đến tăng tỷ lệmắc ung thư dạ dày [19], [23]

1.1.3 Chẩn đoán

Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của ung thư dạ dày thường rất nghèo nàn và khôngđặc hiệu, dễ nhầm với các triệu chứng của bệnh lành tính Khi triệu chứng lâmsàng điển hình thường bệnh đã ở giai đoạn muộn [2], [19], [23], [26]

Đôi khi bệnh nhân đến viện vì các biến chứng như thủng dạ dày, hẹpmôn vị hoặc xuất huyết tiêu hóa Sờ thấy u ở thượng vị, hạch thượng đòn làdấu hiệu bệnh đã ở giai đoạn tiến triển làm cho việc điều trị khó khăn vàthường không có kết quả

Giai đoạn sớm có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệu:

o Không có cảm giác ăn ngon miệng, chán ăn

o Đầy hơi, ậm ạch, khó tiêu

o Đau thượng vị ở nhiều mức độ khác nhau (thoảng qua hoặc liên lục, có hoặckhông có liên quan đến bữa ăn)

o Nôn và buồn nôn

o Khối u bụng.

o Hẹp môn vị

o Thủng dạ dày

o Xuất huyết tiêu hóa

o Các triệu chứng di căn xa: hạch thượng đòn trái, cổ chướng, khối u buồng trứng

Wanebo báo cáo trên 18363 bệnh nhân tại Hoa Kỳ, các triệu chứng

có tỷ lệ gặp như sau: sụt cân không rõ nguyên nhân (62%), đau bụngthượng vị (52%), đầy bụng (18%), chán ăn (32%), nuốt khó (26%) khi utâm vị, buồn nôn hoặc nôn (34%) hay biểu hiện hẹp môn vị khi u vùnghang vị dạ dày Có thể biểu hiện chảy máu tiêu hóa trên như nôn máu, đingoài phân đen (20%) [27]

Đặc điểm cận lâm sàng

Chụp X quang dạ dày có thuốc cản quang: Là phương pháp kinh điển

chẩn đoán ung thư dạ dày Các hình ảnh hay gặp bao gồm hình khuyết, hìnhthấu kính và hình đám cứng, mất nhu động dạ dày tùy thuộc vào hình thể tổnthương Ngày nay, với sự tiến bộ của nội soi đã dần thay thế chụp phim dạdày [28]

Nội soi dạ dày ống soi mềm : Nội soi ống soi mềm kết hợp với sinh

thiết là biện pháp quan trọng trong chẩn đoán xác định ung thư dạ dày Nội soicho biết vị trí và tính chất của khối u… Độ chính xác của nội soi trên 95% vớinhững trường hợp ung thư tiến triển Khi sinh thiết qua nội soi từ 6 đến 8

mảnh cho kết quả chẩn đoán đúng trên 95% [29] Qua nội soi sinh thiết tổn

thương để có kết quả mô bệnh học Nhờ các tiến bộ trong nội soi như nội soiphóng đại, nội soi kết hợp với phương pháp nhuộm màu indigocalmin để chỉ

điểm vùng bấm sinh thiết…cho độ chính xác cao, phát hiện các tổn thươngcòn rất nhỏ, giúp cho chẩn đoán sớm ung thư dạ dày [30].

Chụp CT - scan : CT – scan được sử dụng chủ yếu để xác định giai

đoạn và xâm lấn, sự lan tràn của khối u vào các tạng trong ổ bụng Thông tinnày là rất quan trọng trong việc quyết định kế hoạch điều trị Ngoài ra, CT –scan còn được sử dụng để theo dõi đáp ứng của bệnh nhân sau điều trị Hiệnnay, với các máy chụp đa dãy đầu dò đã có nhiều bước tiến lớn về mặt kỹthuật, cho phép cắt nhanh, cắt lớp mỏng, tái tạo hình ảnh ở các mặt phẳngmong muốn kết hợp với dựng hình 3D và nội soi ảo cho phép đánh giá tốt hơnthành ống tiêu hóa cũng như mức độ xâm lấn và di căn Các kỹ thuật CT chấtlượng tốt có thể giúp xác định chính xác tình trạng di căn hạch bạch huyếtcũng như di căn xa CT đa lát cắt có độ chính xác gần ngang bằng siêu âm nộisoi trong đánh giá giai đoạn T và N Độ chính xác của CT đa lát cắt trongđánh giá giai đoạn T dao động từ 77-89%, và trong phân biệt tổn thươngthanh mạc là 83-100% Độ chính xác của CT đa lát cắt trong đánh giá giaiđoạn N đến 89% [23], [28], [31] Tuy vậy, dù xét nghiệm này giúp đánh giámột cách hiệu quả các di căn tạng và xâm lấn tổ chức xung quanh, độ nhạy và

độ đặc hiệu trong việc nhận định di căn hạch và di căn phúc mạc còn hạn chế

Siêu âm ổ bụng: Siêu âm qua thành bụng giúp đánh giá tổn thương của

dạ dày và tình trạng di căn hạch, phát hiện các tổn thương thứ phát, dịch ổbụng Tuy nhiên, độ chính xác của siêu âm phụ thuộc rất nhiều yếu tố

Siêu âm nội soi: Kỹ thuật siêu âm nội soi là phương pháp chẩn đoán kết

hợp nội soi tiêu hoá và siêu âm có đầu dò tần số cao (7,5-12MHz) Giúp xácđịnh chính xác mức độ xâm lấn của u nguyên phát qua các lớp của thành dạdày và tổ chức xung quanh hơn so với các kỹ thuật khác, nhất là với khối u ở

giai đoạn sớm Phương pháp này giúp chẩn đoán sơ bộ giai đoạn bệnh trước mổ[32] Đối với đánh giá sự di căn hạch lân cận thì có phần hạn chế nhất là nhữngtrường hợp di căn xa thành dạ dày Hạn chế của siêu âm nội soi đó là kỹ thuậtkhó, bệnh nhân phải gây mê và phụ thuộc vào chủ quan của người làm.

