Bước đầu đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của infliximab (remicade) phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh tự miễn, có biểu viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp mà nguyên nhân chưa biết rõ Những đặc điểm bệnh tổn thương khớp nhỏ nhỡ ngoại biên tổn thương khớp lớn, có tính chất đối sứng, có cứng khớp buổi sáng Sự hủy hoại màng hoạt dịch khớp mạn tính cuối dẫn đến tàn phế [1] Mục đích điều trị bệnh nhằm kiểm sốt q trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức khớp, giảm thiểu tối đa triệu chứng để bệnh nhân có sống bình thường.Tránh biến chứng bệnh thuốc điều trị Từ lâu Methotrexat đóng vai trò quan trọng việc ổn định bệnh Tuy nhiên, nhiều trường hợp khơng kiểm sốt bệnh đặc biệt đối tượng có yếu tố tiên lượng nặng Trên sở hiểu biết chế bệnh sinh bệnh, chức tế bào, cytokin mà thuốc điều trị sinh học tạo cách mạng việc điều trị bệnh VKDT nhờ hiệu cao, tác dụng nhanh, dung nạp tốt [2] Thông qua vai trò TNFα chế bệnh sinh VKDT, sở cho đời thuốc sinh học ức chế TNFα, có thuốc Infliximab (tên thương mại: Remicade) Trong tháng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm (FDA) phê duyệt Infliximab để sử dụng VKDT Trên giới có nhiều nghiên cứu hiệu tính an toