NGHIÊN cứu kết QUẢ SÀNG lọc PHÁT HIỆN sớm UNG THƯ PHỔI ở BỆNH NHÂN CAO TUỔI có yếu tố NGUY cơ BẰNG CHỤP cắt lớp VI TÍNH LIỀU THẤP

Kết quảchỉ ra rằng chụp CLVT liều thấp phát hiện được nốt không canxi hóa gấp 3lần so với chụp X quang thường quy, gấp 4 lần trong chẩn đoán nghi ngờ ungthư và gấp 6 lần để phát hiện gia

NGUYỄN TIẾN DŨNG

NGHI£N CøU KÕT QU¶ SµNG LäC

PH¸T HIÖN SíM UNG TH¦ PhæI ë BÖNH NH¢N CAO TUæI Cã YÕU Tè NGUY C¥ B»NG CHôP

C¾T LíP VI TÝNH LIÒU THÊP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

NGUYỄN TIẾN DŨNG

NGHI£N CøU KÕT QU¶ SµNG LäC PH¸T HIÖN SíM UNG TH¦ PhæI ë BÖNH NH¢N CAO TUæI Cã YÕU Tè NGUY C¥ B»NG CHôP

C¾T LíP VI TÝNH LIÒU THÊP

Chuyên ngành : Nội Hô hấp

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 GS.TS NGÔ QUÝ CHÂU

2 PGS.TS NGUYỄN QUỐC DŨNG

HÀ NỘI – 2019 CHỮ VIẾT TẮT

AHRQ : Agency for Healthcare Research Research and Quality

DLP : Dose Length product

Tổng liều hấp thụ cho hoàn tất việc chụp cắt lớp vi tínhELCAP : Early Lung Cancer Action Project

Dự án hoạt động phát hiện sớm ung thư phổi

HRCT : High resolution computed tomography

Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao

NACB : National Academy of Clinical Biochemistry

Học viện quốc gia hóa sinh lâm sàng

NCCN : National Comprehensive Cancer Network

Mạng lưới ung thư quốc gia

NSPQ : Nội soi phế quản

PET-CT : Positron Emission Tomography-Computed Tomography Ghi hình cắt lớp positron-chụp cắt lớp vi tính

STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực

ALCA : The Anti-Lung Cancer Association

Hiệp hội chống ung thư phổi

NLST : The National Lung Screening Trial

Thử nghiệm sàng lọc quốc gia ung thư phổi

IASLC : International association for the study of lung cancer Hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế

TBNA : Trans bronchial needle aspiration

Chọc hút xuyên thành phế quản

Trung tâm cửa sổ

Độ rộng cửa sổ

WHO : World Health Organisation

Tổ chức Y tế thế giới

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học của ung thư phổi 3

1.1.1 Tần số và phân bố 3

1.1.2 Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam 4

1.2 Yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi 5

1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào 5

1.2.2 Chế độ ăn 9

1.2.3 Phơi nhiễm bụi hóa chất trong lao động 9

1.2.4 Gen p53 và UTP 10

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ khác 12

1.3 Phát hiện và chẩn đoán sớm UTP 12

1.3.1 Thăm khám và sàng lọc nhóm có nguy cơ cao 12

1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh 13

1.3.3 Sàng lọc bằng dấu ấn khối u 22

1.3.4 Chẩn đoán nội soi-sinh thiết 23

1.3.5 Sinh thiết xuyên thành ngực 26

1.4 Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực liều thấp 29

1.4.1 Nguyên lý chụp cắt lớp vi tính 29

1.4.2 Các cửa sổ ảnh cơ bản 30

1.4.3 Vấn đề sử dụng liều phóng xạ 34

1.4.4 Chỉ định chụp CLVT liều thấp 36

1.4.5 Chiến lược theo dõi nốt mờ 37

1.4.6 Các tác hại của sàng lọc 40

1.4.7 Phân tích kết quả 40

1.4.8 Các nghiên cứu ứng dụng chụp CLVT liều thấp 41

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46

2.1 Đối tượng nghiên cứu 46

2.2 Phương pháp nghiên cứu 46

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 46

2.2.2 Cỡ mẫu 46

2.2.3 Các chỉ số nghiên cứu 47

2.2.4 Phương pháp tiến hành 49

2.3 Chuẩn bị chụp CLVT liều thấp 60

2.4 Quy trình chụp CLVT liều thấp 60

2.4.1 Chỉ định 60

2.4.2 Chống chỉ định 60

2.4.3 Chuẩn bị 61

2.4.4 Các bước tiến hành 62

2.4.5 Tai biến và xử trí 62

2.5 Xử lý số liệu 62

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 62

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63

3.1 Kết quả khám sàng lọc bằng chụp CLVT liều thấp 63

3.1.1 Khối lượng công việc thực hiện nghiên cứu sàng lọc 63

3.1.2 Kết quả chụp sàng lọc bằng CLVT liều thấp 64

3.1.3 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 64

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 67

3.1.5 Giá trị dự báo của sự xuất hiện triệu chứng và mối liên quan với nốt mờ không canxi hóa qua chụp CLVT liều thấp 68

3.1.6 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 69

3.1.7 Kết quả về đặc điểm nốt mờ 72

3.1.8 Đặc điểm về liều hiệu dụng và tỉ trọng nốt mờ 77

3.1.9 Phương thức chẩn đoán 77

3.1.10 Kết quả mô bệnh học 78

3.2 Xây dựng quy trình theo dõi và chẩn đoán nốt mờ 81

3.2.1 Kết quả chụp theo dõi nốt mờ lần 1 81

3.2.2 Kết quả chụp theo dõi nốt mờ lần 2 82

3.2.3 Thay đổi nốt mờ theo kích thước 82

3.2.4 Giá trị sàng lọc của phương pháp chụp CLVT liều thấp đối chiếu với kết quả chẩn đoán bệnh 83

Chương 4: BÀN LUẬN 85

4.1 Kết quả sàng lọc bằng CLVT liều thấp 85

4.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 85

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 87

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 88

4.1.4 Đặc điểm về vị trí, kích thước, hình dạng và mật độ tổn thương 90

4.1.5 Đặc điểm về liều hiệu dụng 97

4.1.6 Phương pháp chẩn đoán nốt mờ 97

4.1.7 Kết quả mô bệnh học 100

4.1.8 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo TNM 102

4.2 Định hướng xây dựng quy trình theo dõi chẩn đoán nốt mờ phổi 106

4.2.1 Kết quả chụp CLVT theo dõi 106

4.2.2 Đánh giá giá trị của kỹ thuật 110

4.2.3 Các hiệu quả khác của kỹ thuật 112

KẾT LUẬN 114

KIẾN NGHỊ 117 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.2 Chiến lược theo dõi nốt mờ theo Fleischner: nốt đặc 38

Bảng 1.3 Chiến lược theo dõi nốt mờ theo Fleischner: nốt bán đặc 39

Bảng 1.4 Tỉ lệ ác tính theo kích thước tổn thương 40

Bảng 1.5 Nghiên cứu phát hiện ung thư phổi bằng chụp CLVT liều thấp [94] 43

Bảng 1.6 Kết quả phát hiện ung thư phổi bằng chụp CLVT liều thấp [94] 43

Bảng 1.7 Một số kết quả nghiên cứu chụp CLVT liều thấp khác [99] 45

Bảng 2.1 Ký hiệu, định nghĩa, T, N, M theo IASLC năm 2015 IASLC 55

năm 2015 55

Bảng 2.2 Phân chia giai đoạn TNM và dưới nhóm 57

Bảng 3.1 Kết quả chụp CLVT liều thấp 64

Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi của nhóm nghiên cứu 64

Bảng 3.3 Phân loại tuổi theo đặc điểm nốt, khối mờ 65

Bảng 3.4 Tuổi trung bình của từng loại tổn thương 65

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 67

Bảng 3.33 Giá trị dự báo của sự xuất hiện triệu chứng và mối liên quan với nốt mờ không canxi hóa qua chụp CLVT liều thấp 68

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm huyết học 69

Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm sinh hóa 70

Bảng 3.8 Chỉ số Gaensler của bệnh nhân có nốt không canxi hóa 71

Bảng 3.9 Chỉ số FEV1 của bệnh nhân có nốt không canxi hóa 71

Bảng 3.10 Số lượng nốt mờ không canxi hóa trên phim 72

Bảng 3.11 Vị trí nốt mờ 72

Bảng 3.12 Phân bố vị trí u theo thùy phổi ở các típ mô bệnh học 73

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa kích thước u đến mức độ lành hay ác tính 75

Bảng 3.16 Hình dạng nốt mờ 75

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa hình dạng nốt mờ và bệnh 75

Bảng 3.18 Đặc điểm về mật độ các tổn thương 76

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa mật độ tổn thương và bệnh 76

Bảng 3.20 Đặc điểm về liều hiệu dụng 77

Bảng 3.31 Phương thức chẩn đoán 77

Bảng 3.25 Kết quả mô bệnh học sau chụp CLVT liều thấp 78

Bảng 3.26 Kết quả mô bệnh học sau theo dõi 3 tháng 78

Bảng 3.27 Phân độ T theo TNM8 (n=8) 79

Bảng 3.28 Phân độ T theo TNM8 ở các típ mô bệnh học (n = 8) 79

Bảng 3.29 Phân độ N trên CLVT ngực (n=8) 80

Bảng 3.30 Phân độ N theo TNM8 ở các típ mô bệnh học (n=8) 80

Bảng 3.32 Phân giai đoạn ung thư (n=8) 81

Bảng 3.21 Kết quả chụp theo dõi nốt mờ lần 1 81

Bảng 3.22 Kết quả chụp theo dõi nốt mờ lần 2 82

Bảng 3.23 Thay đổi nốt mờ sau 3 tháng 82

Bảng 3.24 Thay đổi nốt mờ sau 6 tháng 83

Bảng 3.34 Giá trị sàng lọc của phương pháp chụp CLVT liều thấp đối chiếu với kết quả chẩn đoán bệnh 84

Bảng 4.1.Mô hình tiên lượng nốt ác tính ở phổi 91

Hình 1.1 Tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ tử vong do UTP tại Hoa Kỳ 2015 4

Hình 1.2 Tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ tử vong do UTP tại Hoa Kỳ 2016 5

Hình 1.3 Tỷ lệ mắc ung thư phổi /100.000 dân ở các vùng trên thế giới 6

Hình 1.4 Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam 2018 7

Hình 1.5 Các thành phần hóa học của thuốc lá 9

Hình 1.6 Khoảng cách giữa hút thuốc lá và ung thư phổi 10

Hình 1.7 Các bệnh lý do hút thuốc lá 11

Hình 1.8 Hình ảnh khói của nhà máy nhiệt điện 12

Hình 1.9 Cấu trúc gen p53 ở người 15

Hình 1.10 Mô hình hoạt động của p53 trong tế bào bình thường 16

Hình 1.11 Năm nguyên nhân hay gặp nhất của UTP 18

Hình 1.12 PET và PET/CT ở các bình diện 28

Hình 1.13 Gobien R.D(1981), sinh thiết xuyên thành ngực 35

dưới hướng dẫn của CLVT 35

Hình 1.14 Mô phỏng mục đích STXTN 36

Hình 1.15 Đo các đường khối u phổi theo tiêu chuẩn WHO(AxB) và RECIST A 43

Hình 1.16 Sơ đồ các nhóm hạch trung thất theoIASLC 2009 44

Hình 1.17 Hạch N1 cùng bên 45

Hình 1.18 Hạch N2: hạch trung thất cùng bên 45

Hình 1.19 Hạch N3: hạch trung thất đối bên 45

Hình 1.20 Hình ảnh di căn não của UTP 46

Hình 1.21 Máy chụp CLVT của Godfrey Hounsfield 1973 48

Hình 1.22 Nguyên lý chụp CLVT và độ phân giải ảnh kỹ thuật số 49

Hình 1.23 Nguyên lý chụp CLVT đa dãy đầu thu 50

Hình 1.24 Ảnh MPR ngực 3 bình diện 50

Hình 1.27 Máy chụp cắt lớp vi tính 63Hình 2.1 Tổng kết các thông số trong chụp CLVT liều thấp 75Hình 2.2 Máy chụp cắt lớp vi tính 76

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Hình dạng nốt mờ và khả năng ác tính 65Biểu đồ 3.1 Đặc điểm giới nhóm nghiên cứu 81Biểu đồ 3.2 Lý do đi khám chung 82

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư thường gặp Bệnh có

tỷ lệ mắc và tử vong đứng hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới, đa sốgặp ở những người cao tuổi Năm 2015, ở Hoa kỳ có khoảng 221.200 trườnghợp UTP mới được phát hiện và khoảng 158.040 ca tử vong do UTP, chiếm28% tổng số tử vong do ung thư [1] Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng

sự (2006), ung thư phế quản - phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thư, là ungthư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ giớisau ung thư vú và ung thư dạ dày [2] Tần số mắc UTP tăng dần theo lứa tuổi.Tuổi thường gặp từ 35 đến 75 tuổi, đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 tuổi Hơn 90%UTP liên quan đến hút thuốc lá và hút thuốc thụ động Dưới 15% UTP sốngđược trên 5 năm và 80% tử vong trong vòng một năm sau chẩn đoán Khoảng60-70 % số bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn lan tràn [3],[4],[5] Do đóviệc theo dõi và chẩn đoán sớm có ý nghĩa vô cùng quan trọng để kéo dài thờigian sống thêm cho người bệnh

Hiện nay, có nhiều phương pháp đã và đang triển khai để có thể phát hiệnchẩn đoán ung thư phổi: chụp X quang, xét nghiệm đờm, nội soi… Tuy nhiêntrên thực tế không có một phương pháp nào có hiệu quả thực sự để phát hiệnsớm những bệnh này Việc thiếu các phương pháp để phát hiện sớm là một trongnhững lý do đa số bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, thời gian sốngthêm ngắn Ngày nay có thêm các phương pháp phát hiện sớm UTP như:phương pháp nội soi phế quản huỳnh quang, phương pháp chẩn đoán gen vàphương pháp chụp cắt lớp vi tính (CLVT) liều thấp [6]

Chụp CLVT liều thấp là kỹ thuật thu ảnh lồng ngực bằng máy chụp cắt lớp

vi tính, sử dụng liều phóng xạ thấp hơn so với liều chụp cắt lớp vi tính thườngquy (liều phóng xạ khoảng từ 0,6 mSV đến 1,4 mSV) để chẩn đoán, phát hiệnsớm bệnh lý phổi, trung thất, thành ngực, đặc biệt là UTP Đây là một phươngpháp được thực hiện cho những bệnh nhân tuổi cao và hút thuốc nhiều hoặctiếp xúc với các chất độc hại [7]

Theo nghiên cứu ELCAP từ năm 1993 đến 1998 ở 1000 bệnh nhân trên

60 tuổi, hút thuốc lá trên 10 bao-năm và không có tiền sử ung thư, các bệnhnhân này được chụp X quang thường quy và chụp CLVT liều thấp Kết quảchỉ ra rằng chụp CLVT liều thấp phát hiện được nốt không canxi hóa gấp 3lần so với chụp X quang thường quy, gấp 4 lần trong chẩn đoán nghi ngờ ungthư và gấp 6 lần để phát hiện giai đoạn sớm của ung thư Ở 27 bệnh nhânđược phát hiện UTP có 83% ở giai đoạn I, những ca ở giai đoạn I này khôngphát hiện được trên X quang thường quy [8] Theo nghiên cứu của Libby vàcộng sự trên 31.576 trường hợp từ 1993 đến 2005, có 484 ca UTP được pháthiện ở giai đoạn I khi chụp CLVT liều thấp, tỷ lệ sống 10 năm sau phẫu thuậtước tính khoảng 88%, nếu phẫu thuật sớm sau khi chẩn đoán, thời gian sống

sẽ tăng lên 92% Ngược lại, nếu UTP phát hiện ở giai đoạn I mà không đượcphẫu thuật, các bệnh nhân này sẽ tử vong sau chẩn đoán là 5 năm [9]

Tại Việt Nam, đối tượng cao tuổi mắc UTP cũng chiếm phần lớn và đaphần phát hiện ở giai đoạn muộn, chỉ có khoảng 10%-25% các trường hợpUTP được chẩn đoán có khả năng phẫu thuật [10] Việc chẩn đoán sớm UTPbước đầu chỉ dựa vào chụp X quang thường quy nên không phát hiện được cácnốt mờ nhỏ Phương pháp nội soi phế quản huỳnh quang và xét nghiệm gen vẫn

là những kỹ thuật khó chưa phát triển rộng rãi đặc biệt ở Việt Nam Trong khi đómáy chụp CLVT có ở hầu hết các bệnh viện Tại Bệnh viện Hữu Nghị đượctrang bị máy chụp CLVT Somatom 2 dãy đa chức năng, đồng thời đây là cơ sởrất thuận tiện cho việc theo dõi và quản lý lâu dài bệnh nhân Đặc biệt, đa phầnbệnh nhân đến khám và nhập viện là những bệnh nhân cao tuổi, có nhiều yếu tốnguy cơ mắc UTP Hơn nữa, việc chẩn đoán sớm bằng phương pháp chụpCLVT liều thấp kết hợp với theo dõi và chẩn đoán mô bệnh học nốt mờ chưađược áp dụng và nghiên cứu tại Việt Nam Do đó chúng tôi thực hiện đề tài:

“Nghiên cứu kết quả sàng lọc phát hiện sớm ung thư phổi ở bệnh nhân cao tuổi

có yếu tố nguy cơ bằng chụp cắt lớp vi tính liều thấp” với các mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả khám sàng lọc phát hiện ung thư phổi bằng chụp cắt lớp vi tính liều thấp

2 Xây dựng quy trình theo dõi, chẩn đoán các nốt mờ ở phổi.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học của ung thư phổi

1.1.1 Tần số và phân bố

UTP là bệnh hay gặp, bệnh có tỷ lệ mắc đứng hàng đầu trong các bệnhung thư Những nghiên cứu dịch tễ học ghi nhận, UTP vẫn là loại ung thưthường gặp nhất và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư, nó cũng làmột xu hướng chung của nhiều nước Năm 2015, ở Hoa kỳ có khoảng 221.200trường hợp UTP mới được phát hiện và khoảng 158.040 ca tử vong do UTP,chiếm 28% tổng số tử vong do ung thư [1] Cũng theo số liệu thống kê tại Hoa

Kỳ, ước tính trong năm 2016, số ca mới mắc của UTP khoảng 224390 trườnghợp, vươn lên vị trí thứ 2 ở cả hai giới, với 117920 ca mới mắc chiếm(14,0%) ở nam và 106470 ca mới mắc ở nữ chiếm (13,0%) trong các loại ungthư Tỷ lệ tử vong do UTP vươn lên vị trí đầu tiên, ở nam 85920 chiếm(27,0%), ở nữ 72160 chiếm (26,0%) trong tất cả các trường hợp tử vong doUTP (Hình 1.1) [11]

Hình 1.1 Tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ tử vong do UTP tại Hoa Kỳ 2016 [11]

Tại Liên minh Châu Âu (2015), mỗi năm có khoảng 266.000 người tửvong do UTP chiếm 28% số ca tử vong do ung thư [12]

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2015, trên thế giớihàng năm có khoảng 1,37 triệu người tử vong do UTP chiếm 18% trong cáctrường hợp tử vong do các loại ung thư [13]

1.1.2 Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam

Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2006), ung thư phế quản phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thư, là ung thư phổ biến nhất ở namgiới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ giới sau ung thư vú vàung thư dạ dày [2] Theo thống kê của Bộ Y Tế (2009), UTP đứng thứ 2 về tỷ

-lệ tử vong của các loại ung thư hàng năm ở cả hai giới Mỗi năm cả nước cótrên 20.000 bệnh nhân UTP mới được phát hiện và có tới 17.000 trường hợp

tử vong [14] Theo tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan 2018, năm

2018, Việt Nam có khoảng 23.000 ca mới mắc và 20.000 ca tử vong do UTP(Hình 1.2) [15]

Hình 1.2 Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam 2018 [15]

Tóm lại, UTP là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các loại ung thư trên thếgiới cũng như ở Việt Nam

1.2 Yếu tố nguy cơ gây ung thư phổi

1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào [16]

Thuốc lá chứa hơn 7.000 loại hoá chất, 200 loại có hại cho sức khoẻ,khoảng hơn 70 chất có khả năng gây UTP như: các chất chứa vòngHydrocarbon thơm như: 3- 4 Benzopyren, các dẫn xuất Hydrocarbon đa

vòng có khí Nitơ, Aldehyt, Nitrosamin, Ceton…Các hóa chất chính của điếuthuốc bao gồm (Hình 1.3):

* Nicotine:

Nicotin là một chất một chất lỏng như dầu không màu, chuyển thànhmàu nâu khi cháy và có mùi khi tiếp xúc với không khí Nicotin được xếp vàonhóm các chất có tính chất dược lý gây nghiện chủ yếu, tương tự như các chất

ma tuý Heroin và Cocain Người hút thuốc trung bình đưa vào cơ thể 1 đến2mg nicotin mỗi điếu thuốc hút

* Monoxit carbon (khí CO)

Khí CO có nồng độ cao trong khói thuốc lá và sẽ được hấp thụ vàomáu, gắn với hemoglobine với ái lực mạnh hơn 210 lần oxy Khí CO đi nhanhvào máu và chiếm chỗ của oxy trên hồng cầu Ái lực của hemoglobine hồngcầu với CO mạnh gấp hơn 200 lần so với O2 và như thế sau hút thuốc lá, mộtlượng hồng cầu trong máu tạm thời mất chức năng vận chuyển O2 vì đã gắnkết với CO Hậu quả là cơ thể không đủ oxy để sử dụng

* Các phân tử nhỏ trong khói thuốc lá

Khói thuốc lá chứa nhiều chất kích thích dạng khí hoặc dạng hạt nhỏ.Các chất kích thích này gây nên các thay đổi cấu trúc của niêm mạc phế quảndẫn đến tăng sinh các tuyến phế quản, các tế bào tiết nhầy và làm mất các tếbào có lông chuyển Các thay đổi này làm tăng tiết nhày và giảm hiệu quảthanh lọc của thảm nhày-lông chuyển

* Các chất gây ung thư

Trong khói thuốc lá có khoảng 70 chất trong số đó gồm cả các hợp chấtthơm có vòng đóng như Benzopyrene, Nitrosamine có tính chất gây ung thư

Hình 1.3 Các thành phần hóa học của thuốc lá

Hút thuốc lá, thuốc lào là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do UTP ởnam giới và nguyên nhân đứng thứ hai ở phụ nữ trên toàn cầu Trong năm

2012, theo ước tính UTP đã giết chết 1.098.700 nam và 491.200 phụ nữ trêntoàn thế giới, tương ứng với 24% và 14% các ca tử vong do ung thư ở nam và

nữ [17] Mặc dù tỷ lệ tử vong UTP do hút thuốc khác nhau giữa các châu lục,

ở Hoa Kỳ và Pháp trên 80%, 40% ở Châu Phi và cận Sahara Trong một phântích gộp 21 nhóm người châu Á thì tỷ lệ tử vong UTP do hút thuốc là 61% UTPcũng gây ra bởi khói thuốc lá thụ động, với ước tính 21.400 người chết do UTP

ở người không hút thuốc hàng năm [18]

Hơn 90% bệnh nhân UTP liên quan chặt chẽ với hút thuốc lá So vớinhững người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP ở những người có hútthuốc cao gấp 10 lần hoặc hơn Trong số những người hút thuốc lá, nguy cơmắc UTP cao hơn ở những người hút thường xuyên so với những người đã bỏthuốc Ảnh hưởng của khói thuốc lá đối với UTP được thể hiện rõ ở tất cả cáckhía cạnh gồm lượng hút thuốc, loại hút thuốc, thời gian hút, tuổi bắt đầu hútđến khoảng thời gian bỏ, trong đó thời gian hút là khía cạnh có tác động lớnnhất Những người đã hút thuốc lá nhiều năm, nay ngừng hút sẽ giảm đượcnguy cơ bị UTP Những người hút thuốc lá sau khi ngừng hút 10-15 năm, nguy

cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằng với nguy cơ mắc bệnh ở người không hút thuốc.Tuy nhiên, theo Kthryn E (2000) nguy cơ bị UTP ở những người hút thuốc lá,thậm chí đã bỏ hút thuốc đến hơn 40 năm vẫn cao hơn 50% so với những ngườikhông hút thuốc lá và những người hút thuốc lá 01 bao/ngày trong 40 năm cónguy cơ bị UTP cao hơn người hút 02 bao/ngày trong 20 năm [19] Còn theomột nghiên cứu ở Vương quốc Anh cho thấy tỉ lệ mới mắc UTP ở những ngườihút thuốc lá là 16% và tỉ lệ này giảm xuống lần lượt còn 10%, 6% và 2% ởnhững người bỏ thuốc vào độ 60 tuổi, 50 tuổi và 40 tuổi [20],[21].

Nghiên cứu của Sekine I và cộng sự (1999) trên 3312 bệnh nhân UTP tại Nhật

Bản thấy tỷ lệ hút thuốc là 79,2% Nghiên cứu của Sekine I và cộng sự (1999)trên 3312 bệnh nhân UTP tại Nhật Bản thấy tỷ lệ hút thuốc là 79,2% [22], Yang

P và cộng sự (2005) nghiên cứu trên 5628 bệnh nhân được chẩn đoán là UTP từ

1997 đến 2003 tại Mayo Clinic, ghi nhận tỷ lệ hút thuốc là 86,6% [23] Khoảngcách giữa thời gian hút thuốc, số lượng hút và UTP ngày càng thu hẹp

Hình 1.4 Khoảng cách giữa hút thuốc lá và ung thư phổi [24]

Ngoài hút thuốc lá chủ động thì hút thuốc lá thụ động cũng là nguyênnhân của UTP Người hút thuốc lá thụ động là người sống hoặc làm việc cùng

với người hút thuốc lá, hít phải khói thuốc lá Những nghiên cứu ở Châu Âu,

Mỹ, Anh thấy rằng người hút thuốc lá thụ động có nguy cơ UTP cao hơn 30% so với người không hút thuốc, hàng năm hút thuốc lá thụ động gây rakhoảng 3400 ca tử vong do UTP ở Mỹ [25],[26],[27]

20-Hút thuốc lá không những là nguyên nhân hàng đầu gây UTP, thuốc lácòn là thủ phạm gây nhiều các bệnh lý khác cho toàn cơ thể Những ngườinghiện thuốc lá bị giảm tuổi thọ trung bình khoảng 15 năm Theo Tổ chức Y

tế thế giới, mỗi năm xấp xỉ 3 triệu người trên toàn thế giới đã chết mà nguyênnhân là do hút thuốc lá

1.2.2 Chế độ ăn

Có nhiều bằng chứng cho thấy chế độ dinh dưỡng với nhiều hoa quả vàrau xanh là yếu tố bảo vệ đối với nhiều loai ung thư, đặc biệt là UTP Các loạivitamin và khoáng chất có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc ung thư như beta-caroten và các loại carotenoid khác, vitamin A, E, selenium C, D, canxi vàaxit folic tự nhiên Các thành phần này có tác động đến quá trình hình thànhung thư bằng cách ngăn ngừa sự tổ hợp AND, kiểm soát hoạt động củahormone tăng trưởng hay cải thiện mức độ phản ứng của hệ miễn dịch Loạivitamin có mối liên quan chặt chẽ nhất đối với UTP là beta-caroten (tiền chấtcủa vitamin A), vitamin A và các chất tổng hợp có cấu chúc vitamin A [28]

1.2.3 Phơi nhiễm bụi hóa chất trong lao động

Có khoảng 15% UTP ở nam giới và 5% UTP ở nữ giới là do phơi nhiễmnghề nghiệp Nhiều tác nhân phơi nhiễm nghề nghiệp được phát hiện làm tăngcao nguy cơ mắc UTP, trong đó lớn nhất là phơi nhiễm với amiăng [28],[29].Khi cộng hưởng với tình trạng hút thuốc lá, nghĩa là vừa hút thuốc vừa phơinhiễm với amiăng, nguy cơ UTP có thể tăng lên gấp 45 lần so với nguy cơ củanhững người không hút thuốc lá và không phơi nhiễm với amiăng

Ngoài amiăng, nhiều phơi nhiễm hóa chất trong công nghiệp cũng đượccho rằng làm tăng nguy cơ mắc UTP Những hóa chất này bao gồm asen,sulfur dioxide, ete, formaldehyde, crom, hydrocarbon thơm đa nguyên tử,niken, silicat, sọi nhân tạo, radon và bức xạ ion hóa Những phơi nhiễm này

liên quan đến nhiều nghành công nghiệp khác nhau như công nghiệp nănglượng hạt nhân, chế tạo ôtô, đúc và luyện kim, kính, gốm, cách nhiệt, hóa dầu,đóng tàu, sơn và khai thác mỏ…[29].

1.2.4 Gen p53 và UTP

Vào năm 1979, lần đầu tiên p53 được tìm thấy Bốn phòng thí nghiệmđộc lập đã phát hiện ra protein quan trọng này Ba trong số đó tiến hành thínghiệm trên virus SV40 gây ung thư ở khỉ, họ đã cố gắng cô lập các gen vàprotein của virus chịu trách nhiệm gây ra khối u Tuy nhiên, dù bỏ nhiều côngsức, các nhà khoa học vẫn không thể tách protein của virus từ tế bào vật chủ

Họ quan sát và thấy rằng, có một protein với khối lượng phân tử 53 kilodaltongắn vào protein của virus Một số cho rằng đó là protein ngoại nhiễm Nhưngmay mắn thay, nhà khoa học David Lane ở London, Arnie Levine ở Princeton

và Pierre ở Paris lại nhận thấy ý nghĩa của sự bất thường trên, mặc dù tại thờiđiểm đó có rất ít manh mối về tiềm năng của protein “bí ẩn” này Họ đã công

bố kết quả tìm được và chuyển hướng nghiên cứu sang p53 Gen p53 nằmtrên cành ngắn của nhiễm sắc thể 17 Gen này được mã hoá để tổng hợp nênProtein p53, protein này có ở trong nhân tế bào với hàm lượng rất ít [30]

Hình 1.5 Cấu trúc gen p53 ở người [31]

Gen p53 (gen áp chế) được coi là có vai trò điều hoà và kiểm tra việcphân chia của tế bào Khi ADN của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăncản tế bào không phân chia để có thời gian tế bào "sữa chữa" ADN hoặc khikhông "sửa chữa" được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình Những tếbào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình.Người ta cho rằng, có thể gen p53 đã bị biến đổi không "kiểm tra" được sựphân chia tế bào một cách bình thường Trong UTP có từ 50% đến 70% có sựbiến đổi ở gen p53 [31].

Hình 1.6 Mô hình hoạt động của p53 trong tế bào bình thường [31]

Bằng thực nghiệm, người ta đã chứng minh được rằng các Benzopyren

có trong khói thuốc lá đã gây nên sự biến đổi của gen này Khi gen p53 bị độtbiến thì một Protein p53 bất thường được tạo thành và cơ thể sẽ sinh kháng thểchống lại nó Người ta nhận thấy trong máu của bệnh nhân UTP xuất hiệnkháng thể kháng protein p53 tương đối sớm, sớm hơn cả sự xuất hiện của CEA(Carcino Embryonic Antigen) và trước khi người ta nhìn thấy các khối u bằngphương pháp chẩn đoán hình ảnh [32] Như vậy Protein p53 có vai trò trongchẩn đoán UTP

Ngoài ra, trong lĩnh vực điều trị, khi gen p53 đột biến đã làm cho các tếbào ung thư kháng lại thuốc và xạ trị Một số công trình nghiên cứu đã cấytruyền gen p53 vào các tế bào ung thư để chúng nhậy cảm lại với hoá chất vàtia xạ Khi tiêm trực tiếp một loại virus mang gen p53 vào khối u phế quản thìnhận thấy khối u nhỏ lại hoặc không thay đổi kích thước [32].

Tương tự như gen p53, khi một trong số các gen như: p16INK4A, CyclinD1, CDK4 và gen RB bị thay đổi chức năng hoặc đột biến thì tỷ lệ mắc UTPcũng cao hơn

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ khác [28],[29]

- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35-75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ trướcnăm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1 [33]

1.3 Phát hiện và chẩn đoán sớm UTP

1.3.1 Thăm khám và sàng lọc nhóm có nguy cơ cao

Các triệu chứng của UTP giai đoạn sớm thường âm thầm, lặng lẽ, chưabiểu hiện rõ ràng, bệnh tiến triển rất đa dạng Do vậy cần sàng lọc ở nhữngngười có nguy cơ cao: những người nghiện hút thuốc lá, đặc biệt hút thuốctrên 10 bao-năm, những người tuổi trên 40 và có tiền sử viêm phế quản mãnhoặc các bệnh hô hấp điều trị nội khoa kéo dài, hoặc có tiền sử tiếp xúc vớihoá chất công nghiệp độc hại: amiăng vv

1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh

1.3.2.1 Chụp X quang phổi thường quy

X quang phổi chuẩn có cách đây hơn 100 năm Hiện nay nó vẫn là mộttrong các phương pháp cơ bản để chẩn đoán tổn thương ở phổi mà cácphương pháp hiện đại chưa thể thay thế được

Phim X quang phổi chuẩn cho biết các thông tin về kích thước, đường

bờ và tình trạng canxi hóa của u Dấu hiệu bờ khối u hình tua gai rất có giá trịgợi ý định hướng chẩn đoán u phổi ác tính Hình canxi hóa trong khối và cáchphân bố của chúng cũng góp phần định hướng chẩn đoán Hình ảnh viềncanxi hoặc canxi hóa ở trung tâm là hình ảnh đặc trưng của một u hạt Trongkhi đó canxi hóa hình bỏng ngô hay gặp trong u mỡ Canxi hóa lan tỏa haygặp trong các tổn thương lành tính nhưng không phải tất cả Nếu xuất hiệnhình canxi hóa dạng chấm hoặc lệch trục thì cần cảnh giác với các tổn thương

ác tính [34]

Hình ảnh học của chụp X quang phổi để tìm những dấu hiệu trực tiếpnhư: hình nốt mờ, đám mờ, xâm lấn thành ngực…, những hình ảnh gián tiếpgồm những dấu hiệu chèn ép, tắc nghẽn lòng phế quản, tràn dịch màng phổi…[35],[36]

Chụp X quang phổi thẳng có thể định hướng phát hiện được khoảng 70– 80% trường hợp UTP Chụp nghiêng phát hiện được thêm 2% các trườnghợp mà phim chụp thẳng chỉ thấy một bóng mờ không rõ ràng, thường ở phânthùy 10 trái nằm lấp sau bóng tim [37]

Sàng lọc UTP bằng X quang thường quy đã được ứng dụng rộng rãi,theo Masters và cộng sự [4] để chẩn đoán sớm UTP cần kiểm tra những người

có nguy cơ cao, kết hợp chụp X quang phổi và xét nghiệm tế bào đờm 4tháng/lần, tỷ lệ phát hiện ở người không có biểu hiện lâm sàng là 48/100.000dân Nghiên cứu của Sagawa và cộng sự năm 2001 đã kết luận: sàng lọc UTP

bằng X quang thường quy hàng năm có khả năng giảm được tỷ lệ tử vong doUTP [38].

Tuy nhiên, chụp X quang phổi còn có nhiều hạn chế như: chỉ phát hiệnđược khối u khi có kích thước >1cm, ngoài ra các cấu trúc nằm chồng lên nhưxương, mạch máu, có thể che lấp tổn thương ở trước hoặc sau chúng Việcphân giai đoạn TNM của UTP cũng có nhiều hạn chế do không khảo sát đượcđầy đủ vùng trung thất

Theo Đồng Khắc Hưng, khi nghiên cứu đặc điểm X quang phổi trên 162bệnh nhân UTP thì tỷ lệ phát hiện được khối u có kích thước < 3cm là 6,8%.Như vậy khi trường hợp X quang phổi bình thường cũng không cho phép loạitrừ chẩn đoán UTP Khi mà lâm sàng hướng nhiều đến UTP cần làm thêm cácxét nghiệm khác để xác định chẩn đoán đặc biệt là chụp CLVT ngực [39]

1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính thường quy

* Vai trò của CLVT trong chẩn đoán UTP

Chụp CLVT lồng ngực có vai trò chủ đạo trong chẩn đoán UTP Nhờvào việc đo tỷ trọng mà chụp CLVT rất có giá trị trong việc phân loại tổnthương: mô mềm, dịch, khí, mỡ, xương, canxi Ở cửa sổ phân giải cao trênphim thấy rõ cấu trúc nhu mô, phế quản nhỏ, mạch phổi cũng như những tổnthương nốt trên 3mm Ở cửa sổ trung thất trước và sau tiêm thuốc cản quang

có thể nhận định được rõ hơn ranh giới cũng như sự ngấm thuốc cản quangcủa u, các thành phần bình thường và bất thường, đặc biệt là các hạch lớntrung thất

Các dấu hiệu gợi ý khối u phổi ác tính trên CLVT gồm: kích thước u to, bờkhông đều hoặc tua gai, nằm ở thùy trên, thành dày (với các tổn thương dạnghang), nốt đặc có các tổn thương kính mờ bao quanh, có đường mờ nối u vớimàng phổi lân cận (dấu hiệu đuôi màng phổi), tăng kích thước theo thời gian…

Ưu điểm chính của CLVT so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnhkhác là hình chụp CLVT có những lớp cắt ngang cho nên ít bỏ sót tổn thương

do hiện tượng chồng ảnh như trên phim phổi chuẩn, chụp CLVT cung cấp cáchình ảnh giải phẫu với độ chính xác cao về vị trí, hình dạng, mật độ, đường

bờ, kích thước, liên quan của khối u với các thành phần trong lồng ngực haythành ngực CLVT cũng giúp quan sát rõ hơn các tình trạng bệnh lý liên quantới khối u như xẹp phổi, viêm phổi do tắc nghẽn hay một số di căn vùng lâncận như hạch vùng nền cổ, di căn gan, lách hay di căn thượng thận [40]

Để đánh giá chính xác hơn tình trạng khối u, liên quan của u với cácthành phần xung quanh cũng như để phân biệt rõ các thành phần bình thường

và bất thường rốn phổi, trung thất người ta thường sử dụng phối hợp kỹ thuậttiêm thuốc cản quang tĩnh mạch khi chụp CLVT Thông thường tỷ trọng khối

u ác tính thường tăng trên 15 HU sau khi tiêm cản quang tĩnh mạch trong khicác các hạch bạch huyết hoặc các loại u khác thường ngấm thuốc ít hơn Đểgiải thích cho hiện tượng này đa số các tác giả đều cho rằng khối u ác tínhphổi thường có tình trạng tăng sinh mạch, u có nhiều nguồn cấp máu cũngnhư trong u sự di chuyển tự do của các phân tử nước bị hạn chế (do tăng mật

độ tế bào u) nên tạo ra tình trạng ngấm, giữ cản quang mạnh [41] Ngoài ra kỹthuật này sử dụng khi chụp CLVT đa dãy cũng có thể cung cấp thông tin về

hệ thống mạch cấp máu cho khối u: động mạch phế quản, động mạch phổihay cả hai nhờ vào các thông tin có được từ kỹ thuật chụp và dựng hình mạchmáu Hiện nay, kỹ thuật CLVT đánh giá tưới máu phổi còn giúp phân biệtmức độ ngấm thuốc giữa các vùng khác nhau trong u theo trục thời gian.Vùng ngấm thuốc nhanh và đào thải chậm thường có mức độ ác tính cao hơncác vùng khác Theo dõi sự thay đổi mức độ đó còn giúp đánh giá đáp ứngtrong quá trình điều trị [42]

CLVT có khả năng rất tốt trong việc đánh giá hạch lớn rốn phổi, trungthất, đặc biệt khi phối hợp kỹ thuật tiêm cản quang tĩnh mạch Tuy nhiên đểkhẳng định những hạch lớn này có phải hạch di căn hay không vẫn đòi hỏiphải có kết quả giải phẫu bệnh Cần nhấn mạnh rằng không có tiêu chuẩnchẩn đoán hình ảnh nào xác định có hay không hạch di căn trung thất Tiêuchuẩn cơ bản của CLVT để chứng tỏ có khả năng di căn là hạch to ra Đườngkính trục ngắn > 10mm vẫn được coi là tham chiếu để đánh giá hạch lớn trungthất có khả năng là hạch di căn Hiện nay tiêu chuẩn này còn đang còn nhiềubàn cãi về mức độ chính xác Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng có tới đến40% hạch lớn trung thất ở bệnh nhân UTP lại là hạch viêm, lành tính Trongkhi 20% hạch có kích thước bình thường lại là ác tính [43].

CLVT cũng rất có giá trị trong việc đánh giá sự phá hủy tạo hang củakhối u ác tính Hang lệch tâm, thành dày không đều, ít khi có dịch bên trong

là những đặc điểm điển hình của hang UTP [41],[44]

Việc khảo sát sự biến đổi của phế quản tại vị trí có u bằng hình ảnh củachụp CLVT cũng rất có giá trị khi định hướng chẩn đoán U chèn ép phế quản, ubít tắc hoặc cắt cụt phế quản, u đẩy phế quản hoặc xâm lấn xuyên thành phếquản là những dấu hiệu rất có giá trị chẩn đoán u phổi ác tính [41],[44]

Hơn nữa, chụp CLVT định vị chính xác tổn thương giúp cho việcSTXTN được chính xác, tránh chọc nhiều lần, tăng hệ số an toàn cho bệnhnhân khi tiến hành thủ thuật này

Cũng như các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác, hạn chế của chụpCLVT là không xác định được chắc chắn mô bệnh học của tổn thương Độnhạy của chụp CLVT cao nhưng độ đặc hiệu thấp, âm tính giả gặp từ 15 –30% [45],[46]

* Vai trò của CLVT trong phân loại TNM

- Kích thước khối u T (Tumor):

Chụp CLVT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh được sử dụng phổbiến nhất để đánh giá kích thước của khối u phổi Qua chụp có thể phát hiện

các nốt mờ (đường kính dưới 30mm) hoặc khối mờ (đường kính trên30mm) Tuy nhiên người ta nhận thấy có sự khác biệt giữa kích thước u đođược trên CLVT so với mẫu bệnh phẩm sau mổ, sự chênh lệch kích thước vàokhoảng 18% [47] Kích thước u là một yếu tố quan trọng để phân loại giaiđoạn UTP, vì vậy việc kích thước u to hơn so với kích thước thực có thể dẫntới làm tăng giai đoạn ung thư thực của bệnh nhân Theo các tác giả có hainhóm yếu tố chính gây ra sự chênh lệch nói trên, đó là: sự biến đổi của nhu

mô phổi (phổi nở khi chụp CLVT, xẹp trong mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật)

và tình trạng phù nề, viêm hoặc thâm nhiễm quanh tổn thương (quan sát đượctrên CLVT nhưng mất đi trong mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật) Ngoài ra cònmột số yếu tố khác như: sự khác nhau giữa các loại máy CLVT, độ dày lớpcắt, cửa sổ đánh giá cũng ảnh hưởng tới vấn đề đo đạc kích thước u trênCLVT [48],[49]

Trên CLVT các nốt mờ thường biểu hiện dưới 3 dạng: nốt đặc hoàntoàn, nốt bán đặc và nốt kính mờ Do hiện nay chưa có các nghiên cứu đánhgiá về giá trị tiên lượng của tình trạng thâm nhiễm quanh u (gây hình ảnh kínhmờ) do đó người ta vẫn khuyến cáo khi đo kích thước u nên lấy cả phần đặc

và phần kính mờ (đo ở cửa sổ phổi) [50] Việc sử dụng ảnh MPR của MSCT

để đo đạc các kích thước của u là rất cần thiết Nếu chỉ căn cứ vào các lát cắtngang để xác định các kích thước của u thường không chính xác, sai số lớndẫn đến tình trạng tăng hay giảm khi nhận định kết quả, ảnh hưởng đến việclựa chọn phương pháp điều trị cho người bệnh Việc đo thể tích u trong việcphân loại và đánh gíá kết quả điều trị cũng đòi hỏi phải khá chính xác Trongthực hành lâm sàng người ta thường sử dụng phương pháp ước tính thể tích ubằng đo 3 chiều khối u Phương pháp này có ưu điểm dễ sử dụng, nhanh songthường có sai số lớn Để có kích thước 3 chiều khối u một cách chính xác thìviệc sử dụng ảnh MPR là rất cần thiết Hiện nay phần lớn các máy đa dãy đều

có phần mềm tính thể tích theo tiêu chuẩn của WHO, RECIST (response

evaluation criteria in solid tumor) Đây là những tiêu chuẩn được dùng trongđánh giá ban đầu (chẩn đoán) và theo dõi kết quả điều trị, dựa trên sự mã hóacác số đo và thường cho kết quả khá chính xác Trong thực hành kết quả đođường kính lớn nhất của u qua mặt phẳng Axial theo tiêu chuẩn của WHOhay RECIST cũng được coi là đường kính ngang lớn nhất của u (yếu tố T) cóthể sử dụng vào việc xác định giai đoạn UTP [51],[52].

Hình 1.7 Đo các đường khối u phổi theo tiêu chuẩn WHO (AxB) và RECIST (A) A được coi là tiêu chí T trong đánh giá xếp giai đoạn UTP [52].

- Di căn hạch N(Node)

N thể hiện tình trạng di căn hạch của khối u, đây là một yếu tố quan trọngtrong phân loại giai đoạn UTP cũng như đánh giá chỉ định phẫu thuật Tronghướng dẫn của ACCP (American College of Chest Physician), CLVT có tiêmthuốc cản quang vẫn là phương pháp được khuyến cáo để tầm soát ở những bệnhnhân có u phổi hoặc nghi ngờ có u phổi Khi phát hiện có hạch trung thất nghingờ trên CLVT (>1cm) và không có bằng chứng di căn xa, người ta sẽ thực hiệncác xét nghiệm khác để chẩn đoán xác định (sinh thiết, PET/CT, CHT ) [53] Theo IASLC (2009) [54], vị trí các nhóm hạch trong lồng ngực như sau:

- Hạch trên đòn (1)

- Hạch trung thất trên (2-4) Hạch chủ (5-6)

- Hạch trung thất dưới (7-9)

- Hạch rốn phổi, liên thuỳ, thuỳ, phân thuỳ

và hạ phân thuỳ phổi (10-14)

Hình 1.8 Sơ đồ các nhóm hạch trung thất theo IASLC 2009

Trong phát hiện tổn thương hạch do UTP, CLVT có độ nhạy khoảng40-84%, độ đặc hiệu 52- 80.0%, giá trị dự báo âm tính 85.0% Nếu kết hợpvới PET-CT gia tăng giá trị chẩn đoán có độ nhạy 93,0%, độ đặc hiệu 95,0%[48] Di căn hạch trong UTP có ưu thế ở các vị trí hạch nhất định, thường dicăn vào nhóm hạch trung thất giữa UTP ở thùy trên trái thường di căn vàocác hạch bên trái rốn phổi, cửa sổ chủ phổi và trước mạch máu Ngược lạiUTP thùy dưới hai bên hay di căn vào các hạch ở rốn phổi, dưới cựa khí quản

và cạnh khí quản phải, di căn hạch của UTP thùy dưới trái có khuynh hướngvượt qua đường giữa [52]

- Hạch giai đoạn N1: Hạch cùng bên từ phổi đến rốn phổi, có thể phẫu

thuật khối u, tiên lượng thời gian sống thêm 5 năm ở nhóm T1 không có hạch

là 61,0% so với 31,4 % nhóm T1 có hạch [47]

Hình 1.9 Hạch N1 cùng bên [55]

- Hạch giai đoạn N2: di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới carina

Hình 1.10 Hạch N2: hạch trung thất cùng bên [55]

- Hạch giai đoạn N3: di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch

rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lymphothượng đòn

Hình 1.11 Hạch N3: hạch trung thất đối bên [55]

- Di căn xa

UTP là loại ung thư có độ ác tính cao, di căn nhanh Các vị trí di cănhay gặp: tuyến thượng thận, não, gan, thận, hạch ổ bụng, di căn tại phổi ChụpCLVT phát hiện di căn não của UTP thường là đa ổ, di căn xương có thể pháhủy xương hay gặp xương chậu, cột sống (70,0%)

1.3.2.3 Chụp cắt lớp bằng phóng xạ PET, PET/CT

Nguyên lý của phương pháp là người ta tiêm vào cơ thể một dược chấtphóng xạ Sau đó chất này được chuyển hóa và tập trung ở các mô với mật độkhác nhau Thông thường vì tổ chức ung thư có đặc tính tăng sinh mạch, tăngchuyển hóa tế bào u cho nên các dược chất phóng xạ được giữ tại đó nhiềuhơn tạo nên hình ảnh các nhân “nóng”trên ảnh ghi hình Dựa vào sự phân tíchđặc tính này mà máy có thể ghi hình và định hướng chẩn đoán phân biệt đượctổn thương lành hay ác [56],[57],[58] Cụ thể căn cứ vào giá trị hấp thu SUV(standard uptake value) cao hơn 2,5 SUV có thể xác định khả năng tổnthương ác tính rất cao

Dược chất phóng xạ hiện nay đang được sử dụng thông dụng là 18FDG(18-Fluorodeoxyglucose) là một dược chất phóng xạ gắn với phân tử đường.Chính vì thế cho nên kỹ thuật này cần hết sức cân nhắc trong những trườnghợp bệnh nhân bị tiểu đường Đây là một thành tựu tạo hình y học quan trọngtrong việc chẩn đoán và phân giai đoạn TNM của UTP nói riêng và các loạiung thư khác nói chung Kỹ thuật này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơnchụp CLVT trong việc đánh giá mức độ lan tràn của u vào các hạch trung thất(độ nhạy: 95 - 100%, độ đặc hiệu: 80 - 90%) và có khả năng phát hiện 85 -90% các hình mờ ở phổi Tuy nhiên điểm hạn chế của phương pháp này làhay có dương tính giả đối với các tổ chức viêm cấp tính có tăng chuyển hóa

và âm tính giả với tổ chức ung thư có chuyển hóa thấp (ví dụ ung thư biểu môphế nang) Ở tình huống thứ nhất người ta thường phải chụp lại bệnh nhân sau

3 giờ Ở thời điểm đó thông thường tổ chức viêm sẽ có tốc độ “rửa” phóng xạ

nhanh hơn tổ chức ung thư Mặc dù có những ưu điểm nổi trội như vậy nhưngđây vẫn là phương pháp chẩn đoán hình ảnh không khẳng định được chắcchắn bằng mô bệnh học và giá thành rất đắt [59].

Hiện nay trên thế giới người ta coi PET/CT như là một phương tiệnthăm khám không xâm nhập song có thể đưa ra một bức tranh toàn cảnh đểđánh giá giai đoạn UTP Do vậy nó thường được chỉ định trong hầu hết cáctrường hợp UTP trước khi quyết định liệu pháp điều trị thích hợp, đặc biệt đốivới những trường hợp UTP có chỉ định phẫu thuật [60]

1.3.3 Sàng lọc bằng dấu ấn khối u (Tumor marker)

Có nhiều dấu ấn khối u (tumor marker) được xem như là các chỉ điểm đểsàng lọc, chẩn đoán và tiên lượng một số khối u tại các tổ chức Học việnquốc gia sinh hóa lâm sàng (NACB-National Academy of ClinicalBiochemistry) của Mỹ khuyến cáo: NSE (neuro specific enolase) là m ộtchất chỉ điểm khối u đặc hiệu cho khối u thần kinh, là một tumor marker có

độ nhạy, độ đặc hiệu cao để chẩn đoán u thần kinh nội tiết, nhưng để sànglọc UTP thì có ít tác dụng, mặc dù vậy NSE có tác dụng hỗ trợ chẩn đoánUTP tế bào nhỏ, khi nồng độ NSE >100mg/L ở bệnh nhân nghi ác tính ởphổi thì nghĩ nhiều đến UTP tế bào nhỏ NSE dùng để theo dõi điều trịUTP tế bào nhỏ [61]

CEA (carcinoembryonic antigen) cũng là tumor marker có tác dụng chẩnđoán sàng lọc UTP và chẩn đoán ung thư tế bào tuyến và tế bào lớn Nhưngmột số khối u lành tính và ác tính khác CEA cũng tăng cao Tuy nhiên CEA

có tác dụng chẩn đoán phân biệt UTP tế bào nhỏ với UTP không tế bào nhỏ,tốt nhất là kết hợp với Cyfra 21-1 [61],[62],[63],[64] CEA theo dõi tiênlượng UTP không tế bào nhỏ, đặc biệt là tế bào tuyến Hơn nữa CEA còn cóvai trò quan trọng trong việc theo dõi điều trị và phát hiện tái phát UTP tế bàotuyến [61],[63],[65]

CYFRA 21-1 (Cytokeratin -19 fragment) là một tumor marker nhạy cảmnhất với UTP không tế bào nhỏ đặc biệt là tế bào vảy Nhưng CYFRA 21-1cũng cao ở huyết thanh của bệnh nhân ung thư tiết niệu, tiêu hóa, phụ khoa vàmột số bệnh ác tính khác CYFRA 21-1 cũng tăng nhẹ, chính vì vậy CYFRA21-1 dùng trong sàng lọc và chẩn đoán có mặt hạn chế, nhưng nó có hữu íchtrong việc chẩn đoán phân biệt khối u ở phổi nghi ác tính, đặc biệt trongtrường hợp không sinh thiết được Về tiên lượng và theo dõi điều trị, đã cónhiều nghiên cứu chứng minh CYFRA 21-1 là yếu tố tiên lượng đầu, cuối vàtheo dõi điều trị UTP không tế bào nhỏ Kết hợp cả CEA và là xét nghiệm cóhiệu quả cao chẩn đoán UTP không tế bào nhỏ [61],[62].

Dựa trên độ nhạy, độ đặc hiệu của các dấu ấn khối u trong việc chẩnđoán UTP, NACB khuyến cáo: các NSE, CYFRA 21-1, CEA không nên sànglọc chẩn đoán UTP ở những người không có triệu chứng hoặc nguy cơ bịUTP (những người nghiện thuốc lá…) [61]

NSE, CYFRA 21-1, CEA có tác dụng ở những bệnh nhân nghi UTP trước khiđiều trị phẫu thuật không có kết quả tế bào mô bệnh, nếu cả 3 xét nghiệm nàydương tính nồng độ cao thì nghĩ nhiều người bệnh bị UTP [61]

1.3.4 Chẩn đoán nội soi-sinh thiết

1.3.4.1 Nội soi phế quản

Một phương pháp được đánh giá có vai trò quan trọng nhất trong việcchẩn đoán sàng lọc và chẩn đoán xác định UTP, đó là nội soi phế quản(NSPQ) ống mềm

NSPQ ống mềm là một kỹ thuật chẩn đoán và điều trị quan trọng trongbệnh lý ở phổi Phương pháp này cho phép khám kỹ lưỡng từ đường hô hấptrên tới đường hô hấp dưới như khí quản, vùng phế quản Những tổn thươngnhìn thấy qua NSPQ giúp cho việc chẩn đoán tế bào học, mô bệnh học và vikhuẩn học chính xác có thể đạt tới 90% các trường hợp Với những tổn

thương vùng trung tâm, những công trình nghiên cứu về tế bào học qua chọckim xuyên thành phế quản, rửa và chải phế quản, kết hợp với sinh thiết sẽ chokết quả chẩn đoán cao tới 95% [66] Những tổn thương ở ngoại vi không nhìnthấy bằng nội soi có thể được chẩn đoán tế bào từ việc rửa và chải phế quản

có thể chẩn đoán chính xác từ 50-60% bệnh nhân Những công trình nghiêncứu về tế bào học bằng cách chọc hút xuyên phế quản (TBNA) sẽ cho kết quảchẩn đoán với mức rất cao Rửa phế quản - phế nang áp dụng với các u ngoại

vi [43] Trần Văn Sáu (2006) [67], Dragan và cộng sự (1996) [68], đã báo cáokết quả nghiên cứu các kĩ thuật xâm nhập để chẩn đoán UTP, tác giả đưa ra nhậnxét: việc kết hợp các kĩ thuật trên cùng một bệnh nhân sẽ làm tăng khả năngchẩn đoán, đối với khối u trung tâm kết hợp 3 kĩ thuật sinh thiết phế quản, chải

và rửa phế quản cho độ nhạy là 90,85% và độ đặc hiệu là 94,44% Với khối ungoại vi, phối hợp chọc xuyên thành ngực và rửa phế quản phế nang có độ nhạy

là 73,91% và độ đặc hiệu là 91,67%

Ngày nay với sự phát triển của chuyên ngành nội soi chẩn đoán, NSPQhuỳnh quang là một trong những kỹ thuật mới trong chẩn đoán sớm UTP

1.3.4.2 Sàng lọc bằng nội soi phế quản huỳnh quang

Với tiến bộ của khoa học kỹ thuật ngày nay đã cho ra đời nhiều loại máyNSPQ, trong đó có máy NSPQ huỳnh quang (light Imaging FluorescenceEndoscopie – LIFE)

Hệ thống LIFE được phát triển, dựa trên nguyên tắc mô loạn sản và mô

ác tính giảm tín hiệu tự phát quang so với mô bình thường Khi NSPQ nếubằng ánh sáng trắng các tổn thương tiền ung thư (loạn sản vừa, nặng, hoặc áctính tại chỗ (CIS) không thể phát hiện được, nhưng khi phủ ánh sáng huỳnhquang thì thấy rõ tổn thương thể hiện bằng màu đỏ nâu, qua đó giúp bác sỹnội soi sinh thiết đúng vị trí tổn thương để xét nghiệm mô bệnh, tế bào đểchẩn đoán bệnh một cách chính xác [69]

Đến năm 1998, chính Lam và cộng sự đã sử dụng hệ thống máy này củahãng Olympus Nhật Bản để tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm cho 173bệnh nhân, mỗi bệnh nhân được tiến hành NSPQ ánh sáng trắng trước, ngaysau đó kiểm tra lại bằng soi ánh sáng huỳnh quang và họ đã thu được 700 mẫubệnh phẩm sinh thiết Kết quả nghiên cứu đưa ra kết luận: hiệu quả của NSPQhuỳnh quang hơn hẳn NSPQ ánh sáng trắng, đối với tổn thương loạn sản vừa,loạn sản nặng hoặc ung thư tại chỗ có độ nhạy 63% [69].

Năm 2015, Bệnh viện Phổi Trung ương đã báo cáo kết quả nghiên cứuứng dụng kỹ thuật tiên tiến trong sàng lọc, chẩn đoán sớm ung thư phế quảntại Việt Nam bằng NSPQ huỳnh quang cho 1050 đối tượng nguy cơ cao, kếtquả phát hiện sớm UTP là 8,2%, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dươngtính, giá trị dự báo âm tính của NSPQ huỳnh quang tương ứng là: 90,3%,91,5%, 58,6% và 98,6% [70]

Như vậy có thể thấy rằng NSPQ huỳnh quang có độ nhạy cao vì nó cókhả năng phát hiện những tổn thương niêm mạc phế quản khi còn rất nhỏtrong khi đó NSPQ ánh sáng trắng khó hoặc không thể phát hiện được nhữngtổn thương dạng này

Chính vì vậy mà các nghiên cứu dùng kỹ thuật NSPQ huỳnh quang chonhững đối tượng nguy cơ cao (những người nghiện thuốc lá và những ngườihít phải thuốc lá lâu năm, tiếp xúc với khí radon hoặc amiăng và những người

có tiền sử xạ trị hoặc có tiền sử gia đình UTP…) để phát hiện UTP giai đoạnsớm (tiền ung thư, tiền xâm lấn hoặc ung thư tại chỗ) mà NSPQ thông thườngkhó hoặc không phát hiện được đang được khuyến cáo dùng [69]

1.3.4.3 Nội soi chọc hút xuyên thành phế quản -TBNA

Kĩ thuật này được Schieppatti áp dụng năm 1958 khi NSPQ bằng ốngcứng, được dùng phổ biến nhất đối với các vùng tổn thương ngoại vi, chohiệu quả chẩn đoán cao Hiện nay, TBNA được ứng dụng rộng rãi trong cáctrung tâm chẩn đoán các bệnh lí phổi, TBNA được thực hiện tốt nhất với thiết

bị soi huỳnh quang hoặc siêu âm nội soi để xác định chính xác vị trí tổnthương TBNA đánh giá các tổn thương hạch bạch huyết ở trung thất: cho tỷ

lệ dương tính 60% ở bệnh nhân có hạch di căn trên 2cm Chokhani R (2003)[71] thực hiện TBNA cho 20 trường hợp, kết quả dương tính 59% Hermens(2003) [72] thực hiện TBNA cho 106/264 bệnh nhân để chẩn đoán UTP, kết quả

mô bệnh học dương tính 63/106 (59%) và 20/106 (26%) bệnh nhân hạch trungthất Ở Việt Nam, kĩ thuật TBNA được Nguyễn Chi Lăng và cộng sự (1992)[66] áp dụng nghiên cứu chẩn đoán UTP bằng kĩ thuật soi phế quản ống mềm,chọc dò xuyên thành phế quản và chải rửa mù cho tỉ lệ dương tính cao

1.3.5 Sinh thiết xuyên thành ngực (STXTN)

1.3.5.2 Ưu điểm và hạn chế của kỹ thuật STXTN dưới hướng dẫn của chụp CLVT [74].

Ưu điểm:

- Có thể biết được tỷ trọng khối u và sinh thiết tiến hành trong cùng một lần

- Sinh thiết được khối u không thấy được trên màn huỳnh quang hoặc chỉnhìn thấy trên một bình diện

- Có thể nhìn thấy trực tiếp những kén khí và mạch máu liên quan

- Chụp có thuốc cản quang cho phép phân biệt được trung tâm khối u vàvùng phổi viêm xung quanh do phế quản vùng đó bị tắc nghẽn

- Có thể xác định được vị trí của đầu kim trong khối u

- Các khối u có hang thì sinh thiết dưới chụp CLVT rất tốt vì cho phépkim sinh thiết vào thẳng khối u và sinh thiết ở vùng thành hang tránh đượclòng hang

Có thể sinh thiết ngay sau khi xác định tỷ trọng của khối u là ưu điểmchính của chụp CLVT Người ta cũng thường sử dụng STXTN dưới hướngdẫn của chụp CLVT khi tổn thương nhỏ hoặc ở ngoại vi dưới màng phổi màkhông nhìn thấy dưới màn huỳnh quang

Ở những bệnh nhân có kén khí, có khối nhỏ ở đỉnh phổi, cạnh tĩnh mạchdưới đòn hoặc tổn thương ở trung tâm cạnh những cấu trúc mạch chính thìchụp CLVT sẽ giúp cho xác định đường vào để sinh thiết an toàn nhất Do đócác khối u ở rốn phổi hoặc ở trung thất nên được tiến hành dưới hướng dẫncủa chụp CLVT

Hạn chế

- Thời gian làm thủ thuật kéo dài

- Số lần chọc qua màng phổi nhiều

- Tỉ lệ mắc TKMP caoSinh thiết dưới chụp CLVT lâu hơn so với sinh thiết dưới màn huỳnhquang hay dưới siêu âm do phải chụp lại để xác định vị trí kim và hướng kimcho chính xác vào vị trí tổn thương

Tỉ lệ mắc tràn khí cao vì thời gian sinh thiết kéo dài và có thể do phảiđâm xuyên qua màng phổi nhiều lần để vị trí kim vào đúng khối u.

1.3.5.3 Chỉ định và chống chỉ định

Chỉ định:

Theo hội lồng ngực Hoa Kỳ, có hai chỉ định chính đối với chọc sinh thiết xuyên thành ngực bao gồm [75],[76]:

- Chẩn đoán bệnh lý ác tính của phổi và/ hoặc trung thất

- Xác định nguyên nhân gây viêm phổi trầm trọng

- Ngoài ra còn được chỉ định trong những trường hợp khác [77]:

- Khối u hoặc hạch phì đại vùng rốn phổi, trung thất

- Phân biệt các tổn thương giả u của phổi như: tràn dịch khu trú, tràndịch màng phổi vùng rãnh liên thùy

Chọc sinh thiết xuyên thành ngực nên được thực hiện khi các phương pháp chẩn đoán không

xâm lấn khác thất bại và tổn thương cần được xác định mô học để điều trị

Nhiều thầy thuốc chuyên khoa lồng ngực đã coi chọc sinh thiết xuyênthành ngực bằng kim như là một thủ thuật chẩn đoán đầu tiên đối với các tổnthương trong trung thất hoặc trong phổi đặc biệt những tổn thương phổi ở ngoại vihay gần ngoại vi và khối u trung thất ở sau hay trước nằm gần thành ngực haynhững trường hợp thể trạng bệnh nhân không cho phép tiến hành các phươngpháp chẩn đoán khác [76],[78]

Kết quả nghiên cứu của Đoàn Thị Phương Lan, tác giả đã dùng kimTru-cut 20G, hiệu quả chẩn đoán là 69% [79]

Theo Nguyễn Tiến Dũng (2012), hiệu quả chẩn đoán là 88% [80] Nghiên cứu của Takashi Hirose, Kiyoshi Mori và cộng sự (2000)nghiên cứu trên 50 bệnh nhân, kết quả chẩn đoán ác tính là 56% và tổnthương lành tính là 44% 81

1.4 Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực liều thấp

1.4.1 Nguyên lý chụp cắt lớp vi tính [82]

1.4.1.1 Nguyên lý chung

Nguyên lý chụp CLVT dựa trên phép đo tỷ trọng Trong cơ thể conngười mỗi cơ quan khác nhau sẽ có khả năng hấp thụ tia X khác nhau Căn cứvào việc tính toán chỉ số hấp thụ này (dựa trên đo và tính toán hệ số suy giảmcường độ tia X sau khi đi qua phần cơ thể) bằng các đầu dò (Detector) màmáy tính tạo ra được hình ảnh của cơ quan cần thăm khám Nguyên lý tạo ảnhcủa chụp CLVT là dựa trên công nghệ kỹ thuật số Các lát cắt ngang qua vùng

cơ thể cần được khảo sát được phân tích thành nhiều khối nhỏ Các khối riêng

lẻ này được gọi là các phần tử thể tích hay khối thể tích mô Thành phần, độdày của của khối thể tích mô cùng với tính chất chùm tia X sẽ xác định mức

độ hấp thu tia X của các khối này

Hình 1.13 Nguyên lý chụp CLVT và độ phân giải ảnh kỹ thuật số [82].

Các dữ liệu số về sự hấp thu tia X của các khối thể tích mô được máytính chuyển thành các độ xám khác nhau của các phần tử hình hay điểm ảnhtrên hình Trong một đơn vị thể tích nếu có số các đơn vị ảnh càng nhiều(Pixel) thì độ phân giải của nó càng cao Điều cần lưu ý là hình CLVT ở mộtlát cắt ngang sẽ không hoàn toàn giống với thiết đồ cắt ngang trên thực tế bởi