Nội soi ổ bụng: Phương pháp này giúp xác định thương tổn tại dạ dày,

sự xâm lấn vào các cơ quan khác, di căn hạch và tạng khác, giúp đánh giá giaiđoạn ung thư dạ dày trước khi quyết định chọn lựa phương pháp điều trị, một

số trường hợp giúp tránh mở bụng thăm dò [19], [31], [33]

Tế bào học: Xét nghiệm dịch rửa dạ dày, hiện nay ít được áp dụng [23].

Các chất chỉ điểm ung thư: CEA là một glycoprotein có trong tế bào

niêm mạc đại trực tràng và một số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…), giá trịbình thường là dưới 5 ng/mL, tăng trong ung thư đường tiêu hóa CEA tăng ởkhoảng 1/3 trường hợp ung thư dạ dày nguyên phát Khi nồng độ CEA tăng, nóthường tương quan với giai đoạn bệnh Khi kết hợp với các chất chỉ điểm khácnhư CA19-9 và CA72-4 thì giá trị chẩn đoán tăng lên Tuy nhiên, các chất chỉđiểm ung thư có giá trị trong theo dõi sau điều trị và đặc biệt là CA72-4 rất cógiá trị để tiên lượng bệnh [34], [35]

Mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định ung thư dạ

dày Có nhiều hệ thống phân loại vi thể ung thư dạ dày đang cùng tồn tại nhưngphân loại của Lauren (1965) và phân loại của WHO (2010) được áp dụng rộngrãi hơn cả [24], [36], [37], [38]

Cancer Control) gọi tắt là hệ thống AJCC/UICC [39] và hệ thống của NhậtBản [40].

Các hệ thống đánh giá giai đoạn này dựa trên sự đánh giá mức độ xâmlấn của khối u (Tumor), tình trạng di căn hạch vùng (Node) và di căn xa(Metastasis), nên được gọi là cách đánh giá giai đoạn Khối u – Hạch – Di căn(TNM) Hệ thống đánh giá giai đoạn lần thứ 7 (2010) của AJCC/UICC và hệthống đánh giá giai đoạn lần thứ 3 (2011) của Nhật Bản khá tương đồng.Không giống như các phân loại trước đây, cả hai hệ thống hiện nay đều đánhgiá giai đoạn khối u (T) dựa vào độ xâm nhập sâu của khối u chứ không phải

là kích thước khối u, đánh giá giai đoạn hạch bạch huyết (N) dựa trên sốlượng hạch bạch huyết vùng bị di căn chứ không phải là cự ly gần của cáchạch bạch huyết đối với khối u tiên phát

Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC/UICC phiên bản 7 [39]

* T (Primary - Tumor): khối u nguyên phát

o Tx: không đánh giá được u nguyên phát

o T0: không có u nguyên phát

o Tis: ung thư tại chỗ

o T1: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm và dưới niêm mạc

o Hiện nay trên thế giới có 2 hệ thống đánh giá giai đoạn UTDD: hệ thống của

Ủy ban Hợp nhất Hoa Kỳ về Ung thư (American Joint Committee of Cancer)

và Liên minh Kiểm soát Ung thư Quốc tế (Union for International Cancer Control) gọi tắt là hệ thống AJCC/UICC [116] và hệ thống của Nhật Bản [58].

• T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm

• T1b: u xâm lấn lớp hạ niêm mạc

o T2: u xâm lấn lớp cơ.

o T3: u xâm lấn mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn phúc mạc tạnghoặc cấu trúc lân cận

o T4: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận

T4a: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)

T4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

* N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

o Nx: không đánh giá được hạch vùng

* M (Distant Metastasis): di căn xa

o Mx: không đánh giá được di căn xa

o M0: không di căn xa

o M1: di căn xa

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo AJCC phiên bản 7 [39]

1.1.5 Điều trị

Điều trị ung thư dạ dày cũng giống như điều trị ung thư nói chung, đó

là điều trị đa mô thức Phẫu thuật đóng vai trò chính trong điều trị triệt căn ung

thư dạ dày, ngoài ra còn có vai trò trong điều trị biến chứng như thủng, hẹp môn

vị, xuất huyết tiêu hoá trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn Hóa chất có tácdụng điều trị bổ trợ và điều trị triệu chứng Xạ trị hiện nay đã có nhiều nghiêncứu chứng minh hiệu quả khi kết hợp hoá chất trong điều trị bổ trợ và các trườnghợp ung thư dạ dày không còn khả năng phẫu thuật, tuy nhiên chưa được ápdụng phổ biến trong điều trị ung thư dạ dày tại Việt Nam [2], [23]

Phẫu thuật

Năm 1881, Theodore Billroth, phẫu thuật viên người Áo được côngnhận là người đầu tiên phẫu thuật thành công điều trị ung thư dạ dày [19]

Phẫu thuật điều trị ung thư dạ dày chia làm 3 mức độ:

o R0: không còn tế bào ung sót lại mức vi thể

o R1: còn tế bào ung thư trên vi thể

o R2: còn tế bào ung thư sót lại mức đại thể

Chỉ định:

o Cắt dạ dày bán phần kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khối

u ở môn vị, hang vị hoặc bờ cong nhỏ

o Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khối u

ở ½ trên dạ dày

o Giai đoạn Ia: cắt bỏ niêm mạc (EMR: Endoscopic Mucosal Resection)hoặc cắt dạ dày bảo tồn thần kinh, cơ thắt môn vị

o Giai đoạn Ib-II: cắt dạ dày chuẩn + vét hạch D2

o Giai đoạn III: cắt dạ dày chuẩn, vét hạch D2 hoặc cắt dạ dày mở rộngnếu T4

o Giai đoạn IV: Phẫu thuật tạm thời (cắt dạ dày triệu chứng, phẫu thuậtnối vị tràng ) khi có di căn

Các phẫu thuật triệt căn trong ung thư dạ dày [28], [42]:

o Cắt dạ dày chuẩn: Cắt ít nhất 2/3 dạ dày + vét hạch D2

o Cắt dạ dày không chuẩn: phạm vi cắt dạ dày và/ hoặc vét hạch thay đổitùy theo đặc điểm khối u

o Cắt dạ dày biến đổi: phạm vi cắt dạ dày và/ hoặc vét hạch giảm nhẹ hơn

so với phương pháp cắt dạ dày chuẩn

o Cắt dạ dày mở rộng: (1) Cắt dạ dày kèm theo cắt các cơ quan lân cận(2) cắt dạ dày + vét hạch quá D2

Điều trị bổ trợ: Kết quả điều trị ung thư dạ dày phụ thuộc vào giai đoạn

bệnh Giai đoạn sớm khả năng điều trị phẫu thuật triệt căn cao Tuy nhiênkhoảng 40-60% các trường hợp có tái phát ngay cả khi được điều trị phẫuthuật triệt căn [4] Hóa trị bổ trợ được chỉ định với mục đích giảm tái phátbằng cách tiêu diệt các tế bào u còn sót lại sau phẫu thuật triệt căn Một loạtcác nghiên cứu đa phân tích đã thực hiện trong hơn 30 thập kỉ qua đã chứngminh hiệu quả của hóa trị bổ trợ cho ung thư dạ dày giai đoạn II, III (trừ T1).Các phác đồ hoá trị ung thư dạ dày căn bản dựa trên thuốc 5FU như FAM(5FU, adriamycin, mitomycin C), ELF (etoposide, leucovorin, 5FU), ECF(epirubicin, cisplatin, 5FU), ECX (epirubicin, cisplatin, capecitabin), EOX(epirubicin, oxaliplatin, capecitabin), DCF (docetaxel, cisplatin, 5FU),XELOX (capecitabin, oxaliplatin), FOLFOX (5FU, calcium folinat,oxaliplatin) Phân tích gộp 21 thử nghiệm ngẫu nhiên năm 2000 trên 3.962bệnh nhân cho thấy lợi ích sống còn khiêm tốn nhưng có ý nghĩa thống kê ởnhóm được hóa trị bổ trợ Phân tích gần đây từ 34 thử nghiệm hóa trị bổ trợ chothấy nguy cơ tử vong đã giảm 15% Tuy nhiên thì cho tới nay vẫn chưa có sự lựachọn phác đồ tối ưu cho điều trị Tùy theo tình trạng tổn thương nguyên phát và

mức độ lan tràn, di căn hạch khi phẫu thuật có thể lựa chọn phác đồ bao gồm 3thuốc như ECF hoặc các biến thể ECX, EOX (thử nghiệm MAGIC hoặc REAL-2) hoặc dùng 2 thuốc Capecitabine với Oxaliplatin (thử nghiệm CLASSIC) hayS-1 ở các bệnh nhân châu Á [43], [44], [45], [46], [47]

Hóa trị tân bổ trợ: Do phần lớn các trường hợp ung thư dạ dày được

chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, khối u đã xâm lấn qua thành dạ dày và di cănhạch vùng, khả năng tái phát sau phẫu thuật triệt căn cao do không đảm bảodiện cắt hết tế bào u Chỉ có khoảng 30% những trường hợp này có thể điềutrị triệt căn bằng phẫu thuật đơn thuần Do đó, đã có nhiều nghiên cứu hóa trịtrước mổ cho ung thư dạ dày nhằm làm giảm kích thước và sự xâm lấn của u,giảm di căn hạch, giúp tăng khả năng phẫu thuật triệt căn và đảm bảo diện cắthết tế bào ung thư [48]

Xạ trị lúc đầu ít có vai trò trong điều trị ung thư dạ dày, tuy nhiên, ngày

càng có nhiều tiến bộ về xạ trị được sử dụng nhiều hơn trong điều trị Lúc đầuthường là xạ đơn thuần, sau chủ yếu được phối hợp với hóa chất giúp tăng tỷ

lệ đáp ứng Từ những nghiên cứu phối hợp 5-FU và xạ trị cho những trườnghợp ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ không phẫu thuật được cho thấy cải thiệnthời gian sống thêm Những nghiên cứu xạ trị về sau này thường phối hợp với5-FU cho đáp ứng tốt hơn so với xạ trị đơn thuần [49], [50], [51]

Điều trị đích: Trong những năm gần đây, nhờ tiến bộ của công nghệ

sinh học, liệu pháp “nhắm trúng đích” trong điều trị bệnh ung thư ngày càngđược sử dụng rộng rãi Đó là sử dụng các sản phẩm sinh học tác động có tínhchọn lọc lên các tế bào, dòng tế bào ung thư nhất định hoặc làm thay đổitương tác qua lại của cơ thể vật chủ đối với tế bào u, gây nên tác dụng chống

u [52], [53] Thuốc điều trị đích có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với

hoá chất, xạ trị Hiện có nhiều nghiên cứu điều trị đích trong ung thư dạ dàytiến triển : Trastuzumab, Cetuximab, Pembronizumab, Ramucirumab

Điều trị săn sóc hỗ trợ khác: Là phương pháp điều trị bổ sung cần thiết

đối với các bệnh nhân không còn chỉ định điều trị bằng phẫu thuật, tia xạ hayhóa chất Mục đích nâng cao chất lượng sống trong những ngày còn lại củangười bệnh, hạn chế và kiểm soát tốt các những triệu chứng gây khó chịu, đauđớn cho họ Bằng các biện pháp đơn giản, dễ thực hiện ở các cơ sở y tế khácnhau như dùng thuốc làm giảm triệu chứng, các thủ thuật đơn giản như chọchút dịch cổ chướng, dịch màng phổi… Cùng các biện pháp tâm lý, vật lý trịliệu mang lại nhiều ý nghĩa và rất hữu ích cho các bệnh nhân ung thư dạ dàygiai đoạn muộn

