DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG và đáp ỨNG kém TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG QUỐC HUY DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG VÀ ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== HOÀNG QUỐC HUY DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG VÀ ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Thuộc đề tài: “Nghiên cứu hiệu Androgel bơi da kích thích buồng trứng người bệnh đáp ứng buồng trứng” Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hồ Sỹ Hùng Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 9720105 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT OR : Ovarian Reserve DOR : Diminished Ovarian Reserve TOR : Total Ovarian Reserve GFs : Growing Follicles FOR : Functional Ovarian Reserve DHEA : Dehydroepiandrosterone POF : Premature Ovarian Failure POI : Primary Ovarian Insufficiency NGFs : Non-Growing Follicles NOA : Normal physiologic Ovarian Aging POA : Prematue Ovarian Aging OPOI : Occullt Primary Ovarian Insufficiency AMH : Anti-Muliean Hormone AFCs : Antral Follicle counts CIs : Confidence Intervals Norm : Normal Het : Heterozygous Hom: : Homozygous HCG : Human Chorionic Gonadotropin hMG : Human Menopausal Gonadotropin LH : Luteinizing Hormon FSH : Folicle Stimulating Hormon E2 : Estradiol TTTON : Thụ Tinh Trong Ống Nghiệm IVF : In invitro Fertilization GV : Germinal Vesicle MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Khả sinh sản loài phụ thuộc vào sản xuất giao tử có chứa đầy đủ chất liệu di truyền cho phát triển cá thể lồi Ở lồi động vật cấp cao, giao tử (hay gọi nỗn) sản xuất từ buồng trứng giao tử đực (hay gọi tinh trùng) sản xuất từ tinh hoàn, để kết hợp với q trình thụ tinh, nỗn tinh trùng phải trưởng thành hoàn toàn buồng trứng tinh hoàn, điều phụ thuộc nhiều vào hỗ trợ tế bào nâng đỡ quan sinh dục Mặc dù số đề xuất tái tạo [1], điều hiển nhiên người ta cho phụ nữ sinh với hai buồng trứng đủ để phù hợp cho sống sinh sản họ [2] Nó chủ yếu tạo thành từ nang noãn nguyên thủy, chứa tế bào trứng dạng thời kỳ đầu trình giảm phân thứ nhất, chưa hoạt động chọn lọc vào trưởng thành nang noãn Làm nang nỗn ngun thủy kích hoạt để bước vào trưởng thành chưa hiểu rõ phản ánh q trình phức tạp tín hiệu hai chiều noãn bào tế bào soma xung quanh [3] Trên chuột báo quan trọng gần Reddy cộng gợi ý việc loại bỏ tính đặc trưng Pten (phosphatase tensin homologe bị xóa nhiễm sắc thể 10) kết kích hoạt sớm nang nguyên thủy, dẫn đến thất bại trình trưởng thành buồng trứng (premature ovarian failure - POF)/thiếu nang sơ cấp (primary ovarian insufficiency - POI) [4] Cho dù q trình kích hoạt người theo đường tương tự nhận thấy Chọn lọc trình ổn định Tập hợp nang nỗn ngun thủy, gọi nang khơng phát triển (NGFs), lại chọn lọc thường xuyên, cuối có nang chọn lọc phát triển đến trứng rụng [5] Phải bốn tháng để trình trưởng thành nang tuyển chọn ngẫu nhiên liên tục thành tập hợp nang trưởng thành Trong trình chọn lọc ngẫu nhiên trưởng thành qua nhiều giai đoạn, cuối dẫn đến chu kỳ kinh nguyệt đặn Khi khơng có q trình rụng trứng , thường trường hợp đa nang buồng trứng, khơng có q trình trưởng thành nang nỗn, tập hợp nang xuất chủ yếu xếp theo kích thước cấp độ giai đoạn trưởng thành Khi trẻ buồng trứng thường kiểm soát chuyển đổi từ chọn lọc không theo quy luật sang cách thức chọn lọc theo chu kỳ hoàn thiện Tuy nhiên buồng trứng rối loạn chức già điều khơng tồn Do gia tăng rối loạn chức theo thời gian tạo tập hợp nang không đồng bước vào giai đoạn nhạy cảm với gonadotropin trình tạo nang Bởi phụ nữ lớn tuổi cho thấy trưởng thành noãn bào dài so với chức bình thường trẻ [6] Tầm quan trọng trình liên kết nang chưa quan tâm mức Trong lịch sử phát triển phương pháp điều trị hỗ trợ sinh sản, tập trung vào nhạy cảm gonadotropin hai tuần cuối trước rụng trứng Thực tế tất nghiên cứu lâm sàng dược lý định hướng vào thời điểm hai tuần này, liên kết hoàn thành Hiện đề xuất cải tiến phác đồ kích thích buồng trứng tại, phương pháp điều trị hỗ trợ sinh sản nói chung, đòi hỏi phải định nghĩa lại cấu thành “chu trình điều trị” hồn chỉnh Việc xem xét lại bắt đầu với thừa nhận tập hợp nang noãn bước vào giai đoạn nhạy cảm với gonadotropin, sản phẩm trưởng thành kéo dài tháng, diễn môi trường buồng trứng đặc trưng theo tuổi, thay đổi đáng kể tuổi phụ nữ Chỉ có phương pháp điều trị hướng vào giai đoạn trước phát triển nang noãn tiếp tục cải thiện kích thích buồng trứng Vì vậy, chúng tơi chúng tơi tiến hành chuyên đề với mục tiêu cung cấp thêm thông tin “Dự trữ buồng trứng Đáp ứng thụ tinh ống nghiệm” ĐẠI CƯƠNG DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 1.1 Dự trữ buồng trứng (OR) gì? Dự trữ buồng trứng (Ovarian reserve - OR) thuật ngữ sử dụng rộng rãi mà phần lớn không xác định, cách cụ thể mức độ chí bị lạm dụng Những thường gọi OR, thực đại diện cho phần nhỏ tổng dự trữ buồng trứng (Total ovarian reserve –TOR) Cơ hội mang thai người phụ nữ phản ánh mặt toán học tổng lượng nang dự trữ cách hoàn chỉnh thân người phụ nữ Vì TOR giảm theo tuổi [2], “tuổi buồng trứng” lại thuật ngữ khác thường hiểu để mô tả khả sinh sản lại người phụ nữ TOR chủ yếu bao gồm NGF (phần lớn nang nguyên thủy – Non growing follicle) mức độ trưởng thành nhỏ (GFs – Growing follicle) sau chọn lọc Nhưng sau phản ánh gọi chức OR (FOR – Functional ovarian reserve), đề cập y văn chữ viết tắt OR sử dụng Đồng thời, sử dụng từ viết tắt DOR (Diminished ovarian reserve) có ý nghĩa đề cập đến suy giảm FOR Qua thời gian chọn lọc nang làm giảm TOR Suy giảm chức buồng trứng phụ nữ lớn tuổi (FOR) dự đốn ranh giới cụ thể theo tuổi [7], [8] Do đó, thối hóa chức sinh lý bình thường buồng trứng (NOA Normal physiologic Ovarian Aging) xác định suy giảm đặc trưng theo tuổi FOR phạm vi dự đoán Khoảng 10% phụ nữ nằm khoảng tiêu chuẩn tuổi [9] trước mãn kinh cho bị thối hóa buồng trứng sớm (POA - Prematue Ovarian Aging) [8], gọi suy buồng trứng nguyên phát (OPOI - Occullt Primary Ovarian Insufficiency) [10] NOA POA / OPOI có nhiều đặc điểm khác đặc tính (Bảng 1): Kích thước nang nỗn có hốc ban đầu người phụ nữ từ sinh đến lúc hành kinh lần đầu quan trọng phản ánh điểm khởi đầu tượng cạn kiệt nang (mặc dù suy giảm đáng kể xảy tử cung.) Theo tiến trình tiền di truyền mơ hình OR chứng minh rằng, buồng trứng có kích thước lớn khác [11], [12] Wallace Kelsey, cho thấy từ 35.000 đến 2,5 triệu nang (trung bình 295.000) buồng trứng lúc sinh, số lượng nhỏ đáng kể theo thời gian lần hành kinh [12] Bảng 1: Đặc điểm lão hóa buồng trứng Đặc điểm lão hóa buồng trứng Thay đổi số lượng nang noãn ban đầu cá thể thời điểm sinh có kinh lần đầu Thay đổi tốc độ tuyển dụng nang trứng cá nhân Giảm tốc độ tuyển dụng nang trứng với tuổi tăng dần Giảm số lượng nang hình thành nang trứng với tuổi tăng dần Chất lượng trứng ngày với tuổi tăng dần Do nang trứng giảm hình thành nang trứng trứng chất lượng hơn: Giảm chất lượng phôi với tuổi tăng lên Giảm khả sinh sản tự nhiên tuổi tăng Giảm số lượng noãn bào IVF với tuổi tăng lên Giảm số lượng phôi IVF với tuổi tăng lên Giảm tỷ lệ có thai với IVF Giảm tỷ lệ có thai với phương pháp điều trị vơ sinh nói chung Tăng đột biến dị bội thể tuổi tăng lên* Tài liệu tham khảo [11], [13] [13] [13] [12], [14], [15] [7], [8], [15], [16], [17], [18] [19] [20], [21] Tỷ lệ tuyển chọn khác nhau: Cùng mơ hình cho thấy số lượng lớn từ 100 đến 7.500 nang tháng bước vào giai đoạn trưởng thành phát triển, với đỉnh điểm đến khoảng tuổi 14 Sau đó, số lượng nang chọn lọc liên tục giảm, không phụ thuộc vào số lượng nang ban đầu [13] Do kết hợp với số nang chu kỳ kinh nguyệt tỷ lệ nang chọn lọc sau đó, xác định tổng dự trữ buồng trứng (TOR) lại số lượng nang chọn lọc lứa tuổi Sau tuyển vào giai đoạn trưởng thành, nang trở thành nang phát triển GF Tại tất vấn đề lại quan trọng ? 10 Quá trình chọn lọc sau chu kỳ kinh nguyệt tương quan nghịch với TOR lại [3] Giống số lượng nang ban đầu, tỷ lệ chọn lọc lập trình trước mặt di truyền Do di truyền lứa tuổi đóng vai trò chi phối việc xác định TOR (để biết thêm chi tiết, xem thảo luận FMR1 đây) Khả thụ thai (cơ hội thụ thai tự nhiên) thành công điều trị sinh sản phụ thuộc vào TOR, đặc biệt FOR: FOR thấp tổng số hội thụ thai giảm [2], [5] Do TOR FOR bị suy giảm song song với gia tăng tuổi, hội mang thai theo giảm Bảng tóm tắt khái niệm thối hóa buồng trứng thơng thường (NOA): Khi số lượng nang nỗn chọn lọc giảm, số nang bước vào giai đoạn trưởng thành đi, q trình sản xuất nỗn bào giảm dần [13] Song song với việc chất lượng noãn giảm [12], [14], [15], dẫn đến kích thước nang nỗn nhỏ chất lượng noãn bào thụ tinh ống nghiệm (IVF) [7], [8], [15], [18], tỷ lệ thụ tinh IVF (In invitro Fertilization) thấp [16], [17], [18] tỷ lệ mang thai thấp sau điều trị vơ sinh nói chung [19] Ngồi ra, tỷ lệ phôi lệch bội lẻ [20], [21], [22] tỷ lệ sảy thai [23], [24] tăng lên, cuối dẫn đến tỷ lệ sinh sau mang thai tự nhiên mang thai sau điều trị vô sinh [26] Ngoại trừ tỷ lệ định lệch bội thể (đột biến) theo độ tuổi [22], tất đặc điểm NOA nêu POA / OPOI Tuy nhiên khác biệt lý khiến tỷ lệ mang thai bệnh nhân POA / OPOI cao bình thường, FORS đo lường cách khách quan [27] 1.2 Sự liên quan có tính chất lâm sàng việc xác định OR cách xác Vì hầu hết GF đường tiến tới thối hóa, lại nang ngun thủy (NGF) thực lại đại diện cho TOR [10], [13] Một công cụ lâm sàng để đánh giá NGFs không tồn GF thường đánh giá thực hành lâm sàng thường gọi OR, phản ánh phần nhỏ số lượng nang Nó phần nhỏ nang đánh giá mặt lâm sàng hormone kích thích nang trứng (FSH - Folicle Stimulating Hormon), hormone đánh 32 Barad DH W.A Gleicher N (2009) Comparing anti-mullerian hormone (AMH) and follicle-stimulating hormone (FSH) as predictors of ovarian function 91(4 suppl), 1553–1555 33 Nardo LG G.T Wikinson H, Roberts SA, Yates A, Pemberton P, Laing I (2009) Circulating basal anti-mullerian hormone levels as pridictor of ovarian respone in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization Fertil Steril, 92(5), 1586–1593 34 Wu CH C.Y Wu HH, Yang JG, Chang YJ, Tsai HD (2009) Serum antiMullerian hormone predicts ovarian response and cycle outcome in IVF patients J Assist Reprod Genet, 26(7), 383–389 35 Kaya C, Pabuccu R, and Satiroglu H (2010) Serum antimullerian hormone concentrations on day of the in vitro fertilization stimulation cycle are predictive of the fertilization, implantation, and pregnancy in polycystic ovary syndrom patients undergoing assited reproduction 94(6), 2202–2207 36 Li HW, Yeung WS, Lau EY, et al (2010) Evaluating the performance of serum antimullerian hormone concentration in predicting he live birth rate of controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination 94(6), 2177–2181 37 Singer T, Barad DH, Weghofer A, et al (2009) Correlation of antimullerian hormone and basline follicle-stimulating hormone levels 91(6), 2616–2619 38 Kevenaar ME, Meerasahib MF, kramer P, et al (2006) serum antimullerian hormone levels reflect the size of the primordial follicle pool in mice 147(7), 3228–3234 39 Gleicher N, WEghofer A, and Barad D (2007) Too old for IVF: are we discriminating against older women 24(1), 639–644 40 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2010) Discordances between hormone (AMH) in female infertility 8–64 41 Conway GS, Kaltsas G, Patel A, et al (1996) Characterization of idiopathic premature ovarian failure 65(2), 337–341 42 Faddy MJ and Gosden RG (1995) A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary 10(4), 770–775 43 Allan CM, Wang Y, Jimenez M, et al (2007) Follicle-stimulating hormone increases primordial follicle reserve in mature female hypogonadal mice 188(3), 549–557 44 Roy SK and Albee L (2000) Requirement for follicle-stimulating hormone action on the formation of primordial follicles during perinatal ovarian 20(6), 768–775 45 Gleicher N, Weghofer A, and barad DH (2010) Ovarian reserve deteminations suggest new function of FMR1 (fragile X gene) in regulating ovarian ageing 20(6), 768–775 46 Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, et al (2007) The FMR1 premutation and reproduction 91(5), 1700–1706 47 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2009) A pilot study of premature ovarian senecenve I Correlation of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian resrve parameters FH and anti-Mullerian hormone 91(5), 1700–1706 48 Gleicher N, Weghofer A, Okatay K, et al (2009) Can the FMR1 (fragile X) gene serve as predictor of response to ovarian stimulation 16(5), 462–467 49 Barad DH, Weghofer A, Goyal A, et al (2009) Further refinement in defining the effect of heterozygous-abnormal CGG counts on the FMR1 (fragile X) gene: definition of a distinct subgroup of PCOS patients, based on normal/low genotype 92(3), 105-s105 50 Gleicher N and Barad DH (2010) The FMR1 gene as regulator of ovarian recruitmemt and ovarian reserve 92(3), S105–S105 51 Brouwer JR, Willemsen R, and Oostra BA (2009) The FMR1 gene and fragile X asociated tremor/ataxia syndrome 782–798 52 Verheji C B.C., de Graaff E, Keulemans J, et al (1993) Characterization and localization of the FMR1 gene product associated with fragile X syndrome 363(643), 722–724 53 Bassell GJ and Warren ST (2008) Fragile X syndrome loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function 12(23), 30767–3074 54 Chen LS T.F Sahota P, Hagerman PJ (2003) The (CGG)n repeat element within the 5’ untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative cis effects on in vitro translation of a downstream reporter Hum Mol genet, 12(23), 3067–3074 55 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2010) Effects of race/ethnicity on triple CGG counts in the FMR1 gene in infertile women and egg donors 20(4), 485–491 56 Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, et al (1991) Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability resolution of the Sherman paradox 67(6), 1047–1058 57 Gleicher N and Barad D (2006) Unexplained infertility: does it really exist 21(8), 1951–1955 58 Gleicher N, Weghofer A, Okatay K, et al (2009) Do etiologies of premature ovarian aging (POA) mimic those of premature ovarian failure (POF) 24(10), 2395–2400 59 Gleicher N, Weghofer A, Okatay K, et al (2009) Is the immunological noise of abnormal autoimmunity an independent risk factor for premature ovarian aging 16(4), 760–764 60 Partridge AH, Ruddy KJ, Gelber S, et al (2010) Ovarian reserve in women who remain premenpaausal after chemotherapy for early stage breast cancer 94(2), 638–644 61 Steiner AZ, Baird DD, and Kesner JS (2008) Mother’s menopausal age is associated with her daughter’s early folicular phae urinary folliclestimulating hormone level 15(5), 940–944 62 Lekamge DN, Lane M, Gilchrist RB, et al (2008) Increased gonadotrophin stimulation dose not improve IVF outcomes in patients with predicted poor ovarian reserve 25(11–12), 515–521 63 Pal L, Jindal S, Witt BR, et al (2008) Less is more: increased gonadotrophin use for ovarian stimulation adverssely infulences clinical pregnancy and live birth after in vitro fertilization 3(5), 595–600 64 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2008) Age-speciflic ovarian function 3(5), 595–600 65 Barad DH and Gleicher N (2009) Less may, indeed,be less: multicollinearity in studies of ovarian reserve 91(5), 17–18 66 Durlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, et al (2001) Anti-Mullerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary 142(11), 4891–4899 67 McGee EA and Hsueh AJ (2000) Initial and cyclic recruiment of ovarian follicles 21(2), 200–214 68 Henderson SA and Edwards RG (1968) Chiasmafrequency and maternal agge in mammals 218(5136), 22–28 69 Barmat LI, Chantilis SJ, Hurst BS, et al (2005) A Randomized propective trial comparing gonadotropin-relerasing hormone (GnRH) antagonist/Recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) versus GnRH) antagonist/rFSh inwomen pretreated with oral contraceptives before in vitro fertilization 83(2), 321–330 70 Kim C-H, Howles Cm, and Lee H-A (2011) The effects of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders 95, 679–683 71 Eskandar M, Jaroudi K, Jambi A, et al (2004) Is recombinant folliclestimulating hormone more effctive in IVF poor responders than human menopausal gonadotrophins 10(1), 6–9 72 Sonmezer M, iltemir Duvan C, Ozmen B, et al (2010) Outcomes after early or midfollicular phase LH supplementation in previous inadequate responders 20(3), 350–357 73 Karande V and Gleiicher N (1999) A rational approach to the management of low responders in in-vitro fertilization 14(7), 1744–1748 74 Gleicher N, Vietzke M, and Vidali A (2003) Bye-bye urinary gonadotrophins? Recombinant FH: a real progress in ovulation induction and IVF? 18(3), 476–482 75 Schoolcraft WB, Surrey ES, Minjarez DA, et al (2008) Management of poor responders: can outcomes be improved with a novel gonadotrophinreleasing hormone antagonist/lettrozole protocol? 89(1), 151–156 76 Berin I, Sten DE, and Keltz MD (2010) A comparison of gonadotropinreleasing hormone (GnRH) antagonist and GnRH agonist flare protocols for poor responders undergoing in vitro fertilization 93(2), 360–363 77 Devesa M, Martinez F, Coroleu B, et al (2010) Poor prognosis for ovarian response to stimulation: results of a randomised trial comparing the flare-up GnRH agonist protocol vs the antagonist protocol 26(7), 509–515 78 Barad D and Gleicher N (2006) Effect of dehydroepiandroepiandrosterone on oocyte and embryo yields, embryo grade and cell number in IVF 21(11), 2845–2849 79 Barad DH and Gleicher N (2005) Increased oocyte production after treatment with dehydropiandrosterone 84(3), 756 80 Barad D, Brill H, and Gleicher N (2007) Update on the use of dehydroepiandroterone supplementation among women with diminished ovarian function 24(12), 629–634 81 Gleicher N, Ryan E, Weghofer A, et al (2009) Miscarriage rates after dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in women with diminished ovarian reserve: a case control study 108 82 Levi AJ, Raynault MF, bergh PA, et al (2007) Reproductive outcome in patients with diminished ovarian reserve 76(4), 66–669 83 Gleicher N, Weghofer A, and Barad D (2007) Increased euploid embryos after supplementation with dehydroepiandroterone (DHEA) in women with premature ovarian aging 88, S232 84 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2010) Dehydroepiandrosterone (DHEA) reduces embryo aneuploidy: direct evidence from preimplantation genetic screening (PGS) 8, 140 85 Gleicher N, Weghofer A, and Barad DH (2010) Anti-Mullerian hormone (AMH) defines, indepent of age, low versus good live birth chanxes in women with severely diminished ovarian reserve 94, 2824–2827 86 Fraisse T, Ibecheole V, Stereuli l, et al (2008) Undetectable serum antiMullerian hormone levels and occurrence of ongoing pregnancy 89(3), 729–711 87 Wiser A, Gonen O, Ghetler Y, et al (2010) Addition of dehydroeopiandrosterone (DHEA) for poor-repsonder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study 25(10), 2496–2500 88 Andux S and Elis RE (2008) Apoptosis maintains oocyte quality in aging Caenorhabditis elegans females 89(6), 1641–1650 89 Gielchinsky Y B.Y Rechavi G, Jacob-Hirsch J, Amariglio N, Shveiky D, Linial M, Laufer N (2008) Gene expression in women conceiving spontaneously over the age of 45 years 89(6), 1000295 90 Feigenberg T, Simon A, Ben-Meir A, et al (2009) Role of androgen in the treatment of patients with low ovarian response 19(6), 888–898 91 Hahner S and Allolio B (2009) Therapeutic management of adrenal insuffciency 23(2), 167–179 92 Sen A and Hammess SR (2010) Granuloa cell-specific androgen receptors are critical regulators of ovarian development and function 24(7), 1393–1403 93 Subramanian VV and Bichel Se (2008) Aging predisposes oocytes to meiotic nondisjunction when the cohesin subunit SMC is reduced 4(11), 1000–263 94 Bentov Y, Esfandiari N, Burstein E, et al (2010) The use of mitochondrial nutrients to improve the outcome of infertility treatment in older patients 93(1), 272–275 95 Pitteloud N, Mootha VK, Dwyer AA, et al (2005) Relationship between testosterone levels, insulin sensitivity, and mitochondrial function in mmen 28(7), 1636–1642 96 May-Panloup P, Chretien MF, Jacques C, et al (2005) Low oocyte mitochondrial DNA content in ovarian insuffciency 20(3), 593–597 97 Joo Jk, Joo BS, Kim C, et al (2010) Role of leptin in improvement of oocyte quality by regulation of ovarian angiogenesis 119(4), 329–334 98 Garcia JE, Jones GS, Acosta AA, et al (1981) Jr human menopausal gonadotropin/human chorionic gonadotropin follicular matruration for oocyte aspiration 39, 174–9 99 Pellicer A, Lightman A, Diamond MP, et al (1987) Outcome of in vitro fertilization in women with low response to ovarian stimulation 47, 812–5 100 Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, et al (1997) Assisted conception following poor ovarian respone to gonadotropin stimulation 104(521–7) 101 Van Kooij RJ, Looman CW, Habbema, et al (1997) Age-dependent decrease in embryo implantation rate after in vitro fertilization 66, 769–75 102 Hanoch J, Lavy Y, Holzer H, et al (1998) Young low responders protected from implantation rate after in vitro fertil (69), 1001–4 103 El-Tokhy T, Khalaf Y, Hart R, et al (2002) Young age does not protect against the adverse effects of reduced ovarian response-an eight yaer study (17), 1591–24 104 Levi AJ, Raynault MF, Bergh PA, et al (2001) Jr Reproductive outcome in patients with diminished ovarian reserve (76), 666–9 105 Elter K, Kavak ZN, Gikaslan T, et al (2005) Antral follicle assessment after down-regulation may be a useful tool for pregnancy loss in vitro fertilization pregnancies (21), 33–7 106 Klein NA, Harper AJ, Houmard BS, et al (2002) Is the short follicular phase in older women secondary to advanced or accelerated domimant follicle development? (87), 5746–50 107 Jirge PR (2011) Ovarian reserve tests (4), 108–13 108 Broer SL, van Disselpdorp J, Broeze KA, et al (2013) Added value of ovarian reserve testing on charateristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy (19), 26–36 109 Scott RT (2004) Jr Diminished ovarian reserve and access to care 81, 1489–92 110 Galey-Fontaine J, Cedrin-Durnerin I, Chaibi R, et al (2005) Age and ovarian reserve are distinct predictive factors of cycle outcome in low responders 10, 94–9 111 La Marca A and Sunkara S.K (2014) Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice Human Reproduction Update, 20(1), 124–140 112 Faddy MJ, Grosden RG, Gougenon A, et al (1992) Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life 7, 1342–6 113 Raga F, Bonilla-Musoles F, Cansan EM, et al (1999) Improved reproductive outcome 14, 1431–4 114 Surrey ES, Brower J, Hill DM, et al (1998) Clinical and endocrine effects of a microdose GnRH agonist flare regimen administered to poor responders who are undergoing in vitro fertilization 69, 419–24 115 Barrenetxea G, Agirregoikoa JA, Jimenez MR, et al (2008) Ovarian response and pregnancy outcome in poor-responder women 89, 546–53 116 Massin N, Cedrin-Durmerin l, Coussieu C, et al (2006) Effects of transdermal testosterone application on the ovarian respone to FSH in poor responder undergoing assisted reproductive-technique-a prospective randomized, double blind study 21, 1204–1211 117 Yarali H, Esinler I, Polat M, et al (2009) Antagonist/letrozole protocol in poor ovarian responders for intracytoplasmic sperm injection 92, 231–5 118 Surrey ES and Schoolcraft WB (2000) Evaluating strategies for improving ovarian response of the poor responder undergoing assisted reproductive techniques 73, 667–76 119 Ferraretti AP, La Marca A, Fauuser BC, et al (2011) The Bologna criteria 26(1616–24) 120 Venetis CA (2014) The Blogna criteria for poor ovarian response: The good, the bad and the way forward 29, 1839–41 121 Ferraretti AP and Gianaroli L (2014) The Bologna criteria for the definition of poor ovarian responders Is there a need for revision? 23, 699–708 122 Peters H (1976) Intrauterine gonadal development 27(493–500) 123 Kwee J, Schats R, McDonnell J, et al (2006) The clomiphene citrate challenge tesr verus the exogenous follicle-stimulating hormone ovarian reserve test as a single test for identification of low responders and hyperresponders to in vitro fertilization 85, 1714–22 124 Hurst BS, Zacur HA, Schlaff WD, et al (1992) Use of granulosa-luteal cell culture to evaluate low and high clinical responses to menotropin stimulation 15, 567–72 125 Martinez F, Barri PN, Coroleu B, et al (2002) Women with poor response to IVF have lowred circulating gonadotrophin surge-attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous and stimulated cycles 17, 643–40 126 Pellicer A, Ardiles G, Neuspiller F, et al (1998) Evaluation of the ovarian reserve in young low responders with normal basal levels of follicles-stimulating hormone using three-dimensional ultrasonography 70, 671–5 127 Pellicer A, Albert C, Mercader A, et al (1998) The follicular and endocrine environment in women with endometriosis: Local and systermic cytokine production 70, 425–31 128 Seyhan A, Ata B, Hwu YM, et al (2015) The impact of endometriosis and its treament and its treatment on ovarian reserve Semin Repord Med 33, 422–8 129 Ho H.-Y., Lee R.K.-K., Hwu Y.-M., et al (2002) Poor response of ovaries with endometrioma previously treated with cystectomy to controlled ovarian hyperstimulation J Assist Reprod Genet, 19(11), 507–511 130 Malhotra N, Sharma V, Bahadur A, et al (2012) The effect of tuberculosis on ovarian reserve among women undergoing IVF in India 117, 40–4 131 Dam P, Shirazee HH, Gosh S, et al (2006) Gynecol Obstet Invest 61, 223–7 132 Tropeano G, Di Stasi C, Amoroso S, et al (2010) A prospective cohort study Fertil Steril 22, 2296–300 133 Iwae A, Nakamura T, Goto M, et al (2015) Anti-Mullerian hormone and assessment of ovarian reserve after ovarian toxic treatment: A systermatic narrative review 22, 519–26 134 Bala J, Seth S, Dhankhar R, et al (2016) Impact on anti-Mullerian hormone levels in breast carcinoma 10, 19–21 135 Sonigo C, Seroka A, Cedrin-dDurnerin I, et al (2016) History of ABVD alters the number of oocytes Vitrified after in vitro maturation in fertility preservation candidates 136 Moy V, Jindal S, Lieman H, et al (2015) Obesity adversely affects serum anti-Mullerian hormone (AMH) levels in Caucasian women 32, 1305–11 137 Firns S, Cruzat VF, Keane KN, et al (2015) The effect of cigarette smoking, alcohol consumption and fruit and vegetable consumption on IVF outcomes 13, 134 138 Iglesias C, Banker M, Mahajan N, et al (2014) Ethnicity as a determinant of ovarian reserve: Differences in ovarian aging between spanish and Indian women 102(244–9) 139 Jayaprakasan K, Pandian D, Hopkisson J, et al (2014) Effect of ethnicity on live birth rates after in vitro fertilisation or intractoplasmic sperm injection treatment 121, 300–6 140 Bleil ME, Gregorich SE, Adler NE, et al (2014) An examination of ovarian reserve estimates across four race/ethic groups of healthy, Regularly cycling women 101, 199–207 141 Begum K, Muttukrishna S, Sievert LL, et al (2016) Ethnicity or environment: Effects of migration on ovarian reserve among Bangladeshi women in the United Kingdom 105, 744–54 142 Desai SS, Roy BS, and Mahale SD (2013) Functional implications in human reproduction 146, 235–48 143 Gleicher N, Yu Y, Himaya E, et al (2015) Early decline in functional ovarian reserve in young women with low (CGGn