ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẨN bị nội mạc tử CUNG ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI THY HNG ĐáNH GIá HIệU QUả CủA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẩN Bị NộI MạC Tử CUNG BệNH NHÂN CHUYểN PHÔI TRữ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI THY HNG ĐáNH GIá HIệU QUả CủA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẩN Bị NộI MạC Tử CUNG BệNH NHÂN CHUYểN PHÔI TRữ Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 60720131 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HỒ SỸ HÙNG PGS.TS NGUYỄN MẠNH HÀ HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CPT ESHRE E2 GnRH hCG HTSS LH NMTC OR RCT : Chuyển phôi trữ : European Society of Human Reproduction and Embryology : Estradiol : Gonadotropin Releasing Hormone : Human chorio gonadotropin : Hỗ trợ sinh sản : Luteinizing Hormone : Nội mạc tử cung : Odds Rate : Randomized controlled trial MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, chuyển phôi trữ (CPT) kỹ thuật thiếu lĩnh vực hỗ trợ sinh sản Đóng góp vào thành cơng chu kỳ CPT phải kể tới yếu tố: (i) chất lượng phôi sau rã đông, (ii) đồng hóa nội mạc tử cung (NMTC) tốc độ phát triển phơi, (iii) hỗ trợ hồng thể phù hợp Trong đó, chuẩn bị NMTC yếu tố quan trọng định thành cơng CPT Có nhiều cách để chuẩn bị NMTC cho CPT Sử dụng estradiol progesterone ngoại sinh sử dụng rộng rãi để tạo NMTC có khả tiếp nhận phơi làm tổ Trong đó, estradiol làm tăng sinh NMTC thúc đẩy hình thành receptor với progesterone Sau đó, tác dụng progesterone, NMTC bước sang pha chế tiết để đón nhận phơi làm tổ Hiện nay, trung tâm thụ tinh ống nghiệm Việt Nam, bệnh nhân chuẩn bị CPT thường định sử dụng estradiol (E2) dạng đường uống, với liều hàng ngày dao động từ 6mg đến 16 mg Phác đồ đơn giản thuận tiện cho bệnh nhân thầy thuốc Phần lớn E2 sau uống vào thể bị chuyển hóa thành dạng có hoạt tính yếu lên NMTC làm giảm tác dụng thuốc Ngoài ra, sử dụng E2 đường uống liều cao có nguy gây số tác dụng phụ như: ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid, tăng nguy viêm tắc huyết khối tĩnh mạch Để tránh tác dụng không mong muốn E2 đường uống thay E2 qua da Sử dụng thuốc dạng bào chế tránh việc chuyển hóa liều đầu qua gan, trì tác dụng tốt lên NMTC Hiện có công bố giới việc sử dụng estrogen qua da để chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT Kết khơng có khác biệt tỷ lệ có thai tỷ lệ thai lâm sàng nhóm sử dụng E2 đường uống E2 qua da Tuy nhiên, phần lớn nghiên cứu sử dụng E2 qua da dạng dán có tác dụng kéo dài Rất nghiên cứu sử dụng E2 dạng gel thoa da Với khí hậu nóng ẩm Việt Nam việc sử dụng dán E2 có tác dụng kéo dài tỏ khơng phù hợp Vậy E2 dạng gel thoa da có thực cho hiệu tốt lên NMTC chu kỳ CPT hay không? Để trả lời cho câu hỏi trên, tiến hành đề tài với hai mục tiêu là: So sánh tác dụng estrogen thoa da estrogen đường uống lên nội mạc tử cung bệnh nhân chuyển phôi trữ Xác định tỷ lệ có thai bệnh nhân chuyển phơi trữ có sử dụng estrogen thoa da để chuẩn bị nội mạc tử cung CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI 1.1.1 Cửa sổ làm tổ phôi Không phải thời điểm nào, phơi bám dính phát triển NMTC, ngoại trừ giai đoạn ngắn có chấp nhận NMTC hay gọi “cửa sổ làm tổ phôi” Đây khoảng thời gian mà NMTC trạng thái tiếp nhận, tạo điều kiện thuận lợi cho tương tác NMTC với tế bào nuôi phôi [1] Trạng thái tiếp nhận NMTC đánh dấu