1.2 UNG THƯ DẠ DÀY TÁI PHÁT, DI CĂN

Ung thư dạ dày có thể tái phát tại chỗ tại vùng hoặc tái phát di căn các

vị trí xa, tỷ lệ tái phát thay đổi tùy thuộc từng nghiên cứu [5], [6]

1.2.1 Tiến triển tự nhiên của ung thư dạ dày

Từ tổn thương ban đầu tại khối u ở dạ dày, các tế bào ung thư pháttriển, lan tràn theo hai con đường Một là phát triển tại chỗ, xâm lấn các lớpcủa thành dạ dày, tới thanh mạc sau đó lan ra các tổ chức xung quanh liền kềvới dạ dày Giai đoạn muộn xâm lấn vào mạc nối, cuống gan, mạc treo đạitràng – đại tràng ngang, cuống lách, tụy hoặc cơ hoành [19], [23], [24], [26]

Tế bào ung thư gieo rắc đi xa theo đường bạch huyết, đường máu và khoang

tự nhiên gây các tổn thương di căn; tế bào u lan tràn theo đường bạch huyếtgây di căn hệ thống hạch bạch huyết xung quanh dạ dày Đôi khi có hiện

tượng di căn nhảy cóc, biểu hiện di căn hạch chặng 2, chặng 3 khi chưa pháthiện được hạch di căn ở chặng 1 Hai là, gieo rắc đi xa theo đường máu đến các

cơ quan trong cơ thể như gan, phổi, màng bụng, màng phổi, xương gây cáctổn thương thứ phát Theo nhiều nghiên cứu thì ung thư dạ dày xâm lấn thanhmạc có tỷ lệ lớn xuất hiện tế bào ung thư gieo rắc vào ổ bụng [54], [55], [56]

Theo nghiên cứu ở Hoa Kỳ trên 1038 bệnh nhân ung thư dạ dày đã điềutrị cắt dạ dày và vét hạch D2 triệt căn từ 1985 đến 2000, có 496 (48%) bệnhnhân xuất hiện tái phát Trong 367 bệnh nhân có đầy đủ dữ liệu để phân tích,

có 199 (54%) bệnh nhân xuất hiện tái phát tại chỗ tại vùng Vị trí tái phát dicăn xa thấy ở 188 (51%) bệnh nhân, tái phát phúc mạc ở 108 (29%) bệnhnhân [6]

Trong một nghiên cứu của Hàn Quốc với 2038 bệnh nhân được điều trịcắt dạ dày triệt căn, có 508 (25%) bệnh nhân xuất hiện tái phát; trong đó 33%tái phát tại chỗ tại vùng, 44% tái phát phúc mạc và 38% di căn xa Trong cácphân tích đa biến, tái phát trong ổ phúc mạc thường gặp ở giới nữ, giai đoạn Tcao, các khối u phần dưới dạ dày và khối u týp lan tỏa Tái phát tại chỗ, tạivùng lại thường gặp với các u ở phần trên dạ dày, giai đoạn T nhỏ, và các utýp ruột [11]

1.2.2 Chẩn đoán ung thư dạ dày tái phát, di căn

Bệnh nhân sau khi điều trị triệt căn ung thư dạ dày cần khám định kỳ 3tháng trong 2 năm đầu, sau đó 6 tháng từ năm thứ 3 đến năm thứ 5, sau đókhám định kỳ hàng năm để phát hiện sự tái phát Trong quá trình khám định

kỳ, bệnh nhân cần được chỉ định làm các xét nghiệm công thức máu, sinh hóamáu, các marker ung thư CEA, CA19-9, CA 72-4, chẩn đoán hình ảnh hoặcnội soi dạ dày và sinh thiết vị trí nghi ngờ tái phát [6]

Biểu hiện lâm sàng

Ở giai đoạn muộn, triệu chứng của bệnh trở nên rõ ràng hơn, xuất hiệnthường xuyên và liên tục Trong một số các nghiên cứu đánh giá bệnh nhânung thư dạ dày giai đoạn muộn thường có các biểu hiện: sụt cân không rõnguyên nhân, đau bụng thượng vị, đầy bụng, chán ăn… Khám lâm sàng cóthể thấy các triệu chứng thiếu máu, sờ thấy khối u trên bụng thường khi bệnh

đã tiến triển tại vùng Các dấu hiệu bệnh lan tràn đôi khi lại là biểu hiện đầutiên như hạch Troisier, lan tràn phúc mạc được thể hiện bằng dịch ổ bụng haytắc ruột, di căn gan hay di căn buồng trứng

Thăm khám cận lâm sàng

Chụp X-Quang hoặc CT phổi: Cho phép phát hiện các tổn thương di

căn phổi, hạch trung thất, hạch thượng đòn

Siêu âm bụng: Giúp phát hiện cổ chướng, bằng chứng của một lan tràn

phúc mạc, sự xâm lấn tới các cơ quan kế cận, các hạch lớn trong ổ bụng vàphát hiện các di căn như di căn gan hoặc buồng trứng

CT-scan ổ bụng: Rất có giá trị trong đánh giá sự xâm lấn tại chỗ tại

vùng của ung thư ống tiêu hóa Tuy vậy, dù xét nghiệm này giúp đánh giá mộtcách hiệu quả các di căn tạng và xâm lấn tổ chức xung quanh, độ nhạy và độđặc hiệu trong việc nhận định di căn hạch và di căn phúc mạc còn hạn chế

Nội soi ổ bụng: xác định các di căn phúc mạc và di căn gan.

PET scan: Vai trò của PET trong đánh giá trước mổ ung thư dạ dày

đang được bàn luận Từ quan điểm giai đoạn tại chỗ tại vùng, PET/CT có thểhữu ích trong việc khẳng định hạch xâm lấn ác tính được xác định trên CT –scan Tuy nhiên, điều này thường không làm thay đổi quyết định phẫu thuật.Hơn nữa, hầu hết các ung thư dạ dày lan tỏa (UTBM tế bào nhẫn) lại không

hấp thu 18 – FDG Giá trị chính của PET là phát hiện các di căn xa nhạy hơncác phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác [57].

Các yếu tố thụ thể sinh học:

EGFR là thụ thể đầu tiên trong họ HER được phát hiện vào năm 1978.Trong nhiều trường hợp, hoạt hóa EGFR sai lệch, qua trung gian những thayđổi trong khuếch đại gen và kích thích tự tiết, có lẽ là một yếu tố quan trọngcủa quá trình phát sinh ung thư, đồng thời là yếu tố dẫn đường cho sự tăngtrưởng ác tính của các tế bào ung thư Sự kích hoạt các tiền gen ung thư(proto-oncogene) mã hóa EGFR, có thể góp phần vào sự chuyển dạng kiểuhình tế bào, làm cho các tế bào u tăng trưởng thực sự, tạo thuận lợi cho quátrình sống thêm của tế bào ung thư Vì vậy, tăng biểu lộ EGFR có thể là dấu

ấn tiên lượng quan trọng trong nhiều loại ung thư, kể cả UTDD Khoảng 25%ung thư dạ dày giai đoạn muộn có bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô loại týp IIEGFR (Her 2/neu), có tỷ lệ tương tự trong ung thư vú, hay xảy ra ở týp ruộthơn týp lan tỏa (32%><6%) [58]

1.2.3 Điều trị ung thư dạ dày tái phát, di căn

Điều trị ung thư dạ dày tái phát dựa vào vị trí tái phát Nếu ung thư dạdày tái phát tại chỗ và có thể mổ được, có thể xem xét đến chỉ định mổ Đốivới các tái phát tại chỗ ở dạ dày, hoặc vị trí thực quản – dạ dày, nhiều nghiêncứu ủng hộ việc cắt khối tái phát, hoặc các cơ quan lân cận nhằm mục đíchnâng cao chất lượng sống, cải thiện thời gian sống Trường hợp bệnh nhân cócấp cứu ngoại khoa như thủng, hẹp miệng nối, cần được phẫu thuật cấp cứutriệu chứng Trong một số trường hợp khối di căn đơn độc, ở vị trí có thể phẫu

thuật được, một số nghiên cứu cho thấy phẫu thuật cắt bỏ khối di căn có thểnâng cao chất lượng sống cũng như thời gian sống cho bệnh nhân [19].

Các trường hợp không có cấp cứu ngoại khoa, ung thư tái phát tại chỗkhông mổ được và ung thư tái phát, di căn thì điều trị toàn thân được cân nhắcchỉ định [2], [49]

Chăm sóc giảm nhẹ luôn được chỉ định cho các bệnh nhân tái phát, việcđiều trị hóa chất hay không được chỉ định liên quan đến điểm ECOG hoặcKarnofsky của bệnh nhân Bệnh nhân có KPS từ 60 điểm trở lên hoặc ECOG

từ 2 điểm trở xuống có thể được chỉ định điều trị hóa chất [2]

Điều trị bước một phối hợp hai thuốc được ưu tiên sử dụng Có nhiềuphác đồ được khuyến cáo như fluoropyrimidine và cisplatin, fluoropyrimidine vàoxaliplatin, paclitaxel với cisplatin hoặc carboplatin, docetaxel với cisplatin [2].Đồng thời trastuzumab cũng được khuyến cáo điều trị cùng với hóa trị liệu trongtrường hợp có bằng chứng về sự bộc lộ quá mức Her2-neu [59]

Lợi ích sống còn của điều trị hóa chất so với chăm sóc triệu chứng đơnthuần đã được nghiên cứu trong một nhóm bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát

di căn [7], [8], [9], [10] Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên đã cho thấy thời giansống thêm toàn bộ (8 tháng so với 5 tháng), thời gian sống thêm bệnh khôngtiến triển (5 tháng so với 2 tháng) là dài hơn ở đối tượng có điều trị hóa chất[8] Nhiều bệnh nhân điều trị hóa chất (45%) có chất lượng cuộc sống cảithiện hoặc ở mức cao kéo dài hơn so với nhóm bệnh nhân không điều trị hóachất (20%) Một nghiên cứu phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàngngẫu nhiên so sánh nhóm hóa trị và nhóm không hóa trị cho thấy hóa chất làmtăng tỷ lệ sống thêm trong năm đầu tiên và tăng chất lượng cuộc sống [9]

Các yếu tố sinh học

Trastuzumab: là một kháng thể đơn dòng kháng lại yếu tố phát triển

biểu mô Her 2/neu, chủ yếu được áp dụng trong ung thư vú Hiệu quả củatrastuzumab trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn có Her 2/neu (+), đã đượcchứng minh trong thử nghiệm pha 3 ToGA, bệnh nhân phải có Her 2/neu (+3)hoặc Fish (+), Capecitabin + cisplatin trastuzumab, kết quả cho thấy nhóm cótrastuzumab có tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống trung bình cao hơn, tỷ lệ đáp ứng47%><35%; sống trung bình 13,8 tháng><11,1 tháng [59]

Cetuximab: là một kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể yếu tố phát triển

biểu mô (EGFR), nó được chứng minh trong một thử nghiệm pha 2 ung thư

dạ dày thực quản giai đoạn muộn, khi kết hợp hoá trị liệu cho tỷ lệ đáp ứng50%, sống trung bình 10 tháng [53]

Các phân tử nhỏ ức chế men tyrosine kinase:

Lapatinib: là một phân tử thuốc nhỏ có tác dụng ngăn cản yếu tố phát

triển biểu mô týp I và týp II (Her 2/neu), qua ức chế men tyrosin kinase Tuynhiên nó đang được nghiên cứu kết hợp với paclitaxel theo tuần, bước đầu

cho kết quả nhiều hứa hẹn Gefitinib, Erlotinib: đang được nghiên cứu trong

ung thư dạ dày thực quản giai đoạn muộn [60]

Bevacizumab: là một kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố phát triển nội

mạch máu, nó được áp dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng, phổi, vú.Gần đây được ứng dụng điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn, phác đồ phốihợp Bevacizumab + cisplatin + irinotecan cho tỷ lệ đáp ứng 65%, thời giansống trung bình 12,3 tháng [61]

Pembrolizumab: là kháng thể đơn dòng gắn trực tiếp vào thụ thể PD1 và

được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư dạ dày và thực quản tiến xa có

biểu hiện PD-L1 dương tính trong trường hợp bệnh nhân sau ít nhất 2 liệupháp hóa trị trước đó Trong nghiên cứu Keynote 012: nghiên cứu phase 1B

đa trung tâm sử dụng liều Pembrolizumab 10mg/kg/2 tuần trên 39 bệnh nhân

có PD-L1 dương tính với tất cả các phác đồ điều trị Kết quả cho thấy: PR+SD: 36%; PD 53%; trung vị PFS: 1,9 tháng; Trung vị thời gian sống thêmtoàn bộ: 11,4 tháng [62] Trong nghiên cứu Keynote 059: Nghiên cứu phase II

đa trung tâp đánh giá hiệu quả của Pembrolizumab liều 200mg/3 tuần đơn trịhoặc kết hợp trong các nhóm BN Kết quả: CR: 3,2%; PR: 23% trung vị PFS:3,3 tháng; OS 6 tháng: 73%; OS 12 tháng: 62% [63]

1.3 THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

1.3.1 Paclitaxel

Thuốc chống ung thư, thuộc nhóm taxan, loại ức chế giải trùng hợp cácống vi quản

Cấu tạo hóa học

Hình 1.3 Cấu tạo hóa học của Paclitaxel [12]

Cơ chế tác động

Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxux brevifolia là mộtthuốc chống ung thư Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin

tạo thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giảitrùng hợp Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng viquản rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm và cả vớihoạt động của ty lạp thể Paclitaxel cũng gây tạo thành các cấu trúc bấtthường trong các vi quản trong quá trình phân bào Tuy chưa được nghiên cứu

kỹ nhưng do cơ chế tác dụng của nó, paclitaxel được coi là chất gây ung thư

và độc đối với gen Các thử nghiệm in vivo và in vitro cho thấy paclitaxel cótác dụng gây đột biến gen trên tế bào động vật có vú

Chỉ định

Ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư phổi không tế bào nhỏ vàung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư đầu mặt cổ, ung thư dạ dày thực quản, ungthư tuyến tiền liệt, ung thư bàng quang, Sarcoma Kaposi liên quan đến HIV

Chống chỉ định

Không dùng cho người bệnh quá mẫn với paclitaxel hay với bất kỳthành phần nào của chế phẩm, đặc biệt là quá mẫn với dầu cremophor EL

Chú ý là hầu hết người bệnh đều quá mẫn không ít thì nhiều với dầucremophor EL Không dùng cho người mang thai hay đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn có thể gặp như suy tủy, phản ứng dị ứng

khi tiêm truyền, độc tính trên hệ tạo huyết, chức năng gan, chức năng thận,rụng tóc, tác dụng trên hệ thần kinh ngoại vi, độc tính trên tim (hiếm gặp)[12], [64]

1.3.2 Các nghiên cứu điều trị Paclitaxel trong ung thư dạ dày giai đoạn

tái phát di căn

Nghiên cứu đầu tiên điều trị Paclitaxel cho bệnh nhân ung thư dạ dàygiai đoạn tái phát di căn được thực hiện tại Nhật Bản từ năm 1998 Tác giảOhstu cùng cộng sự nghiên cứu trên 16 bệnh nhân, trong đó có 3 bệnh nhânđạt đáp ứng một phần, đạt tỉ lệ 20%, không có ghi nhận về tác dung khôngmong muốn độ 3, độ 4 trên bệnh nhân [65] Kết quả này tương đương vớinghiên cứu cùng năm của Cascinu và cộng sự với tỷ lệ đáp ứng là 22,2%(95% CI: 9-35%), thời gian sống thêm toàn bộ là 8 tháng [13]

Nghiên cứu của Yamada năm 2001 thực hiện trên 60 bệnh nhân cho tỷ

lệ đáp ứng chung là 23%, trong đó 7/26 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạntái phát di căn đạt đáp ứng một phần Tác dụng không mong muốn độ 3, độ 4

ở mức chấp nhận được [14]

Năm 2002, Kensei Yamaguchi và cộng sự tiến hành điều trị trên 32bệnh nhân ung thư dạ dày di căn Trong nghiên cứu này, tỷ lệ đáp ứng là 28%trong đó toàn bộ 9 bệnh nhân là đáp ứng một phần, bệnh ổn định ở 12 bệnhnhân (37,5%) Lợi ích lâm sàng đạt được là 65,5% Thời gian đáp ứng trungbình là 87 ngày, trung vị thời gian sống thêm là 234 ngày, thậm chí có bệnhnhân duy trì bệnh ổn định trên 2 năm Độc tính hay gặp là giảm bạch cầu

trung tính, rụng tóc và bệnh thần kinh ngoại biên [15].

