NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, XÉT NGHIỆM của BỆNH NHÂN lơ xê MI cấp TIỀN TỦY BÀO CÓ hội CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOA HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI CẤP TIỀN TỦY BÀO CO HỘI CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chủ nhiệm đề tài : Bùi Thu Hương Cơ quan chủ quản : Bệnh viện Bạch Mai Nơi thực : Khoa Huyết học _Truyền máu Hà Nội năm 2017 BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOA HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI CẤP TIỀN TỦY BÀO CO HỘI CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Những người thực hiện: Bùi Thu Hương, Trần Thị Kiều My, Đinh Thị Thu Thủy Hà Nội năm 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT APTT : Activated partial thromboplastin time (Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa) BMI : Body mass index DIC : Disseminated intravascular coagulation (Đông máu nội mạch rải rác) FLT3 : FMS relaed tyrosin kinase Hb : Hemoglobin ITD : Internal tandem duplication LXMC : Lơ xê mi cấp LXMCTTB : Lơ xê mi cấp tiền tủy bào LBHT : Lui bệnh hoàn toàn NPM1-muta : Nucleophosmin 1- mutation NST : Nhiễm sắc thể PML/ RAR α : Promyelocytic leukemia gene/ retinoic acid receptor alpha PT : Prothrombin time (thời gian prothrombin) RAS : Retinoic acid syndrome (hội chứng retinoid) SLBC : Số lượng bạch cầu SLHC : số lượng hồng cầu SLTC : Số lượng tiểu cầu WHO :World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) TTBAT : Tiền tủy bào ác tính TV : Tử vong MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIỀN TỦY BÀO 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Sinh bệnh học 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG .3 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.3 ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG 1.4 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATRA 1.4.1 Tác động lên biệt hóa tế bào 1.4.2 Vai trò ATRA tác động lên rối loạn đông máu LXMC tiền tủy bào .8 1.5 HỘI CHỨNG RETINOID .8 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 12 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 12 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 12 2.2 MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU 12 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .13 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 13 2.3.2 Mẫu nghiên cứu 13 2.3.3 Nội dung biến số nghiên cứu 13 2.3.4 Các tiêu chuẩn đánh giá 13 2.3.5 Phác đồ điều trị .15 2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 15 2.5 ĐẠO ĐỨC Y HỌC .16 2.6 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU .16 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 18 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 18 3.1.1 Tỷ lệ nam/nữ 18 3.1.2 Đặc điểm lứa tuổi 19 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM KHI VÀO VIỆN CỦA BỆNH NHÂN 19 3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng ATRA 19 3.2.2 Thời gian diễn biến bệnh 20 3.2.3 Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện nhóm nghiên cứu .20 3.2.4 Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện nhóm nghiên cứu 23 3.2.5 Diễn biến số số điều trị 29 Chương 4: BÀN LUẬN .32 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 32 4.1.1 Tỷ lệ nam/nữ 32 4.1.2 Đặc điểm lứa tuổi 33 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG ATRA 34 4.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoic acid 34 4.2.2 Thời gian diễn biến bệnh 35 4.2.3 Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện nhóm nghiên cứu .36 4.2.4 Biểu lâm sàng bệnh nhân có RAS 37 4.2.5 Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện nhóm nghiên cứu 39 4.2.6 Diễn biến số lượng bạch cầu trình điều trị 43 KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Thời gian diễn biến bệnh 20 Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu 20 Bảng 3.3 Vị trí xuất huyết nhóm nghiên cứu 21 Bảng 3.4 Vị trí gặp hội chứng thâm nhiễm 22 Bảng 3.5 Các biểu hội chứng retinoid 22 Bảng 3.6 Một số số tế bào máu ngoại vi 23 Bảng 3.7 Phân lớp số lượng bạch cầu 24 Bảng 3.8 Phân lớp số lượng tiểu cầu 24 Bảng 3.9 Đánh giá số lượng tế bào tủy xương .25 Bảng 3.10 Giá trị trung bình số số đông máu 25 Bảng 3.11 So sánh rối loạn đông máu gặp ở nhóm bệnh nhân 26 Bảng 3.12 Tỷ lệ gặp DIC 27 Bảng 3.13 Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể gặp nhóm nghiên cứu 27 Bảng 3.14 Tỷ lệ có gen PML/RAR nhóm nghiên cứu 28 Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ giới nghiên cứu 32 Bảng 4.2 So sánh tuổi trung bình bệnh nhân qua nghiên cứu 33 Bảng 4.3 Tỷ lệ bệnh nhân có RAS qua nghiên cứu .34 Bảng 4.4 So sánh thời gian xuất RAS qua nghiên cứu 35 Bảng 4.5 So sánh tình trạng thiếu máu qua nghiên cứu 36 Bảng 4.6 Biểu lâm sàng bệnh nhân có RAS qua nghiên cứu 37 Bảng 4.7 Nồng độ hemoglobin trung bình qua nghiên cứu 39 Bảng 4.8 So sánh tỷ lệ rối loạn đông máu qua nghiên cứu 41 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ giới tính nhóm nghiên cứu 18 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm tuổi bệnh nhân 19 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoid .19 Biểu đồ 3.4 Diễn biến số lượng bạch cầu trình điều trị .29 Biểu đồ 3.5 Diễn biến số lượng tiểu cầu trình điều trị 30 Biểu đồ 3.6 Diễn biến nồng độ D-dimer trình điều trị 31 ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ-xê-mi cấp (LXMC) tiền tủy bào thể bệnh đặc biệt lơ-xêmi cấp dòng tủy, có biểu hình thái học typ M3 theo phân loại FAB (French - American – British), di truyền học đặc trưng với tổn thương chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(15;17), lâm sàng thường kèm với rối loạn đông cầm máu cụ thể đông máu nội mạch rải rác tiêu sợi huyết Lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào coi thể bệnh nặng, trước có tiên lượng xấu loại lơ-xê-mi cấp Kể từ ATRA As2O3 ứng dụng đưa vào điều trị kết hợp với hóa trị thì kết điều trị bệnh nhân trở nên khả quan Tuy nhiên, điều trị ATRA đợt đầu, bệnh nhân có thể mắc hội chứng liên quan đến biệt hóa tế bào (gọi hội chứng retinoic acid) Những diễn biến nặng với hội chứng retinoid vấn đề nan giải cần nghiên cứu đưa hướng giải sớm để đạt hiệu điều trị tối ưu Vấn đề nhà lâm sàng nhận biết sớm, tiên lượng kịp thời thì có thể khắc phục phần hoặc hoàn toàn Nhận thấy giá trị thực tiễn việc nghiên cứu biến chứng điều trị lơ xê mi cấp tiền tủy bào ATRA nên chúng thực nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid tại Bệnh viện Bạch Mai” Đề tài đề cập đến mục tiêu: Mô tả tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân có hội chứng retinoid điều trị lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào điều trị bệnh viện Bạch Mai Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIỀN TỦY BÀO 1.1.1 Định nghĩa Lơxêmi cấp (LXMC) bệnh lý ác tính đơn dòng tổ chức sinh máu tủy xương, đặc trưng bởi tăng sinh khơng kiểm sốt hay nhiều dòng tế bào non ác tính Các tế bào ác tính nhanh chóng lấn át việc sinh sản tế bào máu bình thường gây rối loạn trầm trọng làm tổn thương toàn thể LXMC tiền tủy bào thể mà tế bào ác tính tiền tủy bào tăng sinh hạt đặc hiệu hay nói cách khác tế bào dòng tủy bị gián đoạn trưởng thành cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào 1.1.2 Dịch tễ học LXMC tiền tủy bào chiếm 5-15% tất bệnh bạch cầu dòng tủy Tại Mỹ hàng năm có khoảng 30.800 trường hợp bệnh bạch cầu cấp chẩn đoán Khoảng 1.000 số bệnh LXMC tiền tủy bào Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào ở nam nữ Độ tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng 40 tuổi, ít gặp trẻ em 10 tuổi cũng người cao tuổi [1-2] Tại Việt Nam, nghiên cứu vài năm gần cũng cho thấy tỷ lệ LXMC tiền tủy bào số bệnh nhân LXMC 11% với tuổi mắc bệnh trẻ, trung bình 30-40 tuổi [3-4] 1.1.3 Sinh bệnh học Chuyển đoạn t(15;17) gen kết hợp PML/RAR gặp >95% bệnh nhân LXMC thể M3 cho đóng vai trò chính chế bệnh sinh bệnh RAR gen mã hóa cho retinoic acid receptor  Kết gen kết hợp ức chế chức bình thường RAR lên trình biệt hóa dòng bạch cầu hạt trung tính Thêm vào đó, PML/RAR làm phá vỡ thể nhân mà PML phần đó kết tác dụng ức chế trình phát triển sinh u PML sản phẩm protein PML biến đổi [5] 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1.2.1 Lâm sàng Xuất huyết đặc điểm bật LXMC tiền tủy bào Các biểu xuất huyết thường đa dạng nặng nề: xuất huyết da, niêm mạc, xuất huyết cơ, xuất huyết võng mạc, ho máu, đái máu, xuất huyết tiêu hóa, ở bệnh nhân nữ hay thấy kinh nguyệt kéo dài với số lượng nhiều Đặc biệt trước đây, xuất huyết não nguyên nhân gây tử vong 10-30% trường hợp từ ngày phát bệnh hoặc trình điều trị hóa chất [6] Nguyên nhân xuất huyết giảm tiểu cầu thể LXMC khác thì chủ yếu nguyên nhân rối loạn đông máu, đó phần lớn DIC [7] Thiếu máu phổ biến LXMC tiền tủy bào Bên cạnh tình trạng ức chế sinh máu tủy tế bào ác tính, tình trạng xuất huyết nặng nề cũng nguyên nhân gây nên thiếu máu Các biểu hay gặp khác LXMC sốt, gan lách hạch to ít gặp ở LXMC tiền tủy bào Thâm nhiễm da thần kinh trung ương gặp ở bệnh nhân chẩn đoán lần đầu 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng * Tế bào học Máu ngoại vi: ở máu ngoại vi bệnh nhân LXMC tiền tủy bào thường cho thấy tình trạng giảm số lượng hồng cầu đa phần mức độ vừa Tình trạng xuất huyết bệnh nhân nghiên cứu chúng thể ở bảng 3.2 3.3 Hội chứng xuất huyết đặc điểm bật lâm sàng bệnh nhân nhóm nghiên cứu Đặc điểm xuất huyết ở bệnh nhân đa phần diễn đột ngột cũng triệu chứng khiến bệnh nhân lo lắng để đến khám bệnh nhiều Tỷ lệ bệnh nhân có xuất huyết nghiên cứu chúng thấp so với mô tả y văn nghiên cứu nước gần tác giả Đỗ Trung Phấn (2004) 92% [4], Trần Thị Kiều My (2011) 91,5% [28] có lẽ vấn đề cỡ mẫu thấp Tuy nhiên, nghiên cứu này, bệnh nhân có hội chứng retinid lại gặp xuất huyết da nhập viện, bệnh nhân có xuất huyết não, không gặp xuất huyết ở vị trí khác, cũng điểm đáng lưu ý với bác sỹ lâm sàng cần cảnh giác với trường hợp chẩn đoán LXMCTTB với triệu chứng xuất huyết ít có thể tiềm ẩn nguy nặng lên trình điều trị 4.2.4 Biểu hiện lâm sàng bệnh nhân có RAS Bảng 4.6 Biểu hiện lâm sàng bệnh nhân có RAS qua nghiên cứu Biểu RAS Tăng cân/ phù Suy hô hấp Sốt không rõ nguyên nhân Thâm nhiễm phổi Tràn dịch màng phổi Tràn dịch màng tim Suy thận Đau đầu Đau xương Hạ huyết áp De botton (1998) (n=64) 50 89 Tallman 2000 (n=44) 84 Breccias 2008 (n=15) 100 80 Montesinos 2009 (n=183) 67,2 77 B.T.Hương 2016 (n=11) 45 64 81 81 80 63,9 100 81 52 93,3 59,6 73 47 6,7 42,6 27 19 13,3 16,9 18 13,3 26,7 26,7 27,9 36 55 39 12 11 14 14 18 25,7 Biểu hiện hô hấp 37 Khi nghiên cứu bệnh nhân xuất RAS số 102 bệnh nhân LXMCTTB bệnh viện Memorial Chang Gung từ 1993 đến 2007, tác giả Yung-Cheng Su cộng công bố kết cho thấy triệu chứng khó thở xuất ở 7/8 (87,5%) bệnh nhân, 6/8 (75%) bệnh nhân có tình trạng thâm nhiễm phổi 2/8 (25%) bệnh nhân có tràn dịch màng phổi Tỷ lệ gặp triệu chứng hô hấp bệnh nhân có RAS nghiên cứu thể ở bảng 3.5 Theo đó, 11 bệnh nhân có RAS, 7/11 (64%) bệnh nhân xuất triệu chứng khởi phát tuần sau bắt đầu sử dụng ATRA với triệu chứng chủ yếu khó thở suy hô hấp, thâm nhiễm phổi gặp ở 8/11 (73%), tràn dịch màng phổi gặp ở 3/11 (27%) bệnh nhân Như vậy, giống mô tả hội chứng retioic acid Frankel năm 1992, nghiên cứu chúng cũng kết nghiên cứu tác giả trước cho thấy triệu chứng hô hấp phổ biến với suy hô hấp thâm nhiễm phổi Biểu hiện tim thận Theo bảng 4.6, kết nghiên cứu 15 bệnh nhân RAS Breccia cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng suy thận 13,3%, tràn dịch màng tim 13,3%, nghiên cứu tác giả Tallman (2000), Yung-Cheng Su (2009) không ghi nhận trường hợp có tràn dịch màng tim, tỷ lệ suy thận 11%, 27,9%, 0% Các biểu ở tim thận bệnh nhân nghiên cứu chúng thể ở bảng 3.5 Theo đó, tỷ lệ bệnh nhân có RAS với triệu chứng suy thận 1/11 (9%) bệnh nhân, tràn dịch màng tim 2/11 (18%) bệnh nhân, tỷ lệ thấp với số lượng bệnh nhân ít không có khác biệt so với nghiên cứu trước 38 Như vậy có thể thấy, tình trạng suy thận tràn dịch màng tim triệu chứng ít phổ biến nhiên cũng hai triệu chứng gây nặng thêm tình trạng lâm sàng bệnh nhân Biểu hiện toàn thân Năm 2000, Tallman theo dõi trình điều trị 44 bệnh nhân có RAS cũng cho thấy sốt dấu hiệu thường gặp (81%), đau đầu, đau xương hạ huyết áp cũng ghi nhận với tỷ lệ thấp (lần lượt 14%,14% 18%) Năm 2008,15 bệnh nhân LXMCTTB xuất RAS nghiên cứu tác giả Breccia có 80% bệnh nhân khởi phát với sốt, 100% bệnh nhân có phù , đau xương, đau đầu 26,7% Các biểu toàn thân RAS ở bệnh nghiên cứu chúng thể ở bảng 3.5 Theo đó, 100% bệnh nhân có RAS có dấu hiệu sốt, cao tỷ lệ gặp triệu chứng ở nghiên cứu trước Bên cạnh đó, đau đầu, đau xương, phù cũng dấu hiệu đáng quan tâm bệnh nhân RAS với tỷ lệ gặp 36%, 55% 45% Các triệu chứng gặp với tỷ lệ cao so với nghiên cứu trước, nhiên, không phát bệnh nhân có tình trạng hạ huyết áp 4.2.5 Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện nhóm nghiên cứu 4.2.5.1 Đặc điểm chung máu ngoại vi Bảng 4.7 Nồng độ hemoglobin trung bình qua nghiên cứu (g/l) Tác giải Breccia (2008) [40] n=100 Montessino (2009) [24] n= 739 Bùi Thu Hương RAS Không có RAS 100 91 95 90 69,88 73,47 Nồng độ hemoglobin trung bình bệnh nhân lúc nhập viện 39 nghiên cứu chúng thể bảng 3.6 cho thấy nồng độ hemoglobin trung bình nhóm RAS 69,88g/l thấp nhóm không có RAS (73,47g/l) thấp nhiều so với nghiên cứu Montesinos (2009) 90g/l [24], nghiên cứu Brecia (2008) 100g/l [40] Điều có thể giải thích bệnh nhân chúng thường đến bệnh viện tình trạng muộn xuất dấu hiệu thiếu máu cách rõ ràng 4.2.5.2 Đặc điểm dòng bạch cầu Đặc điểm dòng bạch cầu trong nghiên cứu chúng thể ở bảng 3.7 Theo đó, tỷ lệ gặp bệnh nhân có RAS nhóm số lượng bạch cầu >5 G/l 88,9% lớn so với nhóm không có RAS ,sự khác biệt nhóm bệnh nhân có ý nghĩa thống kê với p