Nghiên cứu sự xuất hiện của gen KIR2DS1, KIR2DL1ở thai phụ tiền sản giật

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tiền sản giật bệnh lý hệ thống nằm nhóm rối loạn tăng huyết áp xảy thai kỳ, dẫn đến gia tăng bệnh suất tử suất thai phụ thai nhi Dù có nhiều bước tiến tầm sốt, dự phòng điều trị, tỉ lệ mắc tiền sản giật chiếm vào khoảng 2-8% thai kỳ có xu hướng gia tăng, tạo gánh nặng lớn cho xã hội [1], [2] Tiền sản giật, đặc trưng tăng huyết áp protein niệu, xảy từ tuần 20 thai kỳ đến tuần sau sinh, biểu lâm sàng đa dạng thường chẩn đoán muộn Điều dẫn đến khó khăn việc theo dõi điều trị tiên lượng bệnh Nhu cầu cần có cơng cụ chẩn đốn sớm xác tiền sản giật thiết, nhằm cải thiện tiên lượng thai kỳ [3], [4] Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến trình bệnh sinh tiền sản giật bệnh ngun xác chưa rõ ràng Hiện nay, nguyên nhân gốc rễ tiền sản giật cho giảm tưới máu rau thai [5] Sự giảm cách tương đối lưu lượng dòng máu chảy tử cung rau thai gây suy giảm xâm nhập nguyên bào nuôi dẫn đến tái cấu trúc không đầy đủ động mạch xoắn [6] Nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò quan trọng tế bào dNK (decidual natural killer cell) hỗ trợ nguyên bào nuôi trình xâm lấn, tái cấu trúc động mạch xoắn thơng qua tương tác phân tử KIR (Killer cell immunoglobulin like receptor) dNK phối tử chúng HLA-C (Human leukocyte antigen) nguyên bào nuôi thai nhi KIR nhóm receptor màng tế bào dNK, gồm loại với khác phần đuôi nội bào dài hay ngắn dẫn đến truyền đạt thông tin tăng cường hay ức chế xâm nhập nguyên bào nuôi vào màng rụng hay tử cung Hiện có 16 gen KIR tìm thấy, thứ tự xếp chúng dọc nhiễm sắc thể 19q13.4 Phối tử tương ứng chúng nguyên bào nuôi mẹ HLA-C gồm HLA-C1 HLA-C2 [7], [8], [9] Trên giới có nhiều nghiên cứu tập trung xác định yếu tố gen di truyền tiền sản giật, đặc biệt gen KIR người mẹ gen HLA-C thai nhi Người ta thấy vai trò quan trọng tương tác KIR/HLA-C điều hòa làm tổ thai nhi qua nghiên cứu so sánh thai phụ bình thường thai phụ thiếu hụt xâm lấn ngun bào ni.Đã có nhiều nghiên cứu mối liên hệ này, đặc biệt gen KIR2DS1 KIR2DL1 Nghiên cứu Xiong S cộng (2013) cho thấy KIR2DS1 biểu lộ nhiều tế bào dNK, chúng kích thích mạnh mẽ hoạt động tế bào [10], thúc đẩy xâm nhập nguyên bào nuôi vào màng rụng tử cung Trong nghiên cứu Hiby S.E cộng (2004), tác giả thấy thai phụ thiếu hầu hết tất KIR hoạt hoá thai nhi mang gen HLA-C2 có gia tăng đáng kể nguy mắc tiền sản giật [8] Và phân tử HLA-C2 ngun bào ni kết hợp với receptor ức chế (ví dụ KIR2DL1), dẫn đến ức chế hoạt động tế bào dNK Theo nghiên cứu khác tác giả vào năm 2010, rối loạn thời kỳ mang thai giảm cách đáng kể bà mẹ có mang gen hoạt hố KIR2DS1 [11] Từ nghiên cứu tác giả thai kỳ mà nguyên bào nuôi biểu HLA-C2 gen KIR quan trọng mang tính bảo vệ cho thai kỳ thành cơng gen hoạt hố KIR2DS1 Như vai trò gen KIR2DS1 KIR2DL1 chế bệnh sinh tiền sản giậtđã chứng minh nhiều nghiên cứu khác Tuy nhiên kết trước chủng tộc vùng địa lý khác có giống Việt Nam gen KIR có tính đa hình thái cao? Xuất phát từ thực tế Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá liên quan kiểu gen KIR thai phụ với khả mắc tiền sản giật, từ đề phương thức sàng lọc tiền sản giật sớm từ tuần đầu thai kỳ lần mang thai thứ dự đoán nguy tiền sản giật lần mang thai tiếp theo, chọn tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu xuất gen KIR2DS1, KIR2DL1 thai phụ tiền sản giật” nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thai phụ tiền sản giật bệnh viện phụ sản Hà Nội Nghiên cứu xuất gen KIR2DS1, KIR2DL1 mối liên quan chúng với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TIỀN SẢN GIẬT Tiền sản giật bệnh lý phức tạp, xảy sau tuần thứ 20 thời kỳ thai nghén, gồm tăng huyết áp, protein niệu có phù số triệu chứng khác [3] Theo ACOG 2013, tiền sản giật rối loạn đa quan đặt trưng xuất tăng huyết áp protein niệu tăng huyết áp kèm theo rối loạn chức quan đích có hay không protein niệu, xảy nửa sau thai kỳ [12] Tiền sản giật gây nhiều biến chứng nguy hiểm cho sản phụ thai nhi 1.1.1 Nguyên nhân, chế bệnh sinh tiền sản giật Tiền sản giật xảy có diện rau thai tử cung, chí kể không kèm với thai nhi trường hợp chửa trứng [13] Điều xác nhận tiền sản giật có nguồn gốc từ rau thai [14], [15] Sau sổ rau, triệu chứng dấu hiệu tiền sản giật thai phụ thường biến Mặc dù nguyên nhân chế bệnh sinh xác chưa rõ nhiều tranh cãi nguyên nhân gốc rễ tiền sản giật cho giảm tưới máu rau thai [16] Trong trình làm tổ bình thường, ngun bào ni ngồi gai rau (EVT) di cư vào màng rụng xâm nhập sâu vào tới phần ba chiều dày lớp tử cung Các ngun bào ni tập hợp lại hình thành cấu trúc giống mạch máu mà ngun bào ni lót bên lòng ống với vai trò tế bào nội mạc mạch máu Từ đó, hệ thống giả mạch máu có kháng trở thấp sinh hay gọi tái cấu trúc động mạch xoắn, cho phép lưu lượng máu chảy tăng lên gấp 10 lần, cần thiết cho tăng trưởng thai nhi [17] Quá trình đạt đỉnh tuần 12 hồn thành vào khoảng tuần thứ 20 thai kỳ [18] Sự giảm cách tương đối lưu lượng dòng máu chảy tử cung rau thai gây suy giảm xâm nhập nguyên bào nuôi dẫn đến tái cấu trúc không đầy đủ động mạch xoắn [17], [19] tác nhân thúc đẩy phát triển tiền sản giật [20] Trên hình ảnh giải phẫu bệnh rau thai tiền sản giật, người ta thấy hình ảnh nhồi máu rau thai, giống tổn thương thiếu máu cục tắc nghẽn động mạch xoắn [21] Sự xâm nhập nguyên bào nuôi giới hạn động mạch xoắn phía nơng màng rụng hình thành nên mạng lưới giả mạch có đường kính hẹp trở kháng cao khiến cho tuần hoàn rau thai bị hạn chế, không đáp ứng đầy đủ nhu cầu trao đổi oxy chất dinh dưỡng cho thai nhi tăng trưởng phát triển Hình 1.1: Sự tái cấu trúc động mạch xoắn thai phụ bình thường thai phụ tiền sản giật [22] Sự giảm tưới máu rau thai tương tác với rối loạn tồn trước thai phụ tăng huyết áp, thừa cân, béo phì, đái tháo đường, rối loạn lipid kháng insulin Điều tác động đến tính dễ tổn thương thai phụ để phát triển thành tiền sản giật, giải phóng yếu tố có hoạt tính sinh học(sFlt, IL-6, IL-1β, ), xuyên qua khoang nội gai rau vào tuần hoàn mẹ, cảm ứng phản ứng viêm chức nội mạc [23], [24] 1.1.2 Các triệu chứng tiền sản giật 1.1.2.1 Tăng huyết áp Tăng huyết áp triệu chứng chủ yếu để chẩn đoán tiên lượng tiền sản giật Việc chẩn đoán tăng huyết áp phải dựa vào huyết áp tâm thu huyết áp tâm trương Theo “Hướng dẫn quốc gia dịch vụ chăm sóc sức khoẻ sinh sản” Bộ Y tế năm 2009[25], tăng huyết áp khi: - Khi huyết áp tâm trương 90 mmHg huyết áp tâm thu 140 mmHg người khơng biết số đo huyết áp bình thường - Khi huyết áp tâm trương tăng 15 mmHg huyết áp tâm thu tăng 30 mmHg so với huyết áp trước có thai Sự thiếu tưới máu thận kích hoạt hệ thống renin – angiotensin gây co mạch ngoại vi, làm cho sức cản ngoại vi tăng nên huyết áp tâm trương tăng Sau đó, tâm thất trái phải tăng cường co bóp để thắng sức cản ngoại vi, lúc huyết áp tâm thu tăng Vì vậy, dấu hiệu tăng huyết áp tâm trương tiền sản giật dấu hiệu báo động Tăng huyết áp đặc trưng tiền sản giật có liên quan tới việc phân loại tiền sản giật Trong bệnh lý tiền sản giật, huyết áp tăng lên nửa sau thai kỳ có nguyên nhân co mạch tăng cung lượng tim, đó, người ta cho dùng huyết áp tâm trương làm tiêu chuẩn tăng huyết áp đánh giá tình trạng thai phụ tiền sản giật hợp lý, huyết áp tâm trương thể sức cản ngoại viso với huyết áp bình thường trước có thai Vì vậy, tác giả khuyến cáo để chẩn đoán tăng huyết áp cần phải đohuyết áp lần cách 4h sau thai phụ nghỉ Kết thu huyết áp tâm trương phải ≥90mmHg [3], [26], [27] Sự thay đổi tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp người không mang thai 2017 theo hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ không ảnh hưởng đến tiêu chuẩn chẩn đoán tiền sản giật rối loạn tăng huyết áp thai kỳ [28] 1.1.2.2 Protein niệu Protein niệu dấu hiệu quan trọng thứ thường xuất muộn tăng huyết áp.Protein niệu ≥300mg/l mẫu 24h ≥500mg/l mẫu ngẫu nhiên có giá trị chẩn đốn[26] Ngồi việc sử dụng tỉ lệ protein/ creatinine≥0.3 que thử nước tiểu 1+ (khi khơng có sẵn phương pháp định lượng trên) có giá trị chẩn đốn [12] Hầu hết bệnh nhân xuất dấu hiệu cao huyết áp protein niệu sau 34 tuần tuổi thai(tiền sản giật khởi phát muộn), chuyển [29], [30] Xấp xỉ 10% số bệnh nhân khởi phát tiền sản giật sớm trước 34 tuần tuổi thai vào tuần thai 20 đến 22 tuần [29] Khoảng 5% số bệnh nhân khởi phát triệu chứng giai đoạn hậu sản (tiền sản giật hậu sản), thường 48h sau đẻ [31], [32], [33] 1.1.2.3 Phù Phù: phù trắng, mềm, ấn lõm Phù tồn thân, ngày tăng Phù tạng khó phát khám lâm sàng Có thể phát phù thông qua mức độ tăng cân bệnh nhân, bệnh nhân thường tăng cân nhanh >500g/tuần hay > 2250g/tháng [3] Tuy triệu chứng phù triệu chứng cổ điển khơng đặc hiệu cho tiền sản giật Phù gặp nhiều thai phụ bình thường, đặc biệt tháng cuối thai kỳ chèn ép tĩnh mạch chi Tuy người ta bỏ qua dấu hiệu này, đặc biệt phù tăng nhanh, phù toàn thân nguy phù phổi 1.1.2.4 Lượng Protein huyết tương Studd cộng thấy nồng độ protein toàn phần albumin huyết bị giảm xuống thai nghén bình thường Do tổng lượng albumin khơng đổi nên điều pha loãng máu Ở bệnh lý tiền sản giật, nồng độ albumin hạ thấp lượng protein tồn phần giảm nhiều so với người có thai bình thường, tỉ lệ albumin/globulin khơng thay đổi Sự tổng hợp albumin tăng lên thiếu sản phẩm estrogen phôi thai hay đơn đáp ứng với tình trạng hạ albumin thai phụ tiền sản giật Tình trạng giảm albumin cho kết tình trạng protein niệu tăng dị hóa albumin [34] Nghiên cứu Phan Trường Duyệt cộng cho thấy tiền sản giật lượng protein niệu cao lượng protein máu thấp làm giảm áp lực keo lòng mạch làm tăng mức độ phù [35] 1.1.2.5 Ure acid uric Trong thai nghén bình thường, thải ure tồn phần tăng lên, đó, nồng độ ure máu giảm xuống Trong tiền sản giật, độ thải ure giảm thể tích nước tiểu giảm xuống dẫn đến nồng độ ure acid uric tăng cao máu [36] Nồng độ acid uric máu tăng cao thường xuất trước dấu hiệu tăng huyết áp protein niệu Có nhiều nguyên nhân giải thích cho điều này, bao gồm bất thường chức thận, tăng cường hủy hoại mơ, toan hóa máu tăng hoạt động enzym xanthine oxidase/dehydrogenase Tuy giả thuyết nhiều người chấp nhận tổn thương chức thận Lượng acid uric máu tăng cao phản ánh thiếu máu thận, lưu lượng máu qua thận bị giảm xuống, áp lực máu qua cầu thận giảm làm giảm chức tiết sản phẩm chuyển hóa protein (ure acid uric) Do đó, sản phẩm tăng máu nên giai đoạn có biến chứng, bệnh nhân bị nhiễm toan máu nguyên nhân gây đẻ non, thai phát triển chết lưu tử cung Gần người ta cho acid uric tăng cao máu không dấu hiệu đánh giá trầm trọng bệnh mà đóng vai trò sinh lý bệnh tiền sản giật [37] 1.1.2.6 Các triệu chứng khác Tình trạng thiếu máu: Mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt Giảm thể tích tuần hồn giảm áp lực keo lòng mạch, có xuất huyết tăng nguy sốc Biểu giảm thể tích tuần hồn tăng hematocrit Phổi: Đơi có hội chứng ba giảm có dịch màng phổi, phù phổi tiền sản giật nặng xảy giảm áp lực keo lòng mạch, tăng thấm mao mạch phổi, suy tim trái, tải dịch truyền kết hợp yếu tố Bụng: Có thể có cổ trướng tự Đau thượng vị xuất triệu chứng nặng đe dọa tính mạng Triệu chứng thần kinh: Tăng phản xạ thần kinh, tăng kích thích Đau đầu hay nhìn mờ xuất triệu chứng tiền sản giật nặng, thể co thắt mạch Thiểu niệu: Là triệu chứng nặng lượng nước tiểu 300mg/l/24h) • Hồng cầu (T/L): • Hemoglobin (g/L):  • Bạchcầu (G/L) • Tiểu cầu (g/L) • AST (U/L) • ALT (U/L) • Ure (mmol/l) • Creatinin (μmol/l) • Acid uric (μmol/l) • Protein máu (g/l) • Albumin (g/l) Xác định có mặt gen KIR2DS1 KIR2DL1 (tích √ vào  có) • Tách chiết DNA (OD260/OD280) • KIR2DS1  • KIR2DL1  KẾT QUẢ ĐO OD ĐO OD – NHĨM ĐỐI CHỨNG (MẸ BÌNH THƯỜNG) STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Mã số 1M 3M 4M 5M 6M 8M 9M 10M 11M 12M 13M 15M 16M 17M 18M 19M 20M 21M 23M 24M 25M 26M 27M 30M 32M 33M 34M 35M 36M 37M 38M 39M 40M 41M OD 260/280 1.83 1.90 1.99 1.97 1.65 1.88 1.93 1.81 2.89 1.88 2.42 1.82 7.59 2.14 1.88 1.79 1.77 1.91 2.07 1.89 1.95 1.89 1.92 1.87 1.89 1.92 1.85 1.87 1.93 1.96 1.94 1.91 1.92 1.88 Nồngđộ (µg/ml) 60.7 65.7 22.7 20.4 9.5 53.9 9.2 27.0 4.9 5.0 2.4 12.3 0.8 2.9 87.5 6.6 10.0 19.5 10.5 69.3 10.8 62.6 53.3 42.6 125.0 66.1 30.2 20.2 41.8 37.7 62.1 78.4 55.9 106.2 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 42M 43M 44M 45M 46M 47M 48M 49M 50M 51M 52M 54M 56M 57M 58M 59M 60M 61M 62M 63M 65M 66M 68M 69M 70M 71M 72M 73M 74M 75M 77M 78M 79M 80M 81M 82M 83M 84M 86M 1.90 1.89 1.95 1.95 1.93 1.92 1.89 1.88 1.90 1.94 1.96 2.01 1.83 1.90 1.86 1.92 1.9 1.82 1.88 1.87 1.88 1.83 2.42 1.86 1.86 1.90 1.90 1.90 1.89 1.87 1.97 1.87 1.96 1.93 1.89 1.90 1.90 1.93 1.96 125.8 95.3 65.0 47.4 89.0 75.6 89.4 231.8 51.4 43.6 89.7 14.8 113.3 56.9 101.3 51.7 113.9 24.8 64.0 125.1 51.7 50.8 50.3 207.7 193.1 82.0 131.2 145.7 166.4 117.5 148.2 216.6 54.4 129.5 130.3 196.7 25.9 116.1 132.6 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 87M 88M 89M 91M 92M 93M 94M 95M 96M 97M 98M 99M 100M 101M 102M 103M 104M 105M 106M 108M 109M 110M 111M 112M 113M 114M 115M 1.91 1.92 1.92 1.89 1.89 1.93 1.91 1.91 1.92 1.94 1.99 1.91 1.91 1.91 1.90 2.06 1.97 1.92 1.91 1.89 1.89 1.96 1.91 1.81 1.71 1.90 2.10 106.7 135.4 78.8 131.1 208.3 60.9 77.2 82.1 66.9 65.1 29.7 143.8 48.9 102.0 157.1 22.5 53.7 11.5 104.0 178.6 147.9 108.9 100.9 58.9 17.1 126.8 55.9 ĐO OD – NHÓM BỆNH (MẸ TIỀN SẢN GIẬT) STT Mã số 1BM 2BM 3BM 4BM 6BM 7BM 8BM OD 260/280 1.90 1.92 1.92 1.87 1.97 1.92 1.99 Nồngđộ (µg/ml) 229.5 82.3 140.0 48.3 89.0 113.2 66.6 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 9BM 10BM 12BM 13BM 14BM 15BM 16BM 18BM 19BM 20BM 21BM 22BM 24BM 25BM 26BM 27BM 28BM 29BM 32BM 33BM 34BM 35BM 36BM 38BM 40BM 41BM 42BM 43BM 44BM 45BM 46BM 47BM 48BM 49BM 51BM 52BM 53BM 54BM 55BM 1.99 1.99 1.91 1.95 1.96 1.97 1.98 2.29 2.00 2.02 2.00 1.96 1.99 2.03 1.97 1.97 1.89 1.86 1.88 1.91 1.96 1.90 1.92 1.94 4.44 1.94 4.16 2.44 2.07 3.27 1.83 1.09 2.24 2.01 1.86 1.93 3.80 1.70 1.99 51.1 63.0 125.7 55.3 72.5 72.8 57.7 4.4 24.2 30.5 18.6 32.8 28.0 10.4 73.3 23.9 33.4 23.5 51.0 153.6 120.5 123.8 104.9 63.0 23.0 10.0 14.9 6.7 14.5 18.6 10.6 16.9 7.4 30.0 11.4 57.0 5.3 14.9 55.5 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 56BM 57BM 58BM 59BM 60BM 61BM 62BM 63BM 64BM 65BM 66BM 68BM 69BM 70BM 71BM 72BM 73BM 74BM 75BM 76BM 77BM 78BM 79BM 80BM 81BM 82BM 83BM 84BM 85BM 86BM 87BM 88BM 89BM 90BM 91BM 2.00 2.07 1.99 1.96 2.01 2.11 1.99 1.94 1.94 2.11 1.85 2.03 2.04 2.14 1.95 1.63 1.85 1.79 1.51 1.88 1.42 1.83 1.76 1.93 1.95 2.00 1.93 1.97 1.95 2.51 2.13 1.79 1.84 1.93 1.83 42.1 11.4 30.2 58.3 49.6 16.3 15.4 11.7 21.3 12.8 6.6 24.5 11.0 12.1 18.4 13.0 17.4 14.1 18.3 16.1 16.7 15.2 8.4 146.4 29.6 64.3 134.2 51.4 23.0 13.9 12.3 17.0 41.6 20.2 276.0 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ ĐỨC DŨNG NGHIÊN CỨU SỰ XUẤT HIỆN CỦA GEN KIR2DS1, KIR2DL1 Ở THAI PHỤ TIỀN SẢN GIẬT Chuyên ngành: Sản phụ khoa Mã số: 60720131 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Chủ tịch hội đồng: Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Ngô Văn Tài PGS TS Nguyễn Duy Ánh PGS.TS Nguyễn Thanh Thúy HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau Đại học, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập làm khóa luận Đặc biệt tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Nguyễn Duy Ánh, giảng viên Bộ môn Phụ sản, giám đốc bệnh viện phụ sản Hà Nội, người thầy trực tiếp hướng dẫn tơi, tận tình dạy cho tơi kiến thức, phương pháp luận quý báu để thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thanh Thúy, phó chủ nhiệm Bộ mơn Sinh lý bệnh - Miễn dịch giúp đỡ, hướng dẫn, chia sẻ tạo điều kiện thuận lợi cho trình nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn: PGS.TS Nguyễn Duy Ánh-Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Hà Nội toàn thể ban giám đốc, nhân viên bệnh viện đặc biệt anh (chị) khoa Sản bệnh, khoa Đẻ,…đã tạo điều kiện thuận lợi cho trình thu thập số liệu để thực luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn với thầy, anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Sinh lý bệnh – Miễn dịch Trường Đại học Y Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình học tập thực luận văn Bộ môn Đặc biệt xin cảm ơn kỹ thuật viên Đỗ Thị Hương, bác sỹ nội trú Đào Khánh Linh giúp đỡ q trình thực kỹ thuật để hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lê Ngọc Anh đóng góp ý kiến q báu cho tơi q trình nghiên cứu Cuối tơi xin chân thành cảm ơn: gia đình, người thân bạn bè bên tôi, động viên giúp đỡ tơi vượt qua khó khăn học tập, thực đề tài hoàn thành khóa luận Hà Nội, tháng 09 năm 2018 Đỗ Đức Dũng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu kết luận văn trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác Tơi hồn tồn chịu trách nhiệm với cam đoan Hà Nội, tháng 09 năm 2018 Đỗ Đức Dũng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT HELLP ACOG hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count The American college of dNK obstetricians and gynecologists Decidual Natural Killer cell EVT Extravillous trophoblast HLA Human leukocyte antigen KIR Killer cell immunoglobulin like receptor KIR domain long tail KIR domain short tail Natural killer cell KIR2DL1 KIR2DS1 NK NST PCR Polymerase chain reaction PlGF USPSTF Placental growth factor US preventive services task force VEGF Vascular endothelial growth factor Hiệp hội sản phụ khoa Hòa Kỳ Tế bào diệt tự nhiên màng rụng tử cung Ngun bào ni ngồi gai rau Kháng nguyên bạch cầu người Tế bào diệt tự nhiên Nhiễm sắc thể Phản ứng khuếch đại chuỗi Yếu tố phát triển rau thai Lực lượng phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ Yếu tố tăng trưởng nội mô MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ ... sớm từ tuần đầu thai kỳ lần mang thai thứ dự đoán nguy tiền sản giật lần mang thai tiếp theo, chọn tiến hành nghiên cứu Nghiên cứu xuất gen KIR2DS1, KIR2DL1 thai phụ tiền sản giật nhằm mục tiêu:... sàng thai phụ tiền sản giật bệnh viện phụ sản Hà Nội Nghiên cứu xuất gen KIR2DS1, KIR2DL1 mối liên quan chúng với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TIỀN SẢN GIẬT Tiền sản giật. .. có nghiên cứu mối liên quan kiểu gen KIR thai phụ tiền sản giật Điều thúc đẩy thực nghiên cứu 25 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu thai phụ