TỔNG QUAN về HIỆU QUẢ của PHÁC đồ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG FLARE UP và ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN có TIÊN LƯỢNG đáp ỨNG kém TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh vấn đề nhận nhiều quan tâm giới Việt Nam Theo tổ chức y tế giới quyền sinh sản quyền bình đẳng người Quyền khẳng định Hội nghị Cairo năm 1994 đưa vào hành động tất quốc gia toàn cầu Đặc biệt Việt Nam truyền thống người Đông nên đề cao vấn đề nối dõi tông đường Sự đời Louis Bronw năm 1978, cá thể sinh thành công kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm bước đột phá điều trị vô sinh, mang lại nhiều hy vọng niềm vui cho cặp vợ chồng bị vô sinh Kể từ đến kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm phát triển nhiều tỷ lệ kết điều trị ngày cải thiện Song song với phát triển kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm kỹ thuật liên quan đặc biệt kích thích buồng trứng - tiến điều trị vơ sinh nửa sau kỷ 20 [1], [1], [1], [1], [1] Trên thực nghiệm người ta quan sát thấy có vòng kinh niêm mạc có thì, khơng có giai đoạn chế tiết, vòng kinh khơng phóng nỗn ngun nhân khơng nhỏ gây vô sinh Việt Nam từ năm 1967 bắt đầu ứng dụng kích thích phóng nỗn cho bệnh nhân vơ sinh khơng phóng nỗn Các thuốc kích thích phóng nỗn sử dụng hormon sinh dục nữ, hormon hướng sinh dục nữ (HMG, hCG, clomiphen citrat…) Với phát triển thuốc kích thích phác đồ kích thích buồng trứng nhằm đưa lại kết thụ tinh ống nghiệm ngày cải thiện [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1] Nếu kích thích buồng trứng thành công mang ý nghĩa đặc biệt quan trọng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đáp ứng với kích thích buồng trứng khó khăn tăng nguy thất bại thụ tinh ống nghiệm Khả đáp ứng buồng trứng với thuốc kích thích buồng trứng giảm dần tuổi bệnh nhân tăng lên số yếu tố khác Tuy nhiên có số bệnh nhân trẻ tuổi có tình trạng buồng trứng khơng đáp ứng với điều trị kích thích buồng trứng Bệnh nhân đáp ứng với kích thích buồng trứng khơng phải nhóm đồng Hiện có số phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng thụ tinh ống nghiệm Do việc tìm hiểu hiệu tác dụng khơng mong muốn bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng không đáp ứng, kết thành công thấp phải hủy bỏ chu kỳ điều trị Trên giới nhiều nghiên cứu gần sử dụng GnRH agonist antagonist theo phác đồ khác nhằm tìm phác đồ kích thích buồng trứng hiệu tối ưu đặc biệt nhóm bệnh nhân có nguy đáp ứng với kích thích buồng trứng Tại trung tâm hỗ trợ sinh sản áp dụng phác đồ dùng agonist antagonist phối hợp với FSH tái tổ hợp cho bệnh nhân IVF/ICSI có nguy đáp ứng kích thích buồng trứng chưa có nghiên cứu cách đầy đủ cụ thể hiệu hai phác đồ I SINH LÝ SINH SẢN 1.1 Sinh lý sinh sản vai trò trục đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức sinh sản nam nữ giới điều hòa kiểm sốt hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm hệ thống sinh sản nữ giới hai buồng trứng với hai chức sản xuất nội tiết sản xuất noãn Sự hoạt động chức buồng trứng gắn với hệ thống kiểm soát phức tạp, bao gồm hệ thống thần kinh trung ương, vùng đồi, tuyến yên thân nội buồng trứng Tất quan tham gia vào trình điều hòa nằm mối tương tác qua lại dạng kích thích ức chế thơng qua nội tiết tố hướng sinh dục nội tiết tố sinh dục 1.1.1 Vùng đồi Vùng đồi thuộc gian não, nằm quanh não thất nằm hệ thống viền, tiết hormon giải phóng FSH LH gọi Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) GnRH tiết theo nhịp, đến GnRH tiết lần, lần kéo dài vài phút Tác dụng GnRH kích thích tế bào thùy trước tuyến yên tiết FSH LH theo chế gắn vào thụ thể làm tăng tính thấm canxi khiến canxi nội bào tăng hoạt hóa tiểu đơn vị gonadotropin Khi sử dụng GnRH liều cao liên tục làm nghẽn kênh canxi dẫn tới giảm thụ thể, làm gián đoạn hoạt động hệ thống Vì thiếu GnRH đưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên FSH LH không tiết 1.1.2 Tuyến yên Tuyến yên gồm phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hồn tồn khác thùy trước thùy sau Thùy trước tuyến yên cấu tạo tế bào có khả chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, có tế bào chế tiết hormon hướng sinh dục FSH LH tác dụng GnRH • FSH: Có tác dụng kích thích nang nỗn buồng trứng phát triển trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ tạo thành lớp vỏ nang nỗn • LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành, phối hợp FSH gây tượng phóng nỗn, kích thích tế bào hạt vỏ lại phát triển thành hồng thể đồng thời trì tồn hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hồng thể tiết progesterone tiếp tục tiết estrogen Hình 1: Nồng độ hormone hệ sinh dục người phụ nữ 1.1.3 Buồng trứng 1.1.3.1 Cấu tạo buồng trứng Hình 2: Hình thể buồng trứng Buồng trứng khơng có phúc mạc che phủ mà bao bọc lớp áo trắng Ngay lớp áo trắng vỏ buồng trứng Dưới lớp vỏ, thuộc phần trung tâm Tuỷ buồng trứng - Lớp áo trắng (tunica albuginea) lớp tế bào trụ phủ buồng trứng, thấy rõ buồng trứng phụ nữ trẻ Lớp tế bào dẹt dần theo tuổi làm cho buồng trứng có màu xám đục, khác với màu sáng bóng phúc mạc Vùng chuyển tiếp lớp tế bào trụ phủ buồng trứng lớp trung mô dẹt phúc mạc đường trắng mảnh dọc theo bờ mạc treo buồng trứng - Vỏ buồng trứng (cortex ovarii) lớp dày nằm lớp áo trắng Lớp vỏ buồng trứng chứa nang buồng trứng (folliculi ovarii) thể vàng (corpus luteum) Trong lớp mơ đệm (stroma ovarii) vỏ buồng trứng có sợi mô liên kết lưới nhiều tế bào hình thoi tế bào trơn - Tuỷ buồng trứng (medulla ovarii) tập trung phần trung tâm buồng trứng Tuỷ buồng trứng bao gồm mô đệm cấu tạo bỏi mơ liên kết có nhiều sợi chung, số tế bào trơn nhiều mạch máu, đặc biệt tĩnh mạch Tuỷ buồng trứng nhiều mạch máu lớp vỏ - Nang trứng: bé gái vừa đời, lớp vỏ buồng trứng có nhiều nang trứng nguyên thuỷ (folliculi ovarii primarii) Mỗi nang trứng nguyên thuỷ có tế bào trung tâm lớn gọi noãn, bao quanh lớp tế bào trụ nhỏ hay tế bào dẹt gọi tế bào vỏ nang Trong tuổi niên thiếu sau dậy thì, nhiều nang trứng bị thối hố Sau dậy thì, số nang trứng ngun thuỷ phát triển hàng tháng tạo nên nang trứng bọng (nang trứng chín) (folliculi ovarii vesiculosi) Một số nang trứng bọng chín vỡ Đó tượng rụng trứng (ovolatio) Từ sau tuổi dậy tới lúc mãn kinh, lớp vỏ buồng trứng có nhiều nang trứng, thể vàng giai đoạn phát triển - Thể vàng (corpus luteum) hay hồng thể: sau phóng nỗn, thành nang trứng bọng xẹp xuống, tạo thành nếp gấp Các tế bào màng hạt to nhanh chứa sắc tố vàng bào tương, trở thành tế bào vàng (luteal cells) Các tế bào tạo nên thể vàng Thể vàng hoạt động từ 12 đến 14 ngày sau rụng trứng Nêu khơng có thai, thể vàng thối hố mỡ xuất nhiều mơ sợi tạo nên thể trắng (corpus albicans) Trong thể vàng, tế bào vàng to sản sinh hormon progesteron, có tế bào cạnh vàng (paraluteal cells) nhỏ sản xuất hormon estrogen Thể vàng tồn chu kỳ kinh nguyệt (trong trường hợp khơng có thai) khoảng 12 đến 14 ngày có đường kính khoảng 1cm người mang thai, thể vàng hoạt động suốt giai đoạn mang thai giai đoạn mang thai, thể vàng có đường kính khoảng 2,5cm Trẻ sơ sinh gái có từ 1,2-1,5 triệu nang nỗn ngun thủy.Nhưng từ tuổi dậy đến mãn kinh có khoảng 400-500 nang nỗn trưởng thành, số lại thối hóa teo 1.1.3.2 Phương tiện giữ buồng trứng Buồng trứng giữ chỗ ổ phúc mạc nhờ hệ thống dây chằng: - Mạc treo buồng trứng (mẹsovarium) nếp phúc mạc nối buồng trứng vào sau dây chằng rộng Buồng trứng không phúc mạc bao phủ hoàn toàn tạng khác Phúc mạc dính vào buồng trứng theo đường dọc bờ mạc treo - Dây chằng treo buồng trứng (ligamentum suspensorium ovarii) Dây chằng bám vào đầu vòi buồng trứng, từ chạy lên phúc mạc thành bắt chéo bó mạch chậu ngồi để tận hết thành lưng phía sau manh tràng hay đại tràng lên Dây chằng chủ yếu cấu tạo mạch thần kinh buồng trứng - Dây chằng riêng buồng trứng (ligamentum ovarii proprium) dải mô liên kết nằm hai dây chằng rộng, từ đầu tử cung buồng trứng tới góc bên tử cung phía sau dưối vòi tử cung - Dây chằng vòi buồng trứng: dây chằng ngắn từ đầu vòi buồng trứng tới mặt ngồi phễu vòi tử cung Có tua phễu dính vào dây chằng 1.1.3.3 Mạch thần kinh a) Động mạch Buồng trứng cấp máu động mạch buồng trứng nhánh buồng trứng (ramus ovaricus) động mạch tử cung Động mạch buồng trứng (A ovarica) tách từ động mạch chủ bụng, nguyên ủy động mạch thận Đường gần giống động mạch tinh hoàn nam giới Khi tới eo trên, động mạch bắt chéo phần động mạch tĩnh mạch chậu vào chậu hông Động mạch chạy bên dây chằng treo buồng trứng, hai dây chằng rộng nằm dưối vòi tử cung Từ động mạch chạy sau hai mạc treo buồng trứng, phân nhánh cho buồng trứng Động mạch buồng trứng tách nhánh cho niệu quản (rami ureterici) nhánh vòi tử cung (rami tubarii) b) Tĩnh mạch Tĩnh mạch chạy theo động mạch, tạo thành đám rối hình dây (plexus pampiniíormis) gần rốn buồng trứng c) Bạch huyết Mạch bạch huyết buồng trứng đổ vào hạch bạch huyết cạnh động mạch chủ d) Thần kinh Từ đám rối buồng trứng (plexus ovaricus) theo động mạch buồng trứng vào buồng trứng 1.2 Sự phát triển buồng trứng Trứng phát triển (oocyte) giống trứng trưởng thành (ovum) trải qua giai đoạn Sự tạo trứng (oogenesis) (Hình 823) Trong giai đoạn phát triển sớm phôi thai, tế bào mầm nguyên thủy từ nội bì lưng túi nỗn hồng di chuyển dọc theo mạc treo ruột sau lên lớp bề mặt buồng trứng, vị trí dó phủ lớp biểu mơ mầm, hình thành phơi từ lớp biểu mô mầm mào sinh dục Trong suốt giai đoạn di cư, tế bào mầm phân chia nhiều lần Một tế bào mầm nguyên thủy di chuyển đến lớp biểu mô mầm, chúng bắt đầu di chuyển đến vùng vỏ trở thành nang trứng nguyên thủy (primodial ova) Mỗi nang trứng nguyên thủy phủ xung quanh lớp tế bào mỏng từ mô đệm buồng trứng (ovarian stroma) khiến chúng có tính chất biểu mơ; tế bào dạng biểu mô gọi tế bào hạt Nang trứng bao quanh lớp tế bào hạt gọi nang nguyên thủy Trong giai đoạn nang trứng chưa phát triển hoàn chỉnh gọi nang sơ cấp (primary oocyte), cần thêm hai lần phân bào thụ tinh với tinh trùng Noãn nguyên bào (oogonia) buồng trứng thời kì phơi thai hồn thành việc phân chia bước trình giảm phân bắt đầu vào tháng thứ Tế bào mầm nguyên phân sau dừng hẳn khơng có thêm nỗn bào tạo thành Lúc sinh buồng trứng chứa khoảng 1-2 triệu nang noãn nguyên thủy (primary oocytes) Nang noãn nguyên thủy phân chia lần sau tuổi dậy thì, Mỗi nỗn bào phân chia thành hai tế bào, nang trứng lớn (nang thứ cấp) thể cực thứ Mỗi tế bào có chứa 23 nhiễm sắc thể nhân đơi Thể cực thứ khơng trải qua phân bào giảm nhiễm thứ hai sau tiêu biến Trứng trải qua lần phân bào giảm nhiễm thứ hai, sau nhiễm sắc tử chị em tách ra, giảm phân tạm thời dừng lại Nếu trứng thụ tinh, bước cuối giảm phân xảy nhiễm sắc tử chị em trứng đến tế bào riêng biệt Khi buồng trứng phóng nỗn (rụng trứng) sau trứng thụ tinh, bước phân bào cuối xảy Một nửa số nhiễm sắc thể chị em lại trứng thụ tinh nửa lại chuyển vào thể cực thứ hai, sau tiêu biến Ở tuổi dậy thì, có khoảng 300.000 trứng lại buồng trứng, có tỷ lệ phần trăm nhỏ tế bào trứng trưởng thành Hàng ngàn tế bào trứng không phát triển thối hóa dần tiêu biến Trong độ tuổi sinh sản người phụ nữ, khoảng từ 13 46 tuổi, có 400500 nang nguyên thủyphát triển đủ mức để phóng nỗn- tháng lần, trứng lại bị thối hóa dần Vào cuối thời kì sinh sản (mãn kinh), lại vài nang nguyên thủy buồng trứng, chí nang bị thối hóa sau Giải phẫu buồng trứng: Hình 3: Giải phẫu buồng trứng Buồng trứng tuyến sinh dục nữ, vừa ngoại tiết (tiết trứng) vừa nội tiết (tiết hormon sinh dục nữ định giới tính phụ estrogen progesteron) Có hai buồng trứng: bên phải bên trái Buồng trứng nằm thành chậu hông bé, hai bên tử cung, dính vào sau dây chằng rộng, phía sau vòi tử cung, eo chậu khoảng 10mm, đối chiếu lên thành bụng, điểm buồng trứng điểm đường nối gai chậu trước với khớp mu 10 Trên người sống, buồng trứng có màu hồng nhạt Bề mặt buồng trứng thường nhẵn nhụi tuổi dậy thì, sau tuổi dậy mặt buồng trứng ngày sần sùi Vì hàng tháng trứng (ovum) giải phóng từ nang trứng (folilculi ovarii vesiculosi) làm rách vỏ buồng trứng, để lại vết sẹo mặt buồng trứng Sau thời kỳ mãn kinh bề mặt buồng trứng lại nhẵn lại xưa 1.2.1 Hình thể ngồi liên quan Buồng trứng có hình hạt đậu dẹt, dài khoảng 3cm, rộng 1,5cm dày cm Vị trí thay đổi tuỳ thuộc vào số lần đẻ nhiều hay người phụ nữ Ở người phụ nữ chưa chửa đẻ lần tư đứng, trục dọc buồng trứng nằm thẳng đứng Buồng trứng có hai mặt: mặt mặt ngoài, hai bờ: bờ tự bờ mạc treo, hai đầu: đầu vòi đầu tử cung a) Các mặt - Mặt (facies lateralis), buồng trứng nằm phúc mạc thành bên chậu hông bé, hố lõm gọi hố buồng trứng (fossa ovarica) Hố buồng trứng giới hạn thành phần nằm ngồi phúc mạc đội phúc mạc lên: phía trước dây chằng rộng, phía động mạch chậu ngồi, phía sau động mạch chậu niệu quản, đáy hố, mơ liên kết ngồi phúc mạc có bó mạch thần kinh bịt Vì trường hợp viêm buồng trứng có cảm giác đau lan tới mặt đùi Trên mặt ngồi, gần bờ mạc treo buồng trứng, có vết lõm gọi rô”n buồng trứng (hilum ovarii) - Mặt (facies medialis) tiếp xúc với tua phễu vòi tử cung liên quan với quai ruột, bên trái, mặt buồng trứng liên quan với quai đại tràng sigma bên phải với manh tràng ruột thừa Nhiễm trùng buồng trứng phải nhầm với viêm ruột thừa 70 trứng đặc biệt với nhóm buồng trứng đáp ứng việc bổ sung LH cần thiết để tối ưu hoá đáp ứng buồng trứng • Nghiên cứu sử dụng hMG so với rFSH Van Wely M cộng (2011) cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng tỷ lệ sinh sống nhóm rFSH thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm hMG (OR 0,84; [CI: 0,72-0,09], p= 0,04) • Nghiên cứu Rinaldi, cộng (2016) vai trò rLH 130 bệnh nhân dùng phác đồ dài có biểu buồng trứng đáp ứng nồng độ E2 ngày < 180 pg/ml: 65 bệnh nhân bổ sung 150 IU rLH (nhóm A) so sánh với 65 bệnh nhân dùng FSH đơn (nhóm B) Kết cho thấy số nỗn thu nhóm A (9,0±4,3) cao có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) so với nhóm B (6,1±2,6) Tỷ lệ làm tổ thai lâm sàng thấp có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) nhóm B (10,5% 29,3%) • Theo nghiên cứu Vương Thị Ngọc Lan (2007) bệnh viện Từ Dũ 65 bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng dùng phác đồ dài bổ sung 75IU rLH Kết cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng cao có ý nghĩa thống kê nhóm bổ sung rLH nhóm khơng bổ sung rLH tương ứng 28,4% 9,2% Tuy nghiên cứu khác cỡ mẫu thiết kế nghiên cứu việc bổ sung rLH nhóm buồng trứng đáp ứng ghi nhận làm tăng tỷ lệ có thai chu kỳ điều trị hy vọng sử dụng thường quy phác đồ kích thích buồng trứng để cải thiện tỷ lệ thành công chu kỳ thụ tinh ống nghiệm nhóm bệnh nhân Bổ sung rLH từ ngày dùng FSH với liều từ 75-150 IU/ngày Nếu chu kỳ đáp ứng liên tiếp nên tư vấn cho bệnh nhân huỷ chu kỳ, thực thụ tinh ống nghiệm xin noãn 71 LH sử dụng phác đồ kích thích buồng trứng LH tái tổ hợp (rLH) LH tự nhiên chiết xuất từ nước tiểu (hMG) 3.5.4 Bổ sung hormone tăng trưởng Những chứng y học có giá trị thí nghiệm mơ động vật khẳng định vai trò hormone tăng trưởng (Growth hormone = GH) kích thích nang nỗn phát triển, tăng cường khả đáp ứng buồng trứng với FSH Tác dụng có GH kích thích Insulin-like Growth Factor (IGF -1) tác động hiệp đồng với FSH gây phát triển nang noãn [89] Tuy nhiên nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng GH kích thích buồng trứng cho kết khác nhau: • Nghiên cứu Esinler (2006) 20 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém:10 bệnh nhân bổ sung GH liều IU/ngày Kết làm tăng nồng độ IGF-1 huyết dịch nang không cải thiện khả đáp ứng buồng trứng • Theo Scott RT cộng (2001) nghiên cứu 61 bệnh nhân dùng phác đồ dài, có tiền sử đáp ứng chia thành nhóm bổ sung khơng bổ sung GH cho kết số noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh cao nhóm bổ sung GH Tỷ lệ thai lâm sàng cao khơng có ý nghĩa thống kê nhóm bổ sung GH (38% so với 20%) 3.5.5 Bổ sung AI Thuốc ức chế men thơm hoá (Aromantase Inhibitor- AI) Anastrozole (Arimidex), Letrozole (Femara) loại thuốc điều trị ung thư vú phụ nữ sau mãn kinh dựa chế ngăn cản q trình thơm hố androgen thành estrogen Nghiên cứu động vật cho thấy AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estrogen buồng trứng gây feed back âm tính lên tuyến 72 yên tăng sản xuất FSH kích thích phát triển nang nỗn AI làm tăng nồng độ adrogen buồng trứng giúp tăng đáp ứng nang nỗn với FSH • Nghiên cứu Panzan cộng (2005) 38 bệnh nhân có tiền sử buồng trứng đáp ứng chia nhóm có bổ sung AI 2,5 mg từ ngày chu kỳ đến ngày FSH nhóm khơng bổ sung AI Kết cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng nhóm ngang Tuy nhiên nhóm có bổ sung AI tổng liều FSH giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm khơng bổ sung AI giúp giảm chi phí điều trị • Juan A Garcia-Velasco cộng (2005) nghiên cứu 147 bệnh nhân đáp ứng dùng phác đồ antagonist + FSH + hMG: 71 bệnh nhân bổ sung AI, 76 bệnh nhân không bổ sung AI Kết cho thấy số noãn thu nhiều (6,1 so với 4,3), tỷ lệ làm tổ cao (25% so với 9,4%) nhóm có bổ sung AI 3.5.6 Bổ sung testosterone Những nghiên cứu trước cho xuất androgen đóng vai trò yếu tố tích cực cho phát triển nang nỗn, gia tăng phát triển nang thứ cấp nang nhỏ Bổ sung androgen phác đồ kích thích buồng trứng làm tăng hiệu tác động FSH buồng trứng • Juan Balasch cộng nghiên cứu Barcelona (2006) bệnh nhân có tiền sử đáp ứng có nồng độ FSH bình thường: 25 bệnh nhân dùng testoterone qua da liều 20µg/kg/ngày ngày trước dùng FSH (ngày pha hoàng thể chu kỳ trước) Kết 20% bị huỷ chu kỳ, tỷ lệ thai lâm sàng 30% tổng số chu kỳ có chọc hút nỗn chuyển phơi Tác giả kết luận điều trị trước với testoterone qua da cải thiện tỷ lệ có thai bệnh nhân đáp ứng mà nồng độ FSH bình thường 73 3.5.7 Các biện pháp khác Sử dụng chu kỳ tự nhiên, sử dụng aspirrin, dùng thuốc tránh thai khoảng tháng trước kích thích buồng trứng.Tuy nhiên nghiên cứu chưa nhiều, chủ yếu dựa vào kinh nghiệm người 74 KẾT LUẬN Các biện pháp kích thích buồng trứng thực Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia góp phần nâng cao hiệu điều trị bệnh nhân đáp ứng buồng trứng Ngoài phác đồ sử dụng, trường hợp đáp ứng kém, tùy trường hợp mà bổ sung GH, testosterone, LH, tăng liều FSH, sử dụng phác đồ ngắn agonist, bổ sung AI Tuy nhiên để đưa khuyến cáo điều trị cần thiết phải có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn bệnh nhân đáp ứng buồng trứng TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thị Minh Đức (2001), "Sinh lý nội tiết", Sinh lý sinh sản NXB Y học, Hà Nội, tr 48-64, 135-143 D Klasa-Mazurkiewicz, J Debniak, J Olszewski., et al (2000), "[Analysis of premature twin pregnancies and deliveries]", Ginekol Pol, 71(11), tr 1360-4 L A Henry D M Witt (2002), "Resveratrol: phytoestrogen effects on reproductive physiology and behavior in female rats", Horm Behav, 41(2), tr 220-8 P W Carmel, S Araki M Ferin (1976), "Pituitary stalk portal blood collection in rhesus monkeys: evidence for pulsatile release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)", Endocrinology, 99(1), 243-8 G De Luca, A Furesi, G Micera., et al (2005), "Nature, distribution and origin of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) in the sediments of Olbia harbor (Northern Sardinia, Italy)", Mar Pollut Bull, 50(11), 1223-32 S S Beauman (2000), "Identifying high-risk pregnancies and deliveries", Neonatal Netw, 19(1), 37, 42-3 G F Erickson (1996), "Physiologic basis of ovulation induction", Semin Reprod Endocrinol, 14(4), 287-97 Nguyễn Thị Bình (2007), "Hệ sinh dục nữ", Phần Mô học Mô phôi, Nhà Xuất Y học, 223-241 Hồ Mạnh Tường (2002), Thụ tinh nhân tạo, Nhà xuất Y học 10 Hồ Mạnh Tường cộng (2000), "Thụ tinh ống nghiệm", Tạp chí Y học thành phố HCM, 17-19 11 E Borges, Jr., D P Braga, A S Setti., et al (2016), "Strategies for the management of OHSS: Results from freezing-all cycles", JBRA Assist Reprod, 20(1), 8-12 12 Nguyễn Viết Tiến (2003), Kích thích buồng trứng, Nhà xuất y học 13 Trouson A., Gardner D.K (1993), "Hand book of In vitro Fertilization CRC", Autralia 14 The European Recombinant Human LH Study Group (1998), "Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study ", J Clin Endocrinol Metab, 83(5), 1507-14 15 The European Recombinant Human LH Study Group (2001), "Human recombinant luteinizing hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures: results of a multicenter double-blind study", J Clin Endocrinol Metab, 86(6), 2607-18 16 17 18 19 Ferring (2008), "THe role of Gonadotrophin", Product monograph, 1-15 Queenan JR (2007), "The menstrual cycle", Reproductive endocrinology, Landes Bioscience, Texas, USA, tr 3-8 L Speroff, R.H Glass N.G Kase (1999), "The ovarianembryology and development", Clinical gynecologic endocrinology and infertility Lippincott William & Wilkins, USA, 199 M.J Hill, G Levy E.D Leven (2012), "Dose exogennous LH ovarian stimulation improve assisted reproduction success? An appraisal of literature.", RBM online, article in press 20 21 22 23 Kuma J (2008), "The poor responders in ART: What are our treatment option?", Controversies on Assisted reproduction, Đà Nẵng, 2/2008 B Tarlatzis, E Tavmergen, M Szamatowicz cộng (2006), "The use of recombinant human LH (lutropin alfa) in the late stimulation phase of assisted reproduction cycles: a double-blind, randomized, prospective study", Hum Reprod, 21(1), tr 90-4 M H Mochtar, N A Danhof, R O Ayeleke., et al (2017), "Recombinant luteinizing hormone (rLH) and recombinant follicle stimulating hormone (rFSH) for ovarian stimulation in IVF/ICSI cycles", Cochrane Database