chuỗi thay đổi mô học, biến đổi protein phân tử Hai yếu tố có vai trò định biến đổi nội mạc estrogen progesterone, không kể tới nguồn gốc chúng nội sinh hay ngoại sinh Ở chu kỳ tự nhiên, pha tăng sinh, NMTC dày lên tiếp xúc với estradiol chế tiết tế bào hạt nang trứng trội Estrogen có vai trò tổng hợp thụ thể progesterone Sau rụng trứng, NMTC chuyển sang pha chế tiết chuẩn bị bước vào giai đoạn tiếp nhận tác động progesterone hoàng thể tiết Lúc này, bề dày nội mạc gần không thay đổi so với thời điểm gần rụng trứng có mặt estrogen [2] Ở người “cửa sổ làm tổ phơi” xác thời điểm kéo dài chưa khẳng định [2] Một số nghiên cứu cho cửa sổ làm tổ phôi dài, bắt đầu vào ngày 19 20 chu kỳ kéo dài khoảng 4-5 ngày thời điểm progesterone đạt nồng độ đỉnh huyết (tức khoảng từ ngày 6-ngày 10 sau rụng trứng) [3] Nikas G cộng (2000) sử dụng kính hiển vi điện tử quét để theo dõi xuất pinopodes bề mặt nội mạc nhận thấy chu kỳ tự nhiên, cửa sổ làm tổ phôi quanh khoảng ngày 20-21 chu kỳ Đối với chu kỳ có kích thích buồng trứng thời gian cửa sổ làm tổ đến sớm quanh khoảng ngày 19-20 chu kỳ, chu kỳ chuẩn bị nội mạc hormone ngoại sinh cửa sổ làm tổ đến trễ quanh khoảng ngày 21-22 chu kỳ [4] Có y văn cho cửa sổ làm tổ phôi quanh khoảng ngày 22-24 chu kỳ [5] Các mốc ngày kể tính chu kỳ kinh lý tưởng 28 ngày (A) (B) Hình 1.1: Hình ảnh NMTC chu kỳ tự nhiên (Kính hiển vi điện tử quét) [4] (A): ngày LH + 4; (B): ngày LH +7 Ở chu kỳ tự nhiên, phôi bắt đầu làm tổ vào khoảng ngày thứ sau rụng trứng Nồng độ progesterone huyết bắt đầu tăng vào cuối pha nang noãn, khoảng 2-3 trước có đỉnh LH tiếp tục tăng thời điểm rụng trứng Vì vậy, làm tổ cho diễn vào khoảng ngày thứ nội mạc bắt đầu chịu tác động progesterone Tuy nhiên, nồng độ progesterone thời điểm rụng trứng xoay quanh khoảng 1ng/ml, ngưỡng cho gây q trình hồng thể hóa Do vậy, khơng thể biết xác thời điểm q trình hồng thể hóa bắt đầu Chỉ biết q trình diễn sau thời điểm rụng trứng Vì vậy, chu kỳ CPT thường lấy thời điểm bắt đầu có tác động progesterone lên NMTC làm mốc để tính ngày chuyển phơi Q trình làm tổ diễn khoảng ngày 7, muộn 10 ngày nội mạc bắt đầu chịu tác động progesterone Tuy nhiên, thực tế việc sử dụng progesterone trước chuyển phơi đủ chủ đề quan tâm lĩnh vực HTSS [6] Một số chứng cho cần tiếp xúc với progesterone khoảng thời gian ngắn đủ để NMTC có khả tiếp nhận phơi [7] Ngược lại, nghiên cứu nhóm xin nỗn chuyển phôi tươi nhận thấy rằng: bắt đầu dùng progesterone trước ngày lấy noãn, vào ngày lấy noãn hay ngày sau lấy noãn cho kết kết cục thai kỳ ngoại trừ tỷ lệ thai sinh hóa gặp cao nhóm dùng progesterone dài ngày so với hai nhóm lại [8] Tương tự kết nghiên cứu Wilcox cộng nhận thấy nguy sảy thai sớm có tăng phôi làm tổ vào cuối thời kỳ làm cửa sổ làm tổ NMTC [9] Phân tích cộng gộp năm 2010 kết luận rằng: bắt đầu progesterone vào ngày tương đương với ngày lấy noãn cho tỷ lệ có thai cao rõ rệt so với sử dụng progesterone sớm thời điểm ngày [10] Tuy nhiên, nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) nhận thấy chuyển phôi nang vào ngày dùng progesterone có xu hướng cho tỷ lệ thai lâm sàng cao so với chuyển vào ngày dùng progesterone, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (32,5% so với 27,6%; OR: 0,79; CI: 0.49–1.30) [11] Như vậy, phần lớn chứng cho thấy thời điểm tối ưu để bắt đầu progesterone tương đương với ngày lấy trứng muộn ngày 1.1.2 Liên quan nội mạc tử cung khả có thai Khả tiếp nhận NMTC yếu tố thiếu cho trình làm tổ Do vậy, việc tìm dấu ấn xác định xác thời điểm NMTC giai đoạn làm tổ thuận lợi nhiều điều trị HTSS Cho tới nay, dù có nhiều nghiên cứu công phu khả tiếp nhận 24 2.7 KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN 2.7.1 Kỹ thuật thu thập số liệu Thu thập số liệu dựa biểu mẫu nghiên cứu 2.7.2 Công cụ thu thập số liệu Biểu mẫu nghiên cứu chi tiết có phụ lục 2.8 QUY TRÌNH THU THẬP SỐ LIỆU 2.8.1 Phân nhóm nghiên cứu • Phân ngẫu nhiên đối tượng nghiên cứu thành nhóm: nhóm chứng • nhóm can thiệp Sử dụng cách phân nhóm ngẫu nhiên hệ thống sau: Các bệnh nhân đến khám lần đầu chu kỳ chuẩn bị niêm mạc (Ngày chu kỳ kinh) vào thứ 2, thứ 4, thứ đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu xếp vào nhóm chứng Các bệnh nhân khám lần đầu vào • thứ 3, thứ 5, thứ 7, chủ nhật xếp vào nhóm can thiệp Nhóm chứng chuẩn bị NMTC estradiol valierate đường • uống (Progynova 2mg, Bayer) Nhóm can thiệp chuẩn bị NMTC 17β-Estradiol thoa da (Oestrogel 80g, Besin Healthcare) 2.8.2 Chuẩn bị nội mạc tử cung  Điều kiện bắt đầu chuẩn bị NMTC: • Khơng có nang hai bên buồng trứng siêu âm  Phác đồ chuẩn bị NMTC sau: • Bệnh nhân bắt đầu bổ sung estrogen từ đầu chu kỳ kinh (từ ngày chu kỳ) với liều khởi đầu mg estradiol valierate (Nhóm • • • • • chứng) 3mg 17β-Estradiol (Nhóm can thiệp) Siêu âm đánh giá lại NMTC sau ngày dùng thuốc Tiếp tục trì liều NMTC ≥ 8mm Tăng liều lên 10 mg estradiol valierate 4,5 mg 17βEstradiol NMTC < 8mm Siêu âm đánh giá NMTC sau 13 ngày dùng thuốc Định lượng nồng độ Estradiol huyết sau 13 ngày dùng thuốc 25 Bắt đầu đặt progesterone NMTC đạt yêu cầu: + Độ dày ≥ mm + Khơng ứ dịch buồng tử cung + Hình ảnh lá khơng điển hình • Hủy chu kỳ chuyển phôi trường hợp: + Độ dày < 8mm > 14mm + Ứ dịch buồng tử cung + Hình ảnh tăng âm tồn Hỗ trợ hồng thể: trì đến thai 12 tuần • Nhóm chứng: mg estradiol valierate + 800 mg micronized •  • progesterone Nhóm can thiệp: mg 17β-Estradiol + 800 mg micronized progesterone Bảng 2.1: Chuẩn bị NMTC cho CPT trường hợp cần tăng liều E2 Ngày kinh Nhóm chứng Estradiol valierate (mg) Nhóm can thiệp 17β-Estradiol (mg) Micronized Progesterone (mg) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 6 6 6 10 10 10 10 10 10 6 6 3 3 3 4.5 4.5 5 3 3 80 80 80 800 Chuyển phôi CPT (N3 ) 2.8.3 Đánh giá kết chuyển phôi - Thử nồng độ beta hCG huyết vào ngày 14 sau chuyển phôi Nếu beta hCG ≥ 25 mIU/ml xác định có thai 26 - Siêu âm đầu dò âm đạo tuần sau thử beta hCG: quan sát thấy túi ối có tim thai buồng tử cung xác định có thai lâm sàng 2.8.4 Kỹ thuật định lượng Estradiol beta hCG huyết Theo quy trình tự động khoa hóa sinh Bệnh viện phụ sản Trung ương Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 2.9 SAI SỐ VÀ CÁCH KHỐNG CHẾ 2.9.1 Sai số chọn • Phân bổ đối tượng nghiên cứu vào nhóm chứng nhóm can thiệp khơng ngẫu nhiên 27  Cách khắc phục: Sử dụng máy tính để phân bổ ngẫu nhiên để nghiên cứu viên đối • tượng nghiên cứu khơng thể tự lựa chọn nhóm Làm mù q trình phân nhóm • 2.9.2 Sai số đo lường Sai số gặp phải:  • Sai số khác biệt thao tác đo cách đánh giá chất lượng NMTC • siêu âm nghiên cứu viên Sai số định lượng nồng độ Estradiol huyết beta hCG huyết hệ thống máy sinh hóa tự động Cách khắc phục: • Tập huấn chuẩn hố quy trình kỹ thuật siêu âm cho nghiên cứu  • viên tham gia nghiên cứu Cách lấy máu, bảo quản mẫu quy trình kỹ thuật Sử dụng kit