Năm 2006, nghiên cứu pha III WJOG 4007 của Hironaka và cộng sự,

so sánh kết quả điều trị bước 2 ung thư dạ dày giai đoạn tái phát di căn giữaPaclitaxel và Irinotecan Tỷ lệ đáp ứng của nhóm bệnh nhân điều trị bằngPaclitaxel là 20,9%, trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là3,6 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 9,5 tháng Tác dụngkhông mong muốn độ 3, độ 4 chủ yếu là hạ bạch cầu (28,7%) và thiếu máu(21,3%) [16]

Thử nghiệm RAINBOW pha III so sánh kết quả điều trị ung thư dạ dàygiai đoạn tái phát di căn giữa Paclitaxel đơn thuần và Paclitaxel phối hợp vớiRamucirumab trên 665 bệnh nhân Nhóm bệnh nhân điều trị Paclitaxel đơnthuần cho thời gian sống thêm toàn bộ đạt 7,4 tháng (95% CI 6,3–8,4), trung

vị thời gian bệnh không tiến triển là 2,9 tháng [66]

Từ các thử nghiệm lâm sàng trên cho thấy, Paclitaxel là một lựa chọntốt cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tái phát di căn, tỷ lệ đáp ứng vàkiểm soát bệnh tương đối cao, ít tác dụng không muốn, giúp kéo dài thời giansống thêm toàn bộ và thời gian bệnh không tiến triển so với bệnh nhân chămsóc triệu chứng đơn thuần

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư dạ dày tái phát, di cănđược điều trị Paclitaxel tại bệnh viện K từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 4năm 2019 thoả mãn các tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn

• Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định là ung thư dạ dày và điều trịtriệt căn (phẫu thuật cắt dạ dày gần toàn bộ hoặc toàn bộ kèm vét hạchD2 và hoá chất bổ trợ)

• Giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến

• Bệnh nhân được xác định ung thư dạ dày tái phát, di căn dựa trên chẩnđoán hình ảnh và/hoặc mô bệnh học

• Đã được hội chẩn xác định không còn khả năng phẫu thuật

• Bệnh nhân ≥ 18 tuổi

• Chỉ số toàn trạng theo ECOG ≤ 2

• Các chỉ số chức năng tủy xương, chức năng gan thận trong giới hạn cho phép

• Được điều trị bằng paclitaxel ít nhất 3 chu kỳ

• Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

Tiêu chuẩn loại trừ

• Bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác kèm theo

• Bệnh nhân đã được điều trị với phác đồ có taxanes trước đó

• Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội khoa nặng khác

• Bệnh nhân và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

• Hồ sơ bệnh án không đầy đủ, thất lạc

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Được tính theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trongquần thể như sau:

dạ dày giai đoạn tái phát di căn theo theo nghiên cứu của Hironaka p=0,21 [16]

ε: giá trị tương đối, chọn ε = 0,15

Nghiên cứu của chúng tôi thu thập được 33 bệnh nhân đủ điều kiện

2.2.3 Cách chọn mẫu

Chọn mẫu có chủ đích Lấy tất cả các bệnh nhân ung thư dạ dày táiphát, di căn được điều trị Paclitaxel thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn vàkhông vi phạm tiêu chuẩn loại trừ

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu

Các khoa nội và điều trị theo yêu cầu bệnh viện K

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Đặc điểm lâm sàng:

• Tuổi, giới, diện tích da

• Toàn trạng: đánh giá theo chỉ số toàn trạng ECOG

• Các triệu chứng cơ năng tại thời điểm bắt đầu điều trị: chán ăn, nôn,buồn nôn, gầy sút cân, ợ hơi ợ chua, đau bụng, nôn máu, đi ngoài phân

đen; các triệu chứng của tổn thương thứ phát: tràn dịch ổ bụng, tràndịch màng phổi, … (thu thập theo số liệu bệnh án và qua khai thác lạibệnh nhân)

Cận lâm sàng: được tiến hành trước và sau điều trị.

• Chỉ điểm khối u: CEA, CA72-4, CA19-9 mỗi 3 chu kỳ

• Mô bệnh học: thể mô bệnh học, độ biệt hóa, mức độ xâm lấn u)

• CT ổ bụng và các xét nghiệm hình ảnh (CT lồng ngực, MRI sọ não, xạhình xương) khi có tổn thương cơ quan tương ứng

2.3.2 Điều trị

Bệnh nhân được điều trị bằng Paclitaxel đơn thuần, liều 175mg/m2 daChu kỳ 21 ngày [19]

Phác đồ dự phòng chống dị ứng trước điều trị paclitaxel

Dexamethason, 20mg uống 12 giờ và 6 giờ trước khi điều trị hoặcDexamethasone 20mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trước khi dùng thuốc

Cimetidine 300mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trước khi điều trị hoáchất (hoặc thuốc kháng thụ thể H2 khác)

Diphenhidramine 50mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trước khi điều trị [67].Phác đồ thuốc dự phòng sau điều trị Paclitaxel: Dexamethason 20mg, 2lần/ ngày, dùng trong 3 ngày sau điều trị [68]

Trước mỗi đợt điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá lâm sàng,công thức máu và chức năng gan thận để đánh giá dung nạp thuốc và điềuchỉnh liều cho phù hợp Tất cả các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng được ghinhận vào mẫu bệnh án in sẵn (phụ lục 1)

Bệnh nhân được tiến hành điều trị Paclitaxel theo liều thích hợp Trongquá trình điều trị, khi bệnh nhân xuất hiện các tác dụng không mong muốn sẽ

được điều trị và theo dõi sát Bệnh nhân được điều trị phác đồ đến khi bệnhtiến triển hoặc tác dụng không mong muốn không chấp nhận được.

