Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày ở người cao tuổi bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ phác đồ EOX

Các nghiên cứu ở nước ta đa số bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạnmuộn - ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ và ung thư dạ dày đã di căn hạch,thường xuất hiện tái phát, di căn sau khi đã

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

==========

LÊ THÀNH TRUNG

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

UNG THƯ DẠ DÀY

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS ĐOÀN HỮU NGHỊ

Cho đề tài: Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày

ở người cao tuổi bằng phẫu thuật kết hợp

EMR Endoscopic mucosal resection

ESD Endoscopic submucosal dissection

PET Positron Emission Tomography

PFS Progression Free Survival

I CHẨN ĐOÁN 3

1 Các dấu hiệu và triệu chứng 3

2 Xét nghiệm 4

3 Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng 4

4 Sinh thiết và mô bệnh học 4

II ĐIỀU TRỊ 5

1 Phẫu thuật 5

1.1 Các khái niệm 5

1.2 Phẫu thuật 7

2 Hóa trị 18

2.1 Vài nét lịch sử điều trị hoá chất trong ung thư dạ dày 18

2.2 Vai trò hoá chất trong điều trị ung thư dạ dày 19

2.3 Một số tác dụng phụ của hoá chất 21

2.4 Hóa trị trước và sau mổ 22

2.5 Hóa chất bổ trợ sau mổ 23

2.6 Hóa chất cho giai đoạn tiến triển tại vùng hoặc di căn 24

2.7 Điều trị đích 29

3 Xạ trị 32

3.1 Nguyên tắc xạ trị 33

3.2 Mô phỏng và lập kế hoạch điều trị 34

3.3 Trường chiếu xạ 34

3.4 Mô bình thường và Liều lượng giới hạn 35

3.5 Chăm sóc hỗ trợ 35

4 Điều trị kết hợp 35

4.1 Điều trị hóa xạ trị trước phẫu thuật 35

4.2 Điều trị tuần tự hóa trị và hóa xạ trị trước phẫu thuật 36

4.3 Hóa xạ sau phẫu thuật 37

TÓM TẮT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1 Số lượng hạch vét được trung bình trong phẫu thuật UTDD qua các

nghiên cứu 16

Bảng 2 Tỷ lệ biến chứng chung phẫu thuật 18

Bảng 3 Một số hoá chất và tác dụng phụ 21

Bảng 4 Thời gian sống thêm sau phẫu thuật UTDD triệt căn 40

Hình 1: Các nhóm hạch trong UTDD 10

Hình 2: Cắt toàn bộ dạ dày 12

Hình 3: Cắt bán phần dạ dày đoạn xa 12

Hình 4: Cắt dạ dày bảo tồn môn vị 12

Hình 5: Cắt bán phần dạ dày đoạn gần 12

Ung thư dạ dày gặp nhiều ở Đông Á, một số nước Bắc Âu và Nam

Mỹ Nước ta nằm trong vùng có tỷ lệ mắc ung thư dạ dày khá cao; ghi nhậnung thư tại Việt Nam công bố 2010, ung thư dạ dày đứng thứ 2 đối với ungthư ở nam( tỷ lệ mắc 24,5/100.000 dân), và đứng thứ 5 ở nữ(tỷ lệ mắc12,2/100.000 dân)

Trong điều trị ung thư dạ dày, phẫu thuật được xem là phương phápđiều trị hiệu quả nhất Tùy thuộc vào vị trí và đặc điểm của khối u, mà phẫuthuật viên quyết định phương pháp phẫu thuật Theo hướng dẫn điều trị ungthư dạ dày của Hiệp hội Ung thư dạ dày Nhật Bản năm 2010 với phẫu thuậttriệt căn theo tiêu chuẩn bao gồm cắt ít nhất 2/3 dạ dày kết hợp vét hạch D2.Khái niệm cắt bán phần xa dạ dày là thuật ngữ thường sử dụng Tuy nhiên khikhối u lan lên phần đứng bờ cong vị nhỏ thì thuật ngữ cắt 3/4 hoặc 4/5 vẫnđược sử dụng tại một số trung tâm vì phải cắt dạ dày cách 6 cm cực trên khối

u Các nghiên cứu ở nước ta đa số bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạnmuộn - ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ và ung thư dạ dày đã di căn hạch,thường xuất hiện tái phát, di căn sau khi đã được phẫu thuật , , Mặc dù kỹthuật phẫu thuật ung thư dạ dày ngày càng tiến bộ, nhưng kết quả sống thêmtoàn bộ của bệnh nhân ung thư dạ dày thể tiến triển vẫn thấp, tỷ lệ sống 5 nămchỉ đạt 10-40% , Tái phát tại vùng sau phẫu thuật chiếm 40- 90% trường hợp

ung thư dạ dày và gần 80% trong số đó tử vong, đặc biệt tử vong cao nhất ởnhóm ung thư dạ dày tiến triển ,

Chính vì vậy, để cải thiện tiên lượng các ung thư dạ dày tiến triển,ngoài hoàn thiện các phương pháp phẫu thuật điều trị triệt căn cổ điển, gầnđây các nghiên cứu tập trung điều trị đa mô thức như hóa chất đơn thuần, hóa-

xạ phối hợp, miễn dịch-sinh học đặc biệt phương pháp điều trị hóa trị toànthân là rất cần thiết , , ,

Ngày nay, với sự ra đời các thuốc mới, một số nghiên cứu về điều trịhóa chất bổ trợ sau phẫu thuật trong ung thư dạ dày đã cho thấy có vai trònhất định trong việc hạ thấp tỷ lệ tái phát, cải thiện chất lượng sống của bệnhnhân, làm giảm triệu chứng và làm tăng thêm thời gian sống sau phẫu thuậtcho người bệnh , ,

Mục tiêu của chuyên đề “ Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày ” đểtìm khái quát và cập nhật các tiến bộ mới về các phương pháp điều trị ung thưbiểu mô dạ dày, phục vụ cho luận án: “ Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạdày ở người cao tuổi bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ phác đồ EOX”

I CHẨN ĐOÁN

1 Các dấu hiệu và triệu chứng

Chẩn đoán sớm UTDD thường rất khó vì có tới trên 80% bệnh nhânUTDD sớm hầu như không có triệu chứng gì hoặc triệu chứng rất mơ hồ, còntrong giai đoạn muộn thì các dấu hiệu rất điển hình Do vậy, cần chú ý nhữngdấu hiệu mà bệnh nhân phải đến khám

- Sút cân và đau bụng dai dẳng là những triệu chứng phổ biến thườnggặp khi bệnh nhân đến khám và được chẩn đoán Sút cân có thể do ăn uốngkém, do đau, buồn nôn, nôn

- Đau bụng vùng thượng vị là triệu chứng hay gặp nhất, có thể đau dothần kinh phế vị, đau nhẹ nếu bệnh ở giai đoạn sớm, đau nhiều khi ở giai đoạnmuộn hơn

- Buồn nôn, đầy hơi, nôn gặp ở một số bệnh nhân u lan rộng, hoặc tổnthương ở vùng môn vị gây cản trở lưu thông thức ăn

- Chảy máu dạ dày kín đáo có thể dẫn đến tình trạng thiếu máu thiếusắt, hiếm khi chảy máu nặng

- Hạch ngoại vi: hạch thượng đòn

Biến chứng của bệnh ung thư dạ dày giai đoạn muộn:

• Tràn dịch màng bụng và tràn dịch màng phổi

• Tắc nghẽn của dạ dày như hẹp môn vị, miệng nối dạ dày - ruột non…

• Chảy máu trong dạ dày: Nôn ra máu, ỉa phân đen

2 Xét nghiệm

• Tổng phân tích tế bào máu: để xác định có thiếu máu không, nguyênnhân thiếu máu gây ra bởi chảy máu, rối loạn chức năng gan, hoặc dinhdưỡng kém; khoảng 30% số bệnh nhân bị thiếu máu

• Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u như CEA và CA 19-9, CA72-4:tăng CEA trong khoảng 45-50% trường hợp; tăng CA 19-9 trong khoảng 20%các trường hợp

• Các xét nghiệm đánh giá bệnh lý toàn thân chức năng tim mạch, hôhấp, gan mật, thận…

3 Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng

Chẩn đoán hình ảnh hỗ trợ trong việc chẩn đoán ung thư dạ dày khi Bác

sỹ lâm sàng chỉ định bao gồm:

• Nội soi thực quản- dạ dày - tá tràng: Để đánh giá thành dạ dày, tìnhtrạng tắc nghẽn của dạ dày và sinh thiết các tổn thương nghi ngờ bao gồm nộisoi qua đường miệng hay qua đường mũi

• Siêu âm nội soi (EUS): Siêu âm nội soi có thể hữu ích trong việcđánh giá độ sâu của sự thâm nhập của các khối u hoặc xâm lấn các cấu trúclân cận như hạch vùng hoặc các tạng xung quanh giúp đánh giá chính xác hơn

về các giai đoạn của khối u trước phẫu thuật

• Chụp X quang ngực: Để đánh giá tổn thương di căn phổi

• CT scan hoặc MRI của ngực, bụng và khung chậu, PET/CT: Để đánhgiá mức độ xâm lấn U, di căn hạch hay các tổn thương lan tràn, di căn xa

4 Sinh thiết và mô bệnh học

1 Bệnh phẩm: Sinh thiết của bất kỳ tổn thương loét nên lấy ít nhất sáumẫu ở vùng rìa của tổn thương hoặc bệnh phẩm sau phẫu thuật

2 Về mặt mô học, theo tổ chức y tế thế giới 2010 chia UTDDthành

Tổn thương tiền ung thư

U biểu mô tuyến (Adenoma )

Loạn sản biểu mô (Intraepithelial neoplasia)

Ung thư biểu mô (carcinoma):

Ung thư biểu mô tuyến: type ruột, type lan tỏa (adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến nhú (papillary adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến ống (tubular adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến nhầy (mucinous adenocarcinoma)

Ung thư có mức độ liên kết kém (poorly cohesive carcinoma )

Ung thư biểu mô hỗn hợp (Mixed adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến vảy (adenosquamous carcinoma)

Ung thư thể tủy (Medullary carcinoma )

Ung thư biểu mô dạng tế bào gan (Hepatoid adenocarcinoma )

Ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến không biệt hóa (undifferentiated carcinoma)

U carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao-well differentiated neoplasm)

II ĐIỀU TRỊ

1 Phẫu thuật

1.1 Các khái niệm

a Xác định giai đoạn trước phẫu thuật

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, bụng, khung chậu và nội soi siêu âm

dạ dày nếu không thấy tổn thương di căn trên phim cắt lớp vi tính

- Với bệnh nhân chưa được điều trị tân bổ trợ trước mổ thì nội soi ổbụng chẩn đoán giai đoạn và kết hợp rửa màng bụng làm xét nghiệm tế bàođược khuyến cáo áp dụng cho những bệnh nhân với T3, N(+) trên chẩn đoánhình ảnh trước phẫu thuật

- Với bệnh nhân đã được điều trị tân bổ trợ trước mổ thì rửa màngbụng làm xét nghiệm tế bào học cũng được khuyến cáo

- Nếu xét nghiệm tế bào học màng bụng dương tính là yếu tố tiênlượng nặng và xếp vào giai đoạn pM1

b Phân loại ung thư đoạn nối thực quản - dạ dày (Siewert): áp dụng cho tất

cả ung thư biểu mô tuyến đoạn nối thực quản - dạ dày

- Siewert Type I: Ung thư biểu mô tuyến của phần dưới thực quản,được xác định từ 1 đến 5cm từ điểm nối thực quản - dạ dày trở lên

- Siewert Type II: Ung thư biểu mô tuyến của tâm vị và đoạn nối thựcquản - dạ dày, được xác định từ 1 cm trên điểm nối đến 02 cm bên dưới từđiểm nối thực quản - dạ dày

- Siewert Type III: là ung thư biểu mô tuyến dưới tâm vị được định vị

từ 02 cm đến 05 cm tính từ điểm nối thực quản - dạ dày

c Phân loại phẫu thuật

- Phẫu thuật R0: phẫu thuật với diện cắt âm tính

- Phẫu thuật R1: phẫu thuật với diện cắt dương tính về mặt vi thể

- Phẫu thuật R2: phẫu thuật với diện cắt dương tính về mặt đại thể

d Phẫu thuật triệt căn

- Cắt dạ dày tiêu chuẩn là cắt bỏ ít nhất hai phần ba của dạ dày với véthạch D2

- Cắt dạ dày không tiêu chuẩn là mức độ phẫu thuật cắt dạ dày và /hoặc nạo vét hạch thay đổi theo các giai đoạn của khối u

- Phẫu thuật biến đổi là mức độ cắt bỏ dạ dày và / hoặc nạo vét hạchgiảm (D1, D1+…) so với phẫu thuật tiêu chuẩn

- Phẫu thuật mở rộng là cắt dạ dày kết hợp với cắt bỏ các cơ quan lâncận kết hợp nạo vét hạch vượt D2

e Phẫu thuật không triệt căn

- Phẫu thuật không triệt căn khi bệnh tiến triển tại vùng như xâm lấn

vào gốc mạch mạc treo, di căn hạch quanh động mạch chủ trên chẩn đoánhình ảnh hay sinh thiết, xâm lấn hay bao xung quanh các mạch máu lớn hoặc

di căn xa hay tế bào học dịch rửa màng bụng dương tính

- Phẫu thuật triệu chứng: chỉ định để điều trị các biến chứng như chảymáu hoặc tắc nghẽn ở bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển hoặc di căn Phẫuthuật để làm giảm triệu chứng có thể được coi là một lựa chọn, và cắt dạ dày

giảm nhẹ hoặc nối vị tràng được lựa chọn tùy thuộc vào khả năng cắt bỏ củakhối u chính và / hoặc nguy cơ phẫu thuật Nối vị tràng với quai chữ Y đã báocáo kết quả trong chức năng vượt trội so với nối vị tràng bình thường Vai tròcủa phẫu thuật giảm nhẹ cắt dạ dày là không rõ ràng trong trường hợp bệnhnhân bị ung thư dạ dày di căn không triệu chứng cấp bách như xuất huyếthoặc tắc nghẽn Phẫu thuật giảm nhẹ nhằm mục đích kéo dài sự sống hoặc trìhoãn sự khởi đầu các triệu chứng do giảm thể tích khối là không có bằngchứng hỗ trợ đã được chứng minh trong một nghiên cứu thử nghiệm đốichứng ngẫu nhiên (Regatta, JCOG0705 / KGCA01).

1.2 Phẫu thuật

Là điều trị chính đối với ung thư dạ dày ở giai đoạn khu trú, cắt dạ dàyvới diện cắt đủ rộng kết hợp vét hạch là điều trị tiêu chuẩn

a Phẫu thuật cắt U

Phẫu thuật cắt U theo hội ung thư dạ dày nhật bản

- Giai đoạn Tis hay T1a được khuyến cáo cắt hớt liêm mạc qua nội soiống mền, nên làm ở những trung tâm có kinh nhiệm

- Đối với các khối u T1, cắt bỏ trên u 2 cm được khuyến cáo Khi ranhgiới khối u không rõ ràng, làm nội soi trước phẫu thuật đánh dấu bằng clip bờcủa khối u dựa trên kết quả sinh thiết sẽ rất hữu ích cho việc cắt bỏ Đối vớicác khối U T1bN0, các loại phẫu thuật cắt dạ dày sau đây có thể được xem xéttùy theo vị trí khối u

+ Cắt dạ dày bảo tồn môn vị (PPG): Chỉ định cho các khối u ở phầngiữa của dạ dày với khoảng cách từ vị trí khối u đến môn vị ít nhất là 04 cm

+ Cắt bán phần đoạn gần dạ dày: Chỉ định cho khối u đoạn gần của dạdày để bảo tồn hơn một nửa đoạn xa của dạ dày xa

+ Cắt dạ dày hình chêm và cắt bỏ theo tổn thương vẫn được coi làphương pháp điều trị nghiên cứu

- Biên độ diện cắt bỏ trên u phải được đảm bảo cắt bỏ dạ dày với diện

cắt âm tính Diện cắt trên u ít nhất 3 cm được khuyến khích cho khối u là T2

và 5 cm cho những bệnh nhân với u xâm lấn sâu hơn Khi những quy địnhnày không đảm bảo chắc chắn người ta khuyến cáo làm sinh thiết tức thì đảmbảo diện cắt âm tính Đối với các khối u xâm lấn thực quản, cắt bỏ trên u 5 cmkhông nhất thiết bắt buộc, nhưng phải làm sinh thiết tức thì đảm bảo diện cắtthật sự là R0

- Cắt dạ dày tiêu chuẩn cho bệnh nhân có hạch dương tính hoặc T2-T4a bao gồm cắt đoạn dạ dày hay toàn bộ dạ dày Cắt bán phần dạ dày đượclựa chọn khi đảm bảo được diện cắt gần

- Giai đoạn T4b: Yêu cầu cắt thành khối gồm cả các cấu trúc liên quan.Trường hợp khối u dạ dày xâm lấn tụy cần cắt tụy và lách thành khối thì cầncắt toàn bộ dạ dày mà không phụ thuộc vào vị trí khối u Cắt toàn bộ dạ dày

và cắt lách nên được xem xét cho các khối u ở vị trí dọc theo bờ cong lớnhoặc những trường hợp di căn đến nhóm hạch 4sb, ngay cả khi khối u nguyênphát có chỉ định cắt bán phần dạ dày đoạn xa, cắt toàn bộ dạ dày thường kèmtheo tình trạng dinh dưỡng kém sau mổ

- Đối với ung thư biểu mô tuyến nằm ở đoạn nối dạ dày - thực quản thìchỉ định cắt thực quản và dạ dày đoạn gần với tạo hình lại thực quản bằng dạdày cần được xem xét, tương tự như phẫu thuật ung thư thực quản

- Cắt lách thường quy không được yêu cầu, cắt lách được chấp thuận khilách hay rốn lách bị xâm lấn: Trong nghiên cứu lâm sàng, tỷ lệ tử vong và taibiến sau mổ cao hơn ở nhóm cắt dạ dày toàn bộ kết hợp với cắt lách, nhưng tỷ

lệ sống thêm không khác nhau giữa hai nhóm Kết quả nghiên cứu không ủng

hộ cắt lách dự phòng trong cắt dạ dày toàn bộ do ung thư đoạn gần

- Mở thông nuôi dưỡng khi có chỉ định hóa xạ trị sau mổ

b Phẫu thuật triệu chứng

- Ung thư biểu mô tuyến dạ dày phẫu thuật là không triệt căn nếu có dicăn phúc mạc( bao gồm cả rửa phúc mạc), di căn xa, bệnh tiến triển tại vùng (hạch N3, N4 rất rõ trên hình ảnh hay xác nhận trên sinh thiết, xâm lấn hay baobọc các mạch máu lớn không kể tĩnh mạch lách), cắt dạ dày hạn chế với diện

cắt âm tính được chấp nhận với phẫu thuật không triệt căn khi có biến chứngtắc nghẽn hay chảy máu không cầm.

+ Nạo vét hạch không được yêu cầu

+ Bệnh nhân có tiên lượn nặng được khuyến cáo nối vị tràng hay đặtstent khi có tắc nghẽn

+ Mở thông dạ dày hay mở thông ruột non nhằm mục đích nuôi dưỡng

ở giai đoạn tiến triển tại vùng ở cơ sở dữ liệu SEER thấy những bệnh nhân đượckiểm tra trên 15 hạch (N2), trên 20 hạch (N3) có thời gian sống thêm tốt nhất

Mức độ nạo vét hạch theo trường phái nhật bản

- Theo trường phái nhật bản: quy định những hạch dọc bờ congnhỏ( nhóm 1,3,5) và dọc bờ cong lớn ( nhóm 2,4,6) của dạ dày được xếp vàochặng 1(D1) Những hạch dọc theo động mạch vị trái (Nhóm 7), gan chung(nhóm 8), thân tạng (nhóm 9), động mạch lách( nhóm 10,11) được xếp vàochặng 2(D2), những hạch di căn xa hơn (như quanh động mạch chủ…) đượccoi là di căn xa

- Nạo vét hạch được xếp D0, D1, D2 tùy theo mức độ nạo vét hạchNạo vét hạch D0: Nạo vét hạch chặng 1 không đầy đủ

Nạo vét hạch D1: Cắt dạ dày và toàn bộ mạc nối lớn, mạc nối nhỏ kèmcác hạch bạch huyết( các hạch bờ phải và bờ trái của tâm vị, các hạch dọc bờcong nhỏ và bờ cong lớn, các hạch quanh môn vị và động mạch vị phải)

Nạo vét hạch D2: bao gồm nạo vét hạch D1 và nạo vét toàn bộ cáchạch dọc theo động mạch vị trái, gan chung, động mạch thân tạng, độngmạch lách

- Nhóm 14: Nhóm mạc treo ruột non

- Nhóm 15: Nhóm mạc treo đại tràng ngang

- Nhóm 16: Nhóm quanh động mạch chủMức độ nạo vét hạch hệ thống là định nghĩa phù hợp theo tầng loại cắt

dạ dày được tiến hành Khi mức độ nạo vét hạch không hực hiện đầy đủ theocác tiêu chí ở cấp độ D, các trạm hạch đã được cắt bỏ hoặc được để lại tại chỗ

có thể được ghi lại như trong các ví dụ sau: vét nhóm 8a, không vét nhóm 10trong cắt toàn bộ dạ dày xếp vào vét hạch D1+

+ Cắt toàn bộ dạ dày (Hình 2)

D0: Nạo vét hạch dưới nhóm D1.

D1: Nạo vét từ nhóm 1-7

D1+: Nạo vét D1 và thêm nhóm 8a, 9, 11p

D2: Nạo vét D1 và thêm nhóm 8a, 9, 10, 11p, 11d, 12a

Trường hợp khối u xâm lấn thực quản vét D1+ bao gồm cả nhóm 110*.D2 bao gồm cả nhóm 19, 20, 110 and 111

Hình 2: Cắt toàn bộ dạ dày Hình 3: Cắt bán phần dạ dày đoạn xa

Hình 4: Cắt dạ dày bảo tồn môn vị Hình 5: Cắt bán phần dạ dày đoạn gần

 Hiện nay mức độ nạo vét hạch đến đâu vẫn còn tranh cãi

- Cắt dạ dày rộng rãi với nạo vét hạch D2 là tiêu chuẩn điều trị ung thư

dạ dày triệt căn tại Đông Á ở các nước phương tây, phẫu tích hạch chủ yếunhằm đánh giá giai đoạn bệnh, sự đóng góp và kéo dài thời gian sống thêm làkhông rõ ràng và thời gian sống thêm phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh ởcác nước phương tây, , , vét hạch D2 được khuyến cáo nhưng không phải bắt

buộc và số lượng hạch tối thiểu yêu cầu cần đạt để dánh giá giai đoạn là 15hạch hoặc lớn hơn.

- Hai nghiên cứu lớn ở châu Âu không cho thấy lợi ích sống còn ởnhóm nạo vét hạch D2 so với D1,

+ Nghiên cứu pha 3 ở Hà Lan: 711 bệnh nhân được phẫu thuật triệt cănvới nạo vét hạch D1 hoặc D2 Tỷ lệ tai biến sau mổ là 25% và 43%, P < 0,01, tỷ

lệ tử vong là 4% và 10%, (p = 0,04) cao hơn ở nhóm vét hạch D2 nhưng không

có sự khác biệt về OS giữa hai nhóm(30% và 35%, p=0,53) Trong phân tíchdưới nhóm, những bệnh nhân di căn hạch chặng 2 được vét hạch D2 thấy có suhướng cải thiện thời gian sống thêm (lưu ý là di căn hạch chặng 2 chỉ đượckhẳng định sau kiểm tra vi thể bệnh phẩm sau phẫu thuật) sau khi theo dõi trungbình 15 năm thấy nhóm nạo vét hạch D2 có thời gian sống thêm toàn bộ là 21%

và 29%(p=0,34) ở nhóm nạo vét hạch D1 và D2, tỷ lệ tái phát tại chỗ thấphơn( 13% so với 19%) so với D1 và tỷ lệ chết liên quan đến ung thư dạ dày thấphơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm D2 so với D1( 37% và 48 %) Tuy nhiên, Nạovét hạch D2 có tỷ lệ tai biến, tử vong và mổ lại cao hơn

+ Trong một nghiên cứu pha 3 ở Anh cũng không cho thấy lợi ích sốngcòn cao hơn ở nhóm nạo vét hạch D2 so với D1, thời gian sống thêm toàn bộ

5 năm là 35% và 33% ở nạo vét hạch D1 và D2 Nạo vét hạch D2 làm tăng tỷ

lệ biến chứng và tử vong sau mổ

- Hai nghiên cứu khác ở phương Tây cho thấy kết quả tốt hơn ở nhómnạo vét hạch D2 so với D1 khi thực hiện theo các khuyến nghị của hội ungthư dạ dày nhật bản

+ Một nghiên cứu ở Australia, thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm và 10năm tương ứng là 45,7% và 34,3% Với nhóm phẫu thuật triệt căn, tỷ lệ sốngthêm toàn bộ 5 năm và 10 năm tương ứng là 57,7% và 44,3%, tương đươngcác nghiên cứu của nhật bản tỷ lệ tử vong sau mổ R0, R1/R2 và palliative là4,9%; 9% và 13,4%

+ Sierra và các đồng nghiệp ở Tây ban nha có kết quả tỷ lệ sống 5 nămcủa nhóm D2(50,6%) so với D1 ( 41,4%) Không có sự khác biệt đáng kể về

tỷ lệ tai biến (48,2% và 53,5% tương ứng đối với D1 và D2), tỷ lệ tử vong sau

mổ là D1(2,3%) và D2 (0%) Phẫu thuật cắt tụy, cắt lách, cắt nửa đại tràng chỉkhuyến cáo khi có xâm lấn về đại thể

- Các tác giả từ lâu đã tranh luận với nhau rằng vét hạch D2 có thểmang lại các lợi ích về sống thêm nếu tỷ lệ biến chứng giảm xuống phẫuthuật vét hạch D2 kèm cắt lách, cắt tụy được tiến hành phổ biến tại nhật bản,

cả hai phẫu thuật này đều làm tăng biến chứng và tử vong sau mổ , , ,

- Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, pha II ở Itania: vét hạch D2 và bảotồn tụy có kết quả cải thiện thời gian sống thêm, tỷ lệ biến chứng thấp,, phẫuthuật cắt tụy chỉ thực hiện khi có xâm lấn đại thể (T4) Biến chứng sau mổ caohơn ở nhóm D2(16,3%) so với D1( 10,5%), nhưng sự khác biệt không có ýnghĩa thống kê(p<0,29), tỷ lệ tử vong D2(0%) so với D1(1,3%), tỷ lệ sống còn

5 năm toàn bộ là 55%, tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là 3,1% cho phẫu thuật véthạch D2 kết hợp cắt tụy, các tỷ lệ này tương đương với tỷ lệ nạo vét hạch D1trong thử nghiệm ở Hà Lan và Vương quốc Anh

- Trong nghiên cứu pha III tại nhật bản(JCOG9501) so sánh vét hạchD2 đơn thuần với nhóm vét hạch D2 kết hợp vét hạch quanh động mạch chủ ởbệnh nhân được phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn ( T2, T3, T4) tỷ lệ tử vong sau

mổ là 0,8% và không thấy cải thiện thời gian sống thêm ở nhóm nạo vét D2kết hợp với nạo vét quanh động mạch chủ so với nạo vét D2 đơn thuần,( OSsau 5 năm là 70,3% và 69,2%) Và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê vềthời gian sống không tái phát giữa hai nhóm Các tác giả đã kết luận rằng nạovét nạo vét hạch D2 kết hợp nạo vét hạch quanh động mạch chủ không đượckhuyến cáo phẫu thuật ung thư dạ dày triệt căn (T2, T3,T4)

- Các báo cáo gần đây ở các nước phương tây cũng đề nghị rằng nạo

vét hạch D2 với tỷ lệ biến chứng sau mổ thấp có xu hướng cải thiện thời giansống thêm toàn bộ khi thực hiện ở những trung tâm lớn có kinh nhiệm phẫuthuật và theo dõi bệnh nhân tốt ,

- Trong nghiên cứu quốc tế 0116, Enzinger và các cộng sự đã đánh giá tácđộng trình độ của các bệnh viện đối với kết quả phẫu thuật nạo vét hạch bạchhuyết (54% đã trải qua phẫu thuật hạch bạch huyết D0 và 46% đã trải qua phẫuthuật hạch lympho D1 hoặc D2) Với nạo vét hạch D0 không có sự khác nhau về

OS và DFS ở 106 trung tâm Tuy nhiên, có một xu hướng cải thiện OS ở nhữngbệnh nhân nạo vét hạch D1 hoặc D2 tại Các trung tâm vừa và lớn

- Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, pha II nạo vét hạch D1 và D2 ở

267 bệnh nhân ở Itania (133 bệnh nhân vét hạch D1 và 134 bệnh nhân véthạch D2), tỷ lệ biến chứng và tử vong sau phẫu thuật không khác biệt đáng kểgiữa hai nhóm, Tỉ lệ tử vong là 12% ở nhóm vét hạch D1 so với nhóm véthạch D2 là 17.9% (P =0,183) Tỷ lệ tử trong vòng 30 ngày sau phẫu thuật là3% và 2,2%, tương ứng (P =0,722) Tại thời gian theo dõi trung bình là 8,8năm, Tỷ lệ OS 5 năm là 66,5% và 64,2% sau vét hạch D1 và D2, tương ứng(P = 0.695) Nạo vét hạch D2 có xu hướng cải thiện DFS ở bệnh nhân ung thư

dạ dày tiến triển (p T2- T4) và di căn hạch (59% so với 38% vét hạch D1; P =0,055)

- Các phân tích gần đây cũng đã xác nhận rằng nạo vét hạch D2 có xuhướng cải thiện tỉ lệ sống sót và tử vong liên quan đến ung thư dạ dày ởnhững bệnh nhân T3 và T4 không cắt bỏ lá lách hoặc tụy ,

- Hướng dẫn lâm sàng khuyến cáo nên nạo vét hạch D1 hoặc D2 biếnđổi kềm kiểm tra tối thiểu 15 hạch với phẫu thuật ung thư dạ dày giai đoạnkhu trú,, Các thành viên cũng công nhận rằng kỹ thuật nạo vét hạch D2 yêucầu phẫu thuật viên phải được đào tạo bài bản và có kinh nhiệm, phải thựchiện tại các trung tâm lớn cắt lách và tụy dự phòng không được khuyến cáotrong kỹ thuật nạo vét hạch D2, Chỉ cắt lách khi lách khi rốn lách bị xâm lấn

Bảng 1 Số lượng hạch vét được trung bình trong phẫu thuật UTDD

qua các nghiên cứu

d Phẫu thuật nội soi và phẫu thuật Robot

- Phẫu thuật nội soi là phương pháp mới với ưu thế về giảm mất máu,giảm đau sau mổ, nhanh phục hồi, sớm lập lại lưu thông tiêu hóa, giảm sốngày nằm viện so với mổ mở, Một nghiên cứu ngẫu nhiên thực hiện bởiHulscher và đồng nghiệp so sánh kết quả sớm và 5 năm giữa mổ mở và nộisoi cắt gần toàn bộ dạ dày do ung thư ở 59 bệnh nhân thấy tỷ lệ tử vong tươngứng là 6,7% và 3,3% Sống 5 năm toàn bộ là 55,7% và 58,9% Thời gian sốngkhông bệnh 54,8% và 57,3% với lợi thế về phẫu thuật nội soi nhưng không có

ý nghĩa thống kê Tuy nhiên vai trò của phẫu thuật nội soi điều trị ung thư dạdày cần có thử nghiệm lâm sàng lớn hơn

- Là một tiến bộ mới trong PT ung thư nói chung và UTDD nói riêng.Năm 1985 thế hệ robot đầu tiên ứng dung trên người là PUMA 560 dùng đểsinh thiết kim u não dưới CT scanner Năm 1988 Robot được dùng trong PTtiền liệt tuyến tại Anh Hai thế hệ robot mới được ứng dụng hiện nay là :ZEUS và Da vinci surgical Robot với cánh tay robot có thể thao tác 3600 Hiện nay PT robot đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực ung thư ở cácnước phát triển và bước đầu mang lại nhiều kết quả khả quan

e Cắt hớt liêm mạc

- Kỹ thuật cắt bỏ niêm mạc(Endoscopic mucosal resection - EMR) vàcắt bỏ lớp dưới niêm mạc(endoscopic submucosal dissection - ESD) được sửdụng thay thế cho phẫu thuật để điều trị các bệnh nhân ung thư dạ dày giaiđoạn sớm Việc ứng dụng những kỹ thuật này tại Hoa Kỳ là hạn chế do có tỷ

lệ thấp của ung thư dạ dày giai đoạn sớm.

- EMR là một bước tiến lớn trong phương pháp điều trị xâm lấn tốithiểu bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm Hầu hết các kinh nghiệm vềEMR đối với ung thư dạ dày giai đoạn sớm là ở các nước có tỷ lệ cao mắcung thư dạ dày cao và có chương trình sàng lọc phát hiện sớm như Nhật bản Trong mẫu 124 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm với kích thước béhơn 2 cm, Uedo và cộng sự đã báo cáo 5 và 10 năm tỷ lệ sống tương ứng là84% và 64% Trong một nghiên cứu hồi cứu khác với mẫu là 215 bệnh nhân

bị ung thư dạ dày sớm, EMR tương đương với phẫu thuật về tỷ lệ tử vong vàtái phát và EMR cũng có thời gian nằm viện ngắn hơn đáng kể Lựa chọnđúng bệnh nhân là điều cần thiết để cải thiện kết quả của EMR; kích thướccủa tổn thương, mức độ biệt hóa và độ sâu của tổn thương

- Sự lựa chọn bệnh nhân phù hợp là cần thiết khi sử dụng biện pháp cắthớt nội soi hoặc cắt bỏ dạ dày hình chêm Khả năng di căn hạch bạch huyếttrong ung thư dạ dày giai đoạn sớm bị phụ thuộc vào đặc điểm khối u và tănglên khi tăng kích thước khối u, xâm lấn dưới niêm mạc, mức độ biệt hóa vàxâm lấn bạch mạch và mạch máu EMR hoặc ESD là một liệu pháp thích hợpcho Ung thư biểu mô tại chỗ(Tis), tổn thương 2,0 cm hoặc nhỏ hơn, u giới hạn

ở niêm mạc (T1a) và với điều kiện không có tổn thương loét, di căn hạch bạchhuyết, xâm lấn bạch mạch và mạch máu, diện ắt âm tính

- Theo hướng dẫn của hội ung thư dạ dày Nhật Bản là EMR nên đượcxem xét đối với những tổn thương ung thư dạ dày giai đoạn sớm có đườngkính nhỏ hơn hoặc bằng 2,0 cm và không có loét EMR hoặc ESD đối vớitrường hợp ung thư dạ dày có bằng chứng về xâm nhập bạch mạch và mạchmáu, xâm nhập vào lớp dưới niêm mạc, diện cắt dương tính hoặc có di cănhạch bạch huyết nên được xem là không đầy đủ và cần được xem xét điều trị

bổ sung bằng phẫu thuật cắt dạ dày có nạo vét hạch

- ESD cũng đã được báo cáo là một phương pháp an toàn và hiệu quảcho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm khi thực hiện bởi các nhà nội soitiêu hóa, cắt bỏ thành khối các tổn thương dạ dày nhỏ bởi ESD đã được

chứng minh là có hiệu quả hơn EMR

- Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm của cắt hớt niêm mạc ởnhững bệnh nhân bị ung thư dạ dày giai đoạn sớm, thấy tỷ lệ sống không bệnhhoặc không tái phát 3 năm trong nhóm ESD (97,6%) cao hơn so với các đáng

kể so với nhóm EMR ( 93%) Tỷ lệ cắt bỏ hoàn toàn của ESD tốt hơn đáng

kể cho tổn thương lớn hơn 5 mm đường kính, trong khi đó tỷ lệ này khôngkhác nhau giữa EMR và ESD cho tổn thương nhỏ hơn 5 mm đường kính bất

kỳ vị trí u, Nhưng ESD đòi hỏi kỹ năng và thiết bị tốt hơn và cũng có tỉ lệchảy máu và thủng cao hơn

- Không có nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên EMR và ESD cho điều trịbệnh nhân bị ung thư dạ dày giai đoạn sớm Tuy nhiên, Cắt hớt niêm mạc quanội soi có nhiều hứa hẹn trong việc chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày giaiđoạn sớm tuy nhiên cắt hớt niêm mạc qua nội soi nên được thực hiện tại cáctrung tâm y tế lớn, có nhiều kinh nghiệm

Biến chứng: Trong và sau mổ như chảy máu sau mổ, bục miệng nối,viêm tụy cấp, apxe dưới hoành, viêm phổi, nhiễm trùng vết mổ…

Bảng 2 Tỷ lệ biến chứng chung phẫu thuật

2.1 Vài nét lịch sử điều trị hoá chất trong ung thư dạ dày

Hoá chất trong ung thư được áp dụng từ năm 1860 khi Asenic Kaliđược sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu, lúc đó kết quả điều trị còn hạn chếnên chưa gây được sự chú ý Từ sau chiến tranh thế giới lần thứ II, mặc dùkhái niệm này còn khá đơn giản, có nghĩa là “giết chết tế bào ung thư” Sựtrang bị hoá trị liệu cho điều trị ung thư còn khá giới hạn Lúc bấy giờ thuốc

điều trị ung thư chỉ biết dùng một số tính chất cây cỏ, nấm và đáng chú ýcùng với sự xuất hiện của Actinomycin, Nitrogen mustart, các Corticosteroidthì điều trị hoá chất đã trở thành một vũ khí quan trọng để điều trị ung thư , , Trong những năm 60 của thế kỷ trước, 5-FU là hoá chất duy nhất được đánhgiá là có tác dụng trong điều trị ung thư dạ dày cùng với việc thiết lập các tiêuchuẩn đánh giá chỉ số hoạt động cơ thể theo WHO, ECOG, Karnofsky; Chỉ sốđáp ứng cho hệ bướu đặc và tác dụng phụ của hoá trị (WHO) ,

Những năm sau đó các công thức đa hoá trị được áp dụng như FAM(5FU, Doxorubicin, Mitomycin C) được coi là công thức điều trị chuẩn mực.Các công thức kết hợp đa hoá trị này trong nhưng năm 90 còn tiếp tục đượcphát triển như công thức như công thức FAMTX (5FU, Doxorubicin,Methotrexate), EAP (Etoposite, Doxorubicin, Ciplastin) và ELF (Etoposite,Leucovorin, 5FU) Vai trò của hoá trị bổ trợ (adjuvant chemotherpy) đượcxác lập, đề cập vai trò hoá trị tân bổ trợ (neoadjuvant chemotherapy) Chođến nay nhiều loại thuốc điều trị ung thư ra đời kéo theo sự xuất hiện cácphác đồ điều mới góp phần trong việc cải thiện chất lượng sống và thời giansống thêm cho bệnh nhân như các phác đồ đa hoá trị liệu có Oxaliplatin,Paclitaxel, Docetaxel, Irinotican , ,

2.2 Vai trò hoá chất trong điều trị ung thư dạ dày

Phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn luôn giữ vai trò hàng đầu trong điều trịbệnh ung thư dạ dày, hoá chất và xạ trị thường chỉ định điều trị phối hợp khiđiều trị phẫu thuật có tính chất không triệt để, ung thư đã có di căn hạch vàxâm lấn các tạng lân cận (cụ thể là ung thư đã ở giai đoạn II-III) hoặc trongnhững trường hợp UTDD tiến triển không còn khả năng phẫu thuật

Mặc dù trong những thập niên qua, khi đã có nhiều tiến bộ trong chẩnđoán và Mặc dù kỹ thuật phẫu thuật UTDD ngày càng hoàn thiện nhưng vẫncòn khoảng 50-70% bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát và tử vong trong vòng

5 năm sau phẫu thuật triệt để tại các nước phương Tây Đó là cơ sở chỉ định

trong điều trị bổ trợ UTDD sau phẫu thuật Những tiến bộ trong lĩnh vực hoátrị cùng với những hiểu biết ngày càng sâu sắc về sinh học phân tử, các đặcđiểm về gen học, chu kỳ tế bào đối với tế bào ung thư sẽ đem đến những hyvọng cải thiện tiên lượng đối bệnh lý ác tính thường gặp này

Nghiên cứu MAGIC (the Medical Research Council Adjuvant GastricInfusional Chemotherapy) của hiệp hội chống ung thư hoa kỳ (ASCO:American Society of Clinical Oncology) báo cáo tại hội nghị ung thư Châu Á -Thái Bình Dương lần thứ 18 (Asia Pacific cancer conference - 18th APCC) ởSeoul - Hàn Quốc được coi là một cú hích để hoá trị liệu được chấp nhận như

là một biện pháp điều trị thích hợp trong UTDD, và được xem hóa trị liệu bổtrợ UTDD là một bước điều trị chuẩn với các kết quả khả quan hơn và đầy hứahẹn Một số nghiên cứu với sự phát triển áp dụng các thuốc mới, các kỹ thuậtphối hợp điều trị đa mô thức đã có vai trò nhất định trong việc cải thiện chấtlượng sống bệnh nhân, làm giảm triệu chứng và làm tăng thêm thời gian sốngsau phẫu thuật cho người bệnh

Nhược điểm của hóa chất điều trị ung thư là chúng không có khả năngchọn lọc giữa tế bào ung thư và tế bào lành Ví dụ thuốc có tác dụng rất mạnhlên tế bào ung thư có đặc tính phân bào nhanh thì các tế bào lành trong cơ thể

có hoạt động phân bào nhanh như tuỷ xương, niêm mạc đường tiêu hoá… sẽ bịảnh hưởng Trong điều trị UTDD, bản thân UTDD nhất là sau phẫu thuật đãgây nhiều rối loạn tiêu hóa, rối loạn hấp thu trầm trọng Vì vậy việc nghiên cứu

áp dụng phối hợp thuốc để có hiệu quả điều trị cao nhất với tế bào ung thư vàgiảm đến mức chấp nhận được độc tính với các tế bào lành đã mở ra nhữngtriển vọng mới sáng sủa cho điều trị hóa chất hổ trợ UTDD

Một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò điều trị hoá chất có thể có đáp ứngmột phần, thậm chí là đáp ứng toàn bộ để sau đó có thể thực hiện cuộc phẫuthuật có tính chất triệt căn Ngày nay, vai trò điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ một

số lớn bệnh ung thư ngày càng được áp dụng rộng rãi và cũng mang lại nhiều kếtquả rất đáng khích lệ Song đối với ung thư dạ dày, vai trò của hoá trị liệu hiệnnay đang được đặt ra rất cấp thiết, bởi kết quả điều trị chung chưa cao, chất

lượng sống sau mổ còn nhiều điều phải bàn luận và giá trị của mỗi loại phác đồcũng chưa thật sự khẳng định được trong quá trình điều trị căn bệnh này.

2.3 Một số tác dụng phụ của hoá chất

Tác dụng phụ của hoá chất đã được nhiều tác giả đánh giá đối với bệnhnhân như buồn nôn, nôn mửa, mệt mỏi, rụng tóc, viêm niêm mạc miệng, ănuống kém, hội chứng bàn tay - chân.v.v…Tuỳ theo từng phác đồ mà có nhữngtác dụng phụ nổi trội khác nhau

Bảng 3 Một số hoá chất và tác dụng phụ

Thuốc xươngTuỷ

Viêmniêmmạcmiệng

Rụngtóc

Nôn vàbuồnnôn

Thầnkinngoạivi

Ỉa chảy

và táobón

Da,móng

++ : Thường xuyên hay giảm liều điều trị

2.4 Hóa trị trước và sau mổ

- Nghiên cứu pha III MAGIC có 503 Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên

để nhận hóa trị liệu (trước và sau phẫu thuật) với phác đồ ECF và phẫu thuậthoặc phẫu thuật đơn thuần Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trước khi phẫu

thuật (74% bệnh nhân bị ung thư dạ dày, 69% ở nhóm phẫu thuật cộng hóa trị

và 66% trong nhóm phẫu thuật đơn thuần với diện cắt R0) Đa số bệnh nhân

có khối u T2 hoặc cao hơn (12% có khối U T1, 32% bệnh nhân có khối u T2

và 56% bệnh nhân có khối u T3-T4) và 71% bệnh nhân có hạch dương tính.Nhóm hóa trị trước và sau mổ có một tỷ lệ lớn hơn T1 và T2 (51,7%) và hạch(N0 hoặc N1; 84%) so với nhóm phẫu thuật (36,8% và 70,5%, tương ứng).hóa trị trước và sau mổ cải thiện đáng kể PFS (PFS; P <0,001) và OS (P =0,009) Tỷ lệ sống 5 năm là 36% ở nhóm hóa trị liệu và phẫu thuật trong khinhóm phẫu thuật đơn thuần là 23%

- Trong một thử nghiệm FNCLCC / FFCD gần đây (n = 224; 75% sốbệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thực quản thấp hoặc đoạn nối thực quản -

dạ dày và 25% ung thư dạ dày), Ychou et al báo cáo rằng hóa trị liệu trước vàsau phẫu thuật với fluorouracil và cisplatin tăng đáng kể tỷ lệ phẫu thuật triệtcăn, DFS, và OS ở bệnh nhân có thể cắt bỏ Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là38% đối với các bệnh nhân ở nhóm phẫu thuật cộng hóa trị và 24% trongnhóm phẫu thuật đơn thuần (P = 0,02) Với 5 năm DFS tỷ lệ này là 34% và19%, tương ứng

- Kết quả của hai nghiên cứu này cho thấy hóa trị trước và sau phẫuthuật là một lựa chọn cho bệnh nhân ung thư dạ dày có thể cắt bỏ nhưng nạovét hạch hạn chế (D0, D1) Tuy nhiên hai nhiên cứu này không trả lời đượccâu hỏi về vai trò của hóa chất trước và sau mổ với nạo vét hạch D2 vì t rongthử nghiệm MAGIC, mức độ nạo vét hạch được xác định theo quyết định củabác sỹ phẫu thuật; Tỷ lệ nạo vét hạch D2 là 28% ở nhóm phẫu thuật cộng hóachất và 30% ở nhóm phẫu thuật đơn thuần Trong thử nghiệm FNCLCC /FFCD, việc nạo vét hạch D2 được quyết định bởi bác sĩ phẫu thuật theo Vị tríkhối u và khả năng của phẫu thuật viên

2.5 Hóa chất bổ trợ sau mổ

Nghiên cứu ngẫu nhiên, pha III tại châu Á (thử nghiệm ACTS GC và

CLASSIC) đã ghi nhận lợi ích sống còn của hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật véthạch D2 so với phẫu thuật đơn thuần.

- Thử nghiệm ACTS tại Nhật Bản đánh giá hiệu quả của hóa trị sauphẫu thuật: với một hóa chất uống S-1 (kết hợp của tegafur [tiền chất củafluorouracil, 5-chloro-2,4-dihydropyridin] và axit oxonic) ở bệnh nhân ungthư dạ dày giai đoạn II (trừ T1) hoặc giai đoạn III đã trải qua phẫu thuật cắt dạdày R0 với vét hạch Đông y Trong nghiên cứu này, 1.059 bệnh nhân đượcchọn ngẫu nhiên để phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫu thuật kèm theo hóa trị bổtrợ với S-1 Các tỷ lệ OS 3 năm là 80,1% và 70,1%, tương ứng cho nhóm S-1

và nhóm phẫu thuật đơn thuần HR trong nhóm S-1 là 0,68 Thời gian theodõi 5 năm cũng thấy ưu thế về nhóm dung S-1 Hiện tại S-1 đang được nghiêncứu tại Bắc Mỹ

- Thử nghiệm CLASSIC (tiến hành tại Hàn Quốc, Trung Quốc và ĐàiLoan) đã đánh giá hóa trị bổ trợ với capecitabine và oxaliplatin sau khi cắt dạdày kết hợp vét hạch D2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn II-IIIB; ít nhất

15 hạch bạch huyết đã được lấy để đảm bảo đánh giá giai đoạn bệnh đầy đủ ,1.035 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫu thuậtkết hợp hóa chất bổ trợ , sau khi theo dõi trung bình 34,2 tháng cho thấy hóatrị bổ trợ với capecitabine và oxaliplatin cải thiện đáng kể DFS so với phẫuthuật đơn thuần cho các giai đoạn bệnh (II, IIIA và IIIB ) DFS 3 năm là 74%

và 59%, tương ứng (P <0,0001)

- Kết quả của hai nghiên cứu này hỗ trợ việc sử dụng hóa trị hậu phẫusau phẫu thuật vét hạch D2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày có thể cắt bỏ Tuynhiên, cần lưu ý rằng các lợi ích của phương pháp này sau vét hạch D1 hoặcD0 đã không được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Nhưvậy, hóa xạ trị sau phẫu thuật vẫn còn là sự lựa chọn cho nhóm bệnh nhânnày ,

2.6 Hóa chất cho giai đoạn tiến triển tại vùng hoặc di căn

- Hóa trị liệu có thể nhằm điều trị giảm nhẹ các triệu chứng, cải thiện

sự sống còn và cải thiện chất lượng cuộc sống tốt nhất ở những bệnh nhângiai đoạn tiến triển tại vùng hoặc di căn hóa trị bao gồm cả các phác đồ cũ(etoposide, mitomycin, fluorouracil và cisplatin) , cũng như các phác đồ mớihơn (irinotecan, paclitaxel, docetaxel và doxorubicin ), đã chứng minh lợi ích

ở nhóm ung thư dạ dày tiến triển

- Vào đầu năm 1980, phác đồ FAM (fluorouracil, doxorubicin, vàmitomycin) được coi là tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiếntriển Các nghiên cứu quan trọng được thực hiện so sánh FAM với fluorouracilđơn trị và fluorouracil cộng với doxorubicin cho thấy không có sự khác biệtđáng kể về tỷ lệ sống còn giữa 3 nhóm tỷ lệ đáp ứng cao hơn được quan sátthấy ở những bệnh nhân dùng hóa trị liệu kết hợp so với fluorouracil đơn trị.Một số nghiên cứu ngẫu nhiên đã so sánh fluorouracil dựa trên phác đồ kếthợp khác nhau (FAM vs FAMTX [fluorouracil, adriamycin, và methotrexate],FAMTX vs ECF [epirubicin, cisplatin, và fluorouracil], FAMTX vs ELF[etoposide, leucovorin, và fluorouracil] vs fluorouracil cộng với cisplatin, vàECF vs MCF [mitomycin, cisplatin, fluorouracil] Phác đồ ECF chứng minhcải thiện sống trung bình và chất lượng cuộc sống khi so sánh với các phác đồFAMTX hoặc MCF

- Sự kết hợp của fluorouracil, leucovorin, và oxaliplatin đã được đánhgiá là một thay thế cho cisplatin và fluorouracil ở bệnh nhân ung thư dạ dàytiến triển hoặc di căn Một thử nghiệm pha III thực hiện bởi Nhóm nghiên cứuĐức đã cho thấy rằng sự kết hợp của fluorouracil, leucovorin, và oxaliplatin(FLO) có xu hướng cải thiện PFS trung bình so với fluorouracil, leucovorin,

và cisplatin (FLP) (5,8 so với 3,9 tháng) Tuy nhiên, không có sự khác biệtđáng kể về OS (10,7 so với 8,8 tháng, tương ứng ) giữa hai nhóm FLO có độctính ít hơn đáng kể so với FL Ở những bệnh nhân trên 65 tuổi, dẫn đến FLO

có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (41,3% vs.16.7%), thời gian để thất bại điều trị (5,4

so với 2,3 tháng), PFS (6,0 so với 3,1 tháng), và cải thiện thời gian sống thêmtoàn bộ (13,9 so với 7,2 tháng) so với FLP.

- Sự kết hợp của docetaxel, cisplatin, và fluorouracil (DCF) được đánhgiá trong một nghiên cứu đa quốc gia, ngẫu nhiên, pha III (V325) Trong thửnghiệm này, 445 bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển, chưa được điều trị hóachất trước đó, được chọn ngẫu nhiên để nhận phác đồ DCF mỗi 3 tuần hoặccisplatin và fluorouracil (CF) Đa số các bệnh nhân bị ung thư dạ dày tiếntriển và 19% đến 25% bệnh nhân bị ung thư đoạn nối thực quản - dạ dày.Theo dõi trung bình 13,6 tháng, thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP) củaDCF so với CF là 5,6 tháng so với 3,7 tháng (P < 001) OS của DCF tăngđáng kể so với CF (9,2 tháng so với 8,6 tháng; P = 0,02), theo dõi trung bình23,4 tháng; tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) cũng cao hơn đáng kể của DCF sovới CF (37% và 25%, tương ứng; P = 0,01) Năm 2006, dựa trên các kết quảcủa nghiên cứu này, FDA chấp thuận phác đồ DCF để điều trị bước một ởbệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển, ung thư đoạn nối dạ dày - thực quản

- Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên thử nghiệm pha II tại Thụy Sỹ, thấy

có ưu thế về ORR tốt hơn được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị ung thư

dạ dày tiến triển được điều trị bằng DCF so với những bệnh nhân được điềutrị phác đồ ECF hoặc docetaxel cộng cisplatin(224) Tuy nhiên, DCF có tỷ lệcao hơn về suy tủy xương

- Các biến thể của phác đồ DCF để cải thiện khả năng dung nạp đangđược đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh nhân ung thư dạdày tiến triển Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, pha II điều trị với docetaxel,oxaliplatin, và fluorouracil có một hệ số an toàn tốt hơn và cũng có cải thiệnTTP, tỷ lệ đáp ứng, và OS (7,7 tháng, 47%, và 15 tháng, tương ứng) so vớidocetaxel và oxaliplatin (4,5 tháng, 23%, và 9 tháng, tương ứng) và docetaxel,oxaliplatin, và capecitabine (5.6 tháng, 26%, và 11 tháng, tương ứng) ở nhữngbệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển Trong một nghiên cứu pha II của 48 bệnh