hóa chất chuẩn 2.10 QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU • Kết xét nghiệm sau thu thập làm nghiên cứu viên • • • trước nhập vào biểu mẫu nghiên cứu Các số liệu nhập phân tích phần mềm SPSS 16.0 Các thống kê mơ tả thống kê phân tích thực Fisher’s exact test sử dụng để so sánh tỷ lệ nhóm biến định • tính Sign test sử dụng để so sánh giá trị trung bình nhóm • biến định lượng Kiểm định giả thuyết với khoảng tin cậy 95% 28 2.11 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU • Nghiên cứu gặp vấn đề đạo đức: thử thuốc, phác đồ điều trị • • mới, lấy máu xét nghiệm, siêu âm tử cung- phần phụ Người nghiên cứu đảm bảo đạo đức sau: Đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu từ chối dừng • • tham gia tiếp tục Đối tượng tham gia nghiên cứu xét nghiệm máu miễn phí Đối tượng tham gia nghiên cứu chuẩn bị chu đáo, đầy đủ cho • nghiên cứu tránh thương tổn, tử vong Đối tượng tham gia nghiên cứu bác sĩ lâm sàng theo dõi sát xử trí kịp thời xảy tai biến 29 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 SO SÁNH TÁC ĐỘNG LÊN NMTC GIỮA ESTROGEN UỐNG VÀ ESTROGEN THOA DA Bảng 3.1: Độ dày NMTC chu kỳ chuẩn bị niêm mạc Biến số Nhóm chứng Nhóm can thiệp (Estrogen uống) ( Estrogen thoa da) (X ± SD) (X ± SD) P Độ dày NMTC ngày bắt đầu dùng thuốc Độ dày NMTC ngày sau dùng thuốc Độ dày NMTC 13 ngày sau dùng thuốc Nhận xét: Bảng 3.2: Nồng độ Estradiol huyết sau 13 ngày dùng thuốc Biến số Nồng độ Estradiol Nhận xét: Nhóm chứng Nhóm can thiệp (Estrogen uống) ( Estrogen thoa da) (X ± SD) (X ± SD) P 30 Bảng 3.3 Hình ảnh NMTC qua khảo sát siêu âm nhóm Nhóm chứng Nhóm can thiệp P (Estrogen uống) Chỉ số n ( Estrogen thoa da) % n % Dạng Dạng Dạng Tổng cộng 50 100 50 100 Nhận xét: Bảng 3.4 Tỷ lệ hủy chu kỳ chuẩn bị NMTC Nhóm chứng Nhóm can thiệp P Chỉ số (Estrogen uống) n ( Estrogen thoa da) % n % Hủy chu kỳ chuyển phôi Được chuyển phôi Tổng cộng Nhận xét: 50 100 50 100 31 3.2 SO SÁNH KẾT CỤC SAU CHUYỂN PHƠI GIỮA NHĨM CHỨNG CHỨNG VÀ NHÓM CAN THIỆP Bảng 3.5: Kết cục sau chuyển phơi trữ hai nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Nhóm can thiệp P (Estrogen uống) n Có thai Thai lâm sàng Thai sinh hóa % ( Estrogen thoa da) n % 32 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận theo mục tiêu kết nghiên cứu: 4.1 Đặc điểm chất lượng NMTC chu kỳ chuẩn bị chuyển phôi trữ Estrogen đường uống Estrogen thoa da 4.1 Tỷ lệ có thai tỷ lệ thai lâm sàng hai nhóm sử dụng Estrogen đường uống nhóm Estrogen thoa da 33 DỰ KIẾN KẾT LUẬN • Về đặc điểm NMTC chu kỳ chuẩn bị chuyển phơi trữ Estrogen • thoa da Về tỷ lệ có thai tỷ lệ thai lâm sàng hai nhóm sử dụng Estrogen uống nhóm Estrogen thoa da TÀI LIỆU THAM KHẢO Casper, R.F and E.H Yanushpolsky, Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implantation and progesterone support Fertil Steril, 2016 105(4): p 867-72 Paulson, R.J., Hormonal induction of endometrial receptivity Fertility and Sterility, 2011 96(3): p 530-535 Evans, J., et al., Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence Human Reproduction Update, 2014 20(6): p 808-821 Nikas, G., Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology Semin Reprod Med, 2000 18(3): p 229-35 Lan, V.T.N., Cập nhật hỗ trợ hoàng thể thụ tinh ống nghiệm Sản phụ khoa từ chứng đến thực hành, 2016 7: p 205-217 Mackens, S., et al., Frozen embryo transfer: a review on the optimal endometrial preparation and timing Human Reproduction, 2017 32(11): p 2234-2242 Theodorou, E and R Forman, Live birth after blastocyst transfer following only days of progesterone administration in an agonadal oocyte recipient Reprod Biomed Online, 2012 25(4): p 355-7 Escriba, M.J., et al., Delaying the initiation of progesterone supplementation until the day of fertilization does not compromise cycle outcome in patients receiving donated oocytes: a randomized study Fertil Steril, 2006 86(1): p 92-7 Wilcox, A.J., D.D Baird, and C.R Weinberg, Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy N Engl J Med, 1999 340(23): p 1796-9 10 Glujovsky, D., et al., Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes Cochrane Database Syst Rev, 2010(1): p CD006359 11 van de Vijver, A., et al., Vitrified-warmed blastocyst transfer on the 5th or 7th day of progesterone supplementation in an artificial cycle: a randomised controlled trial Gynecol Endocrinol, 2017 33(10): p 783-786 12 Ruiz-Alonso, M., et al., The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure Fertil Steril, 2013 100(3): p 818-24 13 Mahajan, N and S Sharma, The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin? J Hum Reprod Sci, 2016 9(1): p 3-8 14 Lan, V.T.N., Tương quan độ dày nội mạc tử cung qua siêu âm với tỉ lệ thai lâm sàng TTTON Tạp chí Phụ Sản Việt Nam, 2002 3: p 76 – 83 15 Kovacs, P., et al., The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome Hum Reprod, 2003 18(11): p 2337-41 16 Shapiro, H., C Cowell, and R.F Casper, The use of vaginal ultrasound for monitoring endometrial preparation in a donor oocyte program Fertil Steril, 1993 59(5): p 1055-8 17 Gingold, J.A., et al., Endometrial pattern, but not endometrial thickness, affects implantation rates in euploid embryo transfers Fertil Steril, 2015 104(3): p 620-8 e5 18 Remohi, J., et al., Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of outcome in oocyte donation Hum Reprod, 1997 12(10): p 2271-6 19 Check, J.H., et al., Successful delivery despite conception with a maximal endometrial thickness of mm Clin Exp Obstet Gynecol, 2003 30(2-3): p 93-4 20 Dix, E and J.H Check, Successful pregnancies following embryo transfer despite very thin late proliferative endometrium Clin Exp Obstet Gynecol, 2010 37(1): p 15-6 21 Sher, G., et al., Assessment of the late proliferative phase endometrium by ultrasonography in patients undergoing in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET) Hum Reprod, 1991 6(2): p 232-7 22 El-Toukhy, T., et al., The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles Fertil Steril, 2008 89(4): p 832-9 23 Kalem, Z., M.N Kalem, and T Gürgan, Methods for endometrial preparation in frozen-thawed embryo transfer cycles Journal of the Turkish German Gynecological Association, 2016 17(3): p 168-172 24 Dal Prato, L., et al., Endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer with or without pretreatment with gonadotropin-releasing hormone agonist Fertil Steril, 2002 77(5): p 956-60 25 van de Vijver, A., et al., Cryopreserved embryo transfer in an artificial cycle: is GnRH agonist down-regulation necessary? Reprod Biomed Online, 2014 29(5): p 588-94 26 Madero, S., et al., Endometrial preparation: effect of estrogen dose and administration route on reproductive outcomes in oocyte donation cycles with fresh embryo transfer Hum Reprod, 2016 31(8): p 1755-64 27 Niu, Z., et al., Estrogen level monitoring in artificial frozen-thawed embryo transfer cycles using step-up regime without pituitary suppression: is it necessary? J Exp Clin Assist Reprod, 2008 5: p 28 Hospital;, S.X.-h.Z.L.-l.Z.Q.Z.S.-h.Q.w.s.a.c.s., Administration of estrogen by different delivery routes in frozen-thawed embryo transfer Journal of Reproductive Medicine, 2014 23(1): p 29-32 29 Borini, A., et al., Effect of duration of estradiol replacement on the outcome of oocyte donation J Assist Reprod Genet, 2001 18(4): p 185-90 30 Navot, D., et al., An insight into early reproductive processes through the in vivo model of ovum donation J Clin Endocrinol Metab, 1991 72(2): p 408-14 31 David F Archer, M., Estradiol gel: A new option in hormone replacement therapy OBG Manag 2004 September;16(9):46-66, 2004 16(9): p 46-66 32 Travassos de Figueiredo, A., M Amelia Sobreira Gomes, and R Clapauch, Comparison of gel and patch estradiol replacement in Brazil, a tropical country Maturitas, 2000 36(1): p 69-74 33 Hirvonen, E., et al., Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch Br J Obstet Gynaecol, 1997 104 Suppl 16: p 26-31 34 Jarvinen, A., et al., Steady-state pharmacokinetics of oestradiol gel in post-menopausal women: effects of application area and washing Br J Obstet Gynaecol, 1997 104 Suppl 16: p 14-8 35 Kuhl, H., Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens Maturitas, 1990 12(3): p 171-197 36 Paoletti, A.M., et al., Comparison of pharmacokinetic profiles of a 17 beta-estradiol gel 0.6 mg/g (Gelestra) with a transdermal delivery system (Estraderm TTS 50) in postmenopausal women at steady state Maturitas, 2001 40(3): p 203-9 37 Jewelewicz, R., New developments in topical estrogen therapy Fertil Steril, 1997 67(1): p 1-12 38 Archer, D.F., Percutaneous 17beta-estradiol gel for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women Menopause, 2003 10(6): p 516-21 39 Scarabin, P.Y., Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women Front Horm Res, 2014 43: p 21-32 40 Canonico, M., et al., Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration The ESTHER Study J Thromb Haemost, 2006 4(6): p 1259-65 41 Cavagnoli, M., et al., Different estrogen route administration does not influence clinical pregnancy rates in frozen embryo transfer Vol 106 2016 e330-e331 42 Griffin, D.W., et al., Routes of estradiol (E2) administration have no effect on pregnancy rates in frozen embryo transfer (FET) IVF cycles Fertility and Sterility 96(3): p S171-S172 43 Davar, R., et al., A Comparison of the Effects of Transdermal Estradiol and Estradiol Valerate on Endometrial Receptivity in Frozen-thawed Embryo Transfer Cycles: A Randomized Clinical Trial Journal of Reproduction & Infertility, 2016 17(2): p 97-103 ... dụng estrogen thoa da estrogen đường uống lên nội mạc tử cung bệnh nhân chuyển phôi trữ Xác định tỷ lệ có thai bệnh nhân chuyển phơi trữ có sử dụng estrogen thoa da để chuẩn bị nội mạc tử cung. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI THY HNG ĐáNH GIá HIệU QUả CủA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẩN Bị NộI MạC Tử CUNG BệNH NHÂN CHUYểN PHÔI TRữ Chuyờn ngành : Sản... chuyển phôi Bắt đầu chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ lần 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Loại khỏi nghiên cứu trường hợp có vấn đề sau: - Dính buồng tử cung Nhân xơ tử cung Lạc nội mạc tử