Syst Rev, 5, Cd005070 Scott RT (2001), "Evaluation and treatment of the low responder patient", Textbook of assisted reproductive techniques., Martin Dunitz, UK, tr 527-542 24 Vương Thị Ngọc Lan (2007), "Bổ sung LH tái tổ hợp bệnh nhân đáp ứng với KTBT TTTON" 25 I Beaufour (2005), "The original GnRH agonist", Product monograph, 1-19 26 Z Shoham (2001), "Drug used for controlled ovarian stimulation: clomiphene citrate and gonadotrophins ", Textbook of assisted reproductive techniques., Martin Dunitz, UK, tr 413-424 27 Vương Thị Ngọc Lan (1999), "Nguyên lý kích thích buồng trứng ", Vô sinh kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Nhà xuất TP HCM, tr 161-162 28 Nguyễn Thị Ngọc Phượng Trần Thị Phương Mai, Hồ Mạnh Tường cs, (2002), Hiếm muộn, vô sinh kỹ thuật hỗ trợ sinh sản., Nhà xuất Y học 29 Nguyễn Viết Tiến (2003), Kích thích buồng trứng, Nhà xuất y học 30 Brody S.A Edwards R.G (1995), "Natural cycle and ovarian stimulation in assisted conception", Principles and practice of assisted human reproduction, tr 233-284 31 Vương Thị Ngọc Lan (2004), "Hiệu Ganirelix KTBT làm TTTON", Tạp chí Sức khỏe sinh sản 32 J.C Havelock, Bradshaw, K.D., (2007), "Ovulation induction", Reproductive Endocrinology and infertility, Landes Bioscience, Texas, USA 33 S G Hillier (2001), "Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development", Mol Cell Endocrinol, 179(1-2), tr 39-46 34 K Diedrich, M Ludwig R E Felberbaum (2001), "The role of gonadotropin-releasing hormone antagonists in in vitro fertilization", Semin Reprod Med, 19(3), tr 213-20 35 Ferring (2008), "THe role of Gonadotrophin", Product monograph tr 1-15 36 Hà Thị Hải Đường (2003), "Follicle Stimulating Hormone, bước tiến điều trị vơ sinh.", Chẩn đốn điều trị vô sinh., Nhà xuất y học, Hà Nội, tr 162-172 37 Seerono (1999), "Pharmacology of rFSH.", Conceiving the possibilities in life, Product monograph, 1-22 38 Nguyễn Viết Tiến (2009), "Hỗ trợ sinh sản Việt Nam: Quá khứ, tương lai ", Hội thảo chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi 2009 39 L Speroff, R.H Glass N.G Kase (1999), "The ovarian-embryology and development", Clinical gynecologic endocrinology and infertility Lippincott William & Wilkins, USA, 199 40 M V Sauer, R J Paulson, B A Ary, et al (1994), "Three hundred cycles of oocyte donation at the University of Southern California: assessing the effect of age and infertility diagnosis on pregnancy and implantation rates", J Assist Reprod Genet, 11(2), tr 92-6 41 Trouson A Gardner D.K (1993), "Hand book of In vitro Fertilization CRC", Autralia MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I SINH LÝ SINH SẢN 1.1 Sinh lý sinh sản vai trò trục đồi - tuyến yên - buồng trứng .3 1.1.1.Vùng đồi 1.1.2 Tuyến yên 1.1.3 Buồng trứng 1.2 Sự phát triển buồng trứng 1.2.1 Hình thể ngồi liên quan 10 1.2.1.4 Chu kỳ kinh nguyệt 12 1.3 Sự hình thành phát triển nang nỗn 15 1.3.1 Sự hình thành phát triển dòng nỗn .15 1.3.2 Sinh lý phát triển nang noãn 16 II CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG29 2.1 GnRH agonist 29 2.2 GnRH antagonist 30 2.3 FSH nguồn gốc từ nước tiểu .37 2.3.1 Human Menopausal Gonadotropins (hMG) .37 2.3.2 Highly-purified Human menopausal gonadotropins (HP-hMG) 37 2.4 Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (recombinan FSH-rFSH) 45 2.5 LH tái tổ hợp (rLH) .46 2.6 Human Chorionic Gonadotroin (hCG) 50 III CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM VÀ TRÊN BỆNH NHÂN TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG KÉM 52 3.1 Đại cương thụ tinh ống nghiệm 52 3.1.1 Khái niệm thụ tinh ống nghiệm 52 3.1.2 Các bước chuẩn bị kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm 53 3.1.3 Các kỹ thuật gây thụ tinh ống nghiệm 54 3.2 Các phác đồ kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm 54 3.2.1 Phác đồ gonadotropins đơn .54 3.2.2 Phác đồ GnRH agonist kết hợp với gonadotropins 54 3.2.3 Phác đồ GnRH antagonist kết hợp với gonadotropins 56 3.2.4 Theo dõi phát triển nang nỗn chu kỳ kích thích buồng trứng .57 3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng 59 3.3.1 Tuổi 59 3.3.2 Chỉ số khối lượng thể (BMI) 60 3.3.3 Tiền sử phẫu thuật tiểu khung 60 3.3.4 Các thăm dò dự trữ buồng trứng 61 3.3.5 Liều FSH ban đầu .64 3.4 Buồng trứng đáp ứng 65 3.4.1 Khái niệm 65 3.4.2 Nguyên nhân .65 3.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 66 3.4.4 Phân loại đáp ứng 66 3.4.5 Tình hình buồng trứng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm 66 3.5 Các nghiên cứu xử trí buồng trứng đáp ứng 67 3.5.1 Phác đồ ngắn agonist 68 3.5.2 Phác đồ antagonist 68 3.5.3 Bổ sung LH .69 3.5.4 Bổ sung hormone tăng trưởng 71 3.5.5 Bổ sung AI 71 3.5.6 Bổ sung testosterone 72 3.5.7 Các biện pháp khác 73 KẾT LUẬN 74 Các biện pháp kích thích buồng trứng thực Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia góp phần nâng cao hiệu điều trị bệnh nhân đáp ứng buồng trứng Ngoài phác đồ sử dụng, trường hợp đáp ứng kém, tùy trường hợp mà bổ sung GH, testosterone, LH, tăng liều FSH, sử dụng phác đồ ngắn agonist, bổ sung AI .74 Tuy nhiên để đưa khuyến cáo điều trị cần thiết phải có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn bệnh nhân đáp ứng buồng trứng 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1: Nồng độ hormone hệ sinh dục người phụ nữ Hình 2: Hình thể buồng trứng Hình 3: Giải phẫu buồng trứng .9 Hình 4: Nội mạc tử cung 14 Hình Sơ đồ q trình tạo nỗn 16 Hình 6: Các giai đoạn phát triển nang trứng buồng trứng hình thành hồng thể 17 Hình 7: Cơ chế rụng trứng 18 Hình 8: Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins 26 Hình 9: Đỉnh LH E2 thời điểm phóng nỗn .27 Hình 10: Cơ chế phóng nỗn 27 Hình 11: Cấu trúc GnRH agonist [25] 29 Hình 12: Cấu trúc chiều cấu trúc hoá học FSH 45 Hình 13: Cấu trúc chiều cấu trúc hố học hCG 51 Hình 14: Các bước thụ tinh ống nghiệm 54 Hình 15: Phác đồ ngắn (short protocol, flare-up protocol): .56 Hình 16: Phác đồ GnRH antagonist kết hợp với gonadotropins 57 Hình 17: Hình ảnh nang nỗn siêu âm vào ngày tiêm Hcg 58 Hình 18: Sự giảm số lượng nang noãn theo tuổi 60 Hình 19: Các biện pháp xử trí buống trứng đáp ứng 67 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TÊ NGUYỄN ANH THƠ TỔNG QUAN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TÊ NGUYỄN ANH THƠ TỔNG QUAN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM Người hướng dẫn: GS.TS NGUYỄN VIÊT TIÊN Chuyên ngành: Sản phụ khoa Mã số : 62720131 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2018 ... điều trị kích thích buồng trứng Bệnh nhân đáp ứng với kích thích buồng trứng khơng phải nhóm đồng Hiện có số phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng thụ tinh ống nghiệm Do việc tìm hiểu hiệu tác dụng... Khả đáp ứng buồng trứng với thuốc kích thích buồng trứng giảm dần tuổi bệnh nhân tăng lên số yếu tố khác Tuy nhiên có số bệnh nhân trẻ tuổi có tình trạng buồng trứng khơng đáp ứng với điều trị kích. .. nhằm tìm phác đồ kích thích buồng trứng hiệu tối ưu đặc biệt nhóm bệnh nhân có nguy đáp ứng với kích thích buồng trứng Tại trung tâm hỗ trợ sinh sản áp dụng phác đồ dùng agonist antagonist phối