2.3.3 Đánh giá kết quả phác đồ

Bệnh nhân được theo dõi sau mỗi đợt điều trị, sau khi kết thúc điều trị:được khám lâm sàng, cận lâm sàng (CT ổ bụng, chỉ điểm khối u mỗi 3 chukỳ; xét nghiệm khác tùy thuộc vào vị trí di căn) qua các lần khám định kỳđánh giá tiển triển, di căn của bệnh

Đánh giá hiệu quả điều trị:

• Tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1,1 năm 2009 (phụ lục 2) [2]

• Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và các yếu tố: tuổi, giới, chỉ số toàn trạng,tình trạng di căn xa, liều điều trị và loại mô bệnh học

• Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển: thời gian từ khi bệnh nhân bắt đầuđược điều trị phác đồ đến khi bệnh tiến triển

• Mối liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển với: tuổi, giới, chỉ

số toàn trạng, tình trạng di căn xa, loại mô bệnh học và đáp ứng điều trị

2.3.4 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn

Bệnh nhân được khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, chức nănggan thận ghi nhận các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng, huyết học,

và gan thận sau mỗi chu kỳ điều trị Ghi nhận các tác dụng không mong muốntheo mức độ xuất hiện tác dụng không mong muốn ở mỗi chu kỳ hoá chất

Các tác dụng không mong muốn được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn củaviện ung thư quốc gia Hoa Kỳ, phiên bản 3,0 (phụ lục 3) Bao gồm:

• Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết

• Tác dụng không mong muốn trên gan, thận

• Các tác dụng không mong muốn khác trên lâm sàng

Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng không mong muốn theo từng mức độ = sốchu kỳ xuất hiện tác dụng không mong muốn theo từng mức độ/tổng số chu

kỳ điều trị

Xử trí một số tác dụng phụ

Khi BN có các độc tính độ 3,4 hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, ỉa chảy Những

BN này cần được hồi phục hoàn toàn trước khi tiếp tục điều trị và cân nhắcviệc giảm liều cho các đợt hóa trị sau ngoại trừ BN được kiểm tra xét nghiệmmáu trước mỗi chu kỳ điều trị, và đợt điều trị tiếp theo sẽ bị trì hoãn xử trí cácđộc tính nếu BN có các độc tính lớn hơn độ 2

Nếu độc tính hạ bạch cầu hạt độ 3 không có biến chứng nhiễm khuẩn:Tiêm thuốc kích thích phát triển dòng bạch cầu hạt và kháng sinh dự phòngđường uống Điều trị đợt tiếp theo đủ liều khi bạch cầu hạt hồi phục dưới mức

độ 2

Nếu độc tính hạ bạch cầu hạt độ 3 có biến chứng sốt hoặc độ 4: Tiêmthuốc kích thích phát triển dòng bạch cầu hạt và kháng sinh phổ rộng đườngtruyền tĩnh mạch (Cephalosphorin thế hệ 3) Điều trị đợt tiếp theo đủ liều khibạch cầu hạt hồi phục dưới mức độ 2 và xét giảm liều hóa chất Paclitaxelxuống 85%, xem xét giảm xuống 75% nếu các độc tính không giảm đi sau khigiảm liều

Nếu các độc tính độ 3, độ 4 vẫn tiếp diễn sau khi giảm liều xuống 75%,ngừng điều trị hoàn toàn

Các tác dụng phụ như rụng tóc, mệt mỏi, buồn nôn – nôn, tiêu chảy cóthể kiểm soát được bằng các thuốc chống nôn, thuốc chống tiêu chảy Cáctriệu chứng do tác dụng trên thần kinh ngoại vi có thể kiểm soát bằng cácthuốc hỗ trợ: Magne B6, Pregabalin, Gabapentin

2.4 NHẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

Các số liệu được nhập bằng phần mềm Epidata và được xử lý bằngphần mềm SPSS 20.0.

Các biến định lượng được biểu diễn dưới dạng trung bình (độ lệchchuẩn) nếu tuân theo quy luật chuẩn, hoặc dưới dạng trung vị (khoảng tin cậy95%) nếu không tuân theo quy luật chuẩn Các biến định tính được biểu diễndưới dạng tần số (tỷ lệ phần trăm)

Phân tích mối liên quan giữa đáp ứng và một số yếu tố liên quan bằngkiểm định χ2 Phân tích thời gian sống thêm bệnh không tiến triển bằng môhình Kaplan-Meier

Giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê Ý nghĩa thống kê đặt ởmức 95%, khoảng tin cậy được xác định ở mức 95%

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Trên thế giới, Paclitaxel đã được chứng minh là có lợi ích về mặt lâmsàng, đồng thời các tác dụng không mong muốn là chấp nhận được và an toànđối với bệnh nhân Các bệnh nhân trước khi được chỉ định điều trị Paclitaxelđược đánh giá đủ điều kiện điều trị hóa chất, được giải thích kỹ về phác đồ,tác dụng không mong muốn và đồng ý điều trị phác đồ

Trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân không đáp ứng sau 3 đợt, tiếntriển, hoặc xuất hiện tác dụng không mong muốn nặng ảnh hưởng đến sứckhỏe thì sẽ dừng điều trị theo phác đồ và chuyển điều trị theo từng trường hợp

cụ thể Ngoài việc sử dụng các phương pháp điều trị đặc hiệu cho ung thư, cácbiện pháp điều trị giảm nhẹ như dùng các thuốc giảm đau được áp dụng tùytừng trường hợp cụ thể

Nghiên cứu được tiến hành dưới sự cho phép của lãnh đạo khoa vàbệnh viện Mọi số liệu và thông tin về người bệnh chỉ phục vụ cho mục đíchnghiên cứu.

Qua phân tích trên có thể khẳng định việc tiến hành nghiên cứu đề tàinày là chấp nhận được về mặt y đức

Bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát, di căn

đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

Điều trị phác đồ Paclitaxel

Ghi nhận tác dụng không mong muốn sau mỗi đợt

Đánh giá đáp ứng sau mỗi 3 đợt

Đáp ứng điều trị, tác dụng không mong muốn chấp nhận được Bệnh tiến triển hoặc tác dụng không mong muốn không chấp nhận được

Tiếp tục điều trị Chuyển phác đồ hoặc điều trị triệu chứng

Ghi nhận các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng