ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG tái PHÁT KHÁNG PLATIN BẰNG GEMCITABIN tại BỆNH VIỆN k

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư buồng trứng (UTBT) ung thư thường gặp thứ nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ nữ Mặc dù chiếm 5% loại ung thư nữ giới nguyên nhân gây tử vong hàng đầu số ung thư phụ khoa nước Âu-Mỹ Theo Globocan 2012, tồn giới có khoảng 238.700 ca mắc 151.900 ca tử vong UTBT 47,6% số ca mắc tập trung nước Châu Á Tại Việt Nam, theo ghi nhận Globocan 2012, UTBT đứng thứ 11 ung thư nữ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 2,6/100.000 phụ nữ Về mơ bệnh học, UTBT có nhiều thể phân loại thành nhóm chính: Ung thư biểu mơ, u tế bào mầm ác tính u đệm-dây sinh dục Trong ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) chiếm tới 80-90% UTBT thường xuất tuổi mãn kinh với 80% trường hợp chẩn đoán sau tuổi 50 Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc hiệu khơng có triệu chứng giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnh nhân phát giai đoạn muộn Trong nghiên cứu tập trung nghiên cứu nhóm bệnh nhân UTBMBT Điều trị ban đầu UTBMBT chủ yếu phẫu thuật kết hợp hóa trị, phác đồ hóa trị có platin coi phác đồ tiêu chuẩn Mặc dù điều trị ban đầu, đa số bệnh nhân tái phát cần điều trị tiếp Tỷ lệ tái phát chung bệnh nhân UTBMBT tất giai đoạn khoảng 62%, tăng đến 80%-85% bệnh nhân giai đoạn III, IV Đối với bệnh nhân UTBMBT tái phát, bệnh nhân phân loại thành hai nhóm dựa vào thời gian tái phát từ kết thúc điều trị Những bệnh nhân có thời gian tái phát từ tháng trở lên sau điều trị ban đầu với phác đồ hóa trị có platin gọi nhóm “nhạy cảm với thuốc platin” Nhóm bệnh nhân tiến triển trình điều trị bước đầu tái phát khoảng thời gian ngắn tháng xếp vào nhóm “kháng thuốc platin” Bệnh nhân UTBMBT tái phát kháng thuốc platin có tiên lượng xấu, điều trị bước chủ yếu hóa trị, ưu tiên phác đồ thuốc đơn chất , Gemcitabin thuốc hóa chất có vai trò quan trọng điều trị ung thư buồng trứng kháng platin nhiều nghiên cứu chứng minh , , , , , , Gemcitabin sử dụng rộng rãi bệnh viện K, nhiên chưa có nghiên cứu vai trò đơn chất gemcitabin bệnh nhân UTBMBT tái phát kháng thuốc platin Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với hai mục tiêu: Đánh giá đáp ứng điều trị thời gian sống thêm không tiến triển ung thư biểu mô buồng trứng tái phát kháng platin điều trị phác đồ gemcitabin Nhận xét số tác dụng không mong muốn phác đồ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học Ung thư buồng trứng loại ung thư phụ khoa hay gặp phụ nữ Việt Nam nhiều nước khác giới, sau ung thư vú ung thư cổ tử cung Theo Globocan 2012 tính chung tồn giới có khoảng 238.700 ca mắc 151.900 ca tử vong năm, tính loại ung thư gặp nữ giới UTBT ung thư hay gặp đứng hàng thứ giới đứng thứ khu vực Đông nam Á Tại Mỹ, UTBT ung thư phụ khoa hay gặp nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ số nguyên nhân gây tử vong ung thư phụ nữ Năm 2011 ước tính có khoảng 12.990 ca mắc khoảng 15.460 trường hợp tử vong bệnh Biểu đồ 1.1 Số lượng ca mắc tử vong ung thư buồng trứng so với số loại ung thư phụ nữ giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) Biểu đồ 1.2 Số lượng ca mắc tử vong UTBT so với số loại ung thư phụ nữ khu vực Đông nam Á (Nguồn GLOBOCAN 2012) Tỷ lệ mắc UTBT khu vực châu Á thấp hơn, nhiên châu Á lại khu vực chiếm tới 47,6% số ca mắc toàn giới, theo Globocan 2012 ước tính có tới 112000 ca mắc năm Điều cho thấy gánh nặng ung thư buồng trứng mang lại lớn tình trạng kinh tế xã hội nước châu Á nói chung, có Việt Nam nhiều khó khăn Biểu đồ 1.3 Số lượng ca mắc ung thư buồng trứng khu vực giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) Tại Việt Nam UTBT đứng hàng thứ loại ung thư nữ giới, theo ghi nhận giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc dao động từ 3,6-3,9/100.000 phụ nữ , Theo Globocan 2012 ước tính có 1252 ca mắc 887 ca tử vong UTBT, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 2,6/100.000 phụ nữ Biểu đồ 1.4 Số lượng ca mắc tử vong ung thư buồng trứng so với số loại ung thư phụ nữ Việt Nam (Nguồn GLOBOCAN 2012) Về mơ bệnh học, UTBT có nhiều thể người ta phân loại thành nhóm chính: Ung thư biểu mơ, u tế bào mầm ác tính u đệm-dây sinh dục UTBMBT chiếm tới 80-90% UTBT, thường xuất tuổi mãn kinh với 80% trường hợp chẩn đoán sau tuổi 50 U tế bào mầm ác tính chiếm khoảng 10-15% thường xuất tuổi trẻ, có khoảng 25% u buồng trứng xuất phát từ tế bào mầm, có 3% ác tính U đệm - dây sinh dục chiếm khoảng 5% số bệnh nhân UTBT xuất lứa tuổi hay gặp tuổi trung niên Nghiên cứu chúng tơi tiến hành nhóm bệnh nhân UTBMBT 1.1.2 Bệnh sinh yếu tố nguy UTBMBT chiếm tới 80-90% UTBT, thường xuất tuổi mãn kinh Có khoảng nửa UTBMBT xuất sau tuổi 65 Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc hiệu triệu chứng giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnh nhân phát giai đoạn muộn Nguyên nhân UTBMBT chưa biết rõ ràng, nhiên UTBMBT phát triển địa đặc biệt: 1.1.2.1 Yếu tố nội tiết tiền sử thai sản Có mối liên hệ rõ ràng yếu tố nội tiết tiền sử thai sản với nguy mắc UTBMBT như: Sinh đẻ kinh thưa, phụ nữ mang thai giảm nguy ung thư buồng trứng xuống lần Dùng thuốc kích thích rụng trứng, đặc biệt sử dụng kéo dài Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ngừa thai dạng uống có tác dụng bảo vệ đáng kể UTBMBT Nguy mắc UTBMBT phụ nữ nửa so với phụ nữ không sử dụng, tác dụng bảo vệ kéo dài nhiều năm sau ngưng sử dụng 1.1.2.2 Chế độ dinh dưỡng Chế độ ăn nhiều mỡ làm tăng khả mắc UTBMBT: Những người có chế độ ăn nhiều chất có lactose sữa mà thiếu men galactose-1-phosphate uridyltransferase có tăng nguy mắc UTBMBT Vitamin A C dường có vai trò bảo vệ 1.1.2.3 Yếu tố mơi trường Trong số nghiên cứu cho thấy phụ nữ tiếp xúc với bột tan qua bao cao su giấy vệ sinh có tăng nguy mắc bệnh UTBMBT Tỷ lệ UTBMBT cao người có tiền dùng phấn thơm vùng sinh dục người không sử dụng Mối liên hệ tia xạ ion UTBMBT nhiều bàn cãi Chưa có chứng rõ ràng mối liên hệ virus UTBMBT, có nhiều nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng virus cúm, rubella, quai bị UTBMBT 1.1.2.4 Ảnh hưởng yếu tố di truyền UTBMBT có tính chất di truyền UTBMBT di truyền thường xảy sớm 10 năm so với UTBMBT khơng có tính di truyền, nhiên tiên lượng tốt Có khoảng 5-10% UTBMBT mang tính chất gia đình Nguy mắc UTBT tăng lên người phụ nữ có mẹ chị em gái mắc UTBT ung thư vú, đặc biệt người bị bệnh trẻ Tiền sử thân người phụ nữ bị mắc ung thư nội mạc tử cung ung thư đại tràng có nguy cao bị UTBMBT Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình thường ảnh hưởng tới liên quan phả hệ bậc Hội chứng thường gặp phụ nữ trẻ, bướu buồng trứng thường bên Ở phụ nữ này, nguy bị mắc ung thư buồng trứng tăng cao Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy người bị ung thư vú có tần suất bị ung thư buồng trứng cao gấp lần người khác ung thư buồng trứng có tần suất bị ung thư vú cao gấp 3, lần Một số yếu tố nguy khác biết đến làm tăng nguy ung thư buồng trứng có mang đột biến gen BRCA1, BRCA2, đột biến BRCA1 có nguy UTBT 1545% tồn đời Hội chứng Lynch II, ung thư biểu mô tuyến nhiều quan, diện đồng thời ung thư đại tràng, buồng trứng, nội mạc tử cung, vú ung thư khác đường sinh dục 1.1.2.5 Một số yếu tố khác Ngồi tuổi cao, tình trạng vô sinh, hội chứng buồng trứng đa nang, lạc nội mạc tử cung, hút thuốc lá, đặt dụng cụ tử cung, yếu tố làm tăng nguy UTBT Ngược lại số yếu tố biết đến làm giảm nguy mắc ung thư buồng trứng tiền sử mang thai, cho bú, sử dụng thuốc tránh thai, thắt vòi trứng 1.1.2.6 Sàng lọc tiên lượng Về sàng lọc phát sớm, số tác giả khuyên dùng xét nghiệm định lượng CA 125 siêu âm đầu dò âm đạo để sàng lọc phát sớm UTBMBT Tuy nhiên phương pháp tỏ không hiệu giảm tỷ lệ chết UTBMBT Mặc dù UTBT có tiên lượng chung xấu, tiến chẩn đoán điều trị năm gần cải thiện đáng kể thời gian sống bệnh nhân Tiên lượng sống thêm năm giai đoạn I, II, III IV là: 73%, 45%, 31% 5% 1.1.3 Giải phẫu buồng trứng liên quan Hình 1.1: Giải phẫu liên quan buồng trứng (Nguồn: Trích Atlas - Giải phẫu người Frank H Netter) - Hình thể ngồi: + Hình hạt đậu dẹt với mặt ngồi trong, đầu đầu vòi đầu tử cung, bờ bờ mạc treo buồng trứng bờ tự + Buồng trứng bình thường dài 3cm, rộng 2cm, dày 1cm - Liên quan: + Mặt áp vào phúc mạc thành bên chậu hông hố buồng trứng Hố giới hạn động mạch chậu động mạch chậu sau Rốn buồng trứng nằm mặt Mặt liên quan với tua phễu vòi tử cung ruột non, bên phải liên quan với manh tràng ruột thừa, bên trái liên quan đại tràng sigma + Đầu tử cung hướng phía tử cung, nơi bám dây chằng riêng buồng trứng Đầu vòi hướng phía phễu vòi tử cung, nơi bám dây chằng treo buồng trứng + Bờ mạc treo buồng trứng hướng trước, có mạc treo buồng trứng bám Bờ tự hướng sau, có liên quan giống liên quan mặt - Phương tiện cố định: + Dây chằng riêng buồng trứng sợi nối sừng tử cung với đầu tử cung buồng trứng + Dây chằng treo buồng trứng từ thành bên chậu hơng chạy tới đầu vòi buồng trứng, dây chằng tạo nên mạch máu, thần kinh vào khỏi buồng trứng + Mạc treo buồng trứng nếp phúc mạc nối sau dây chằng rộng với bờ trước buồng trứng 1.2 Chẩn đoán 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.1.1 Triệu chứng + Bệnh nhân có triệu chứng khơng đặc hiệu đầy tức, bụng to lên, đau vùng hạ vị + Chảy máu âm đạo bất thường, triệu chứng dày ruột tiết niệu xuất + Các triệu chứng tiết niệu tiểu tiện nhiều lần tiểu rắt 10 + Các triệu chứng tiêu hóa xuất ỉa chảy, táo bón + Tăng chu vi vòng bụng dẫn đến chán ăn, ăn nhanh no, khó tiêu, buồn nơn, nơn + Mệt mỏi + Tự sờ thấy khối u vùng hạ vị, hạch bẹn, nách, thượng đòn + Khi bệnh di màng phổi gây tràn dịch màng phổi triệu chứng hô hấp - Trước bệnh nhân nữ, có cảm giác chướng khó chịu vùng bụng nên khám kỹ tiểu khung thăm âm đạo trực tràng UTBMBT thường tiến triển âm thầm dấu hiệu đặc trưng phần lớn (hơn 70%) phát bệnh giai đoạn III-IV 1.2.1.2 Khám lâm sàng Thăm khám (bao gồm thăm âm đạo, trực tràng) thấy: - Buồng trứng to lên, sờ thấy - Khối u vùng chậu: thường chắc, cố định, đơi kèm theo nhiều khối nhỏ vùng túi - Cổ chướng triệu chứng thường gặp Cần khám toàn diện đánh giá hạch ngoại vi, tình trạng gan, thận, trực tràng, thiếu máu, suy kiệt v.v 1.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng 1.2.2.1 Siêu âm Khi sờ thấy khối u vùng khung chậu nên tiến hành kiểm tra siêu âm cho bệnh nhân Siêu âm với đầu dò âm đạo siêu âm qua thành bụng phân biệt u buồng trứng với khối u khác vùng chậu, hình thái khối u (nang, đặc, nhú…), kích thước khối u, tình trạng buồng trứng bên đối diện dịch cổ trướng HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Lê Thanh Đức - thầy hướng dẫn dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình cơng tác, học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu Chủ tịch Hội đồng thầy, cô Hội đồng Thầy cô dành cho em lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng giúp em hồn thành luận văn Xin gửi tới thầy, gia đình lời chúc sức khỏe, hạnh phúc Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Lê Văn Quảng - Trưởng mơn Ung thư, PGS.TS Vũ Hồng Thăng - phó trưởng môn Ung thư thầy cô môn Những học kinh nghiệm mà thầy, cô Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội giảng dạy em xin lưu giữ suốt quãng đường công tác sau Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, phòng ban Bệnh viện K đồng nghiệp khoa Nội nơi công tác, chia sẻ động viên người giúp thêm động lực hồn thành tốt luận văn Tơi xin chia sẻ nỗi đau đớn, mát mà bệnh nhân người thân họ phải trải qua Xin khắc ghi tim mà gia đình, người thân thương dành cho tơi, đặc biệt điều cha mẹ dành cho Thật hạnh phúc người bên tơi để có ngày hơm Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2017 Đặng Tiến Giang LỜI CAM ĐOAN Tôi Đặng Tiến Giang, Học viên Cao học khóa 24, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Lê Thanh Đức Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2017 Người viết cam đoan Đặng Tiến Giang CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Uỷ ban liên kết chống ung thư Mỹ) ASCO : American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội lâm sàng ung thư Mỹ) ASR : Age-Standardized Rate (Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi) BGN : Bệnh giữ nguyên BTT : Bệnh tiến triển CA 125 : Carcinoma Antigen 12 CK : Chu kỳ CS : Cộng CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn chung cho kiện bất lợi) CT Scanner : Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) DNA : Deoxiribonucleic Acid ĐƯHT : Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP : Đáp ứng phần ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư phía Đơng) FIGO : Federation International Gynecology Obstetric (Liên đoàn Sản-Phụ khoa Quốc tế) GĐ : Giai đoạn HST : Huyết sắc tố IARC : International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế) MBH : Mô bệnh học MRI : Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) PS : Performance status (Chỉ số toàn trạng) PFS : Progression free survival (Thời gian sống thêm không tiến triển) RNA : Ribonucleic Acid UICC : Union International Contre la Cancer (Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế) UTBMBT : Ung thư biểu mô buồng trứng UTBT : Ung thư buồng trứng WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học .3 1.1.2 Bệnh sinh yếu tố nguy 1.1.2.1 Yếu tố nội tiết tiền sử thai sản 1.1.2.2 Chế độ dinh dưỡng 1.1.2.3 Yếu tố môi trường .6 1.1.2.4 Ảnh hưởng yếu tố di truyền .7 1.1.2.5 Một số yếu tố khác 1.1.2.6 Sàng lọc tiên lượng 1.1.3 Giải phẫu buồng trứng liên quan 1.2 Chẩn đoán .9 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.1.1 Triệu chứng 1.2.1.2 Khám lâm sàng .10 1.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng 10 1.2.2.1 Siêu âm 10 1.2.2.2 Xét nghiệm chất điểm khối u 11 1.2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính chụp cộng hưởng từ ổ bụng vùng chậu 11 1.2.2.4 Chụp X-quang ngực: Chụp XQ ngực thẳng nghiêng giúp đánh giá sơ có di phổi, tràn dịch màng phổi hay không Khi thấy tổn thương nghi ngờ chụp Cắt lớp vi tính lồng ngực để kiểm tra thêm .12 1.2.2.5 Tế bào học dịch cổ chướng: Chọc hút, ly tâm dịch cổ chướng để tìm tế bào ung thư 12 1.2.2.6 Soi ổ bụng: Khi nghi ngờ khối u nhỏ Thủ thuật cần thực thận trọng, khơng làm vỡ khối u làm ảnh hưởng tới thời gian sống bệnh nhân Trong soi tiến hành sinh thiết làm tế bào học vị trí nghi ngờ để đánh giá xác giai đoạn 12 1.2.2.7 Nội soi tiêu hóa: Được định nghi ngờ tổn thương nguyên phát từ ống tiêu hóa, đặc biệt tỷ lệ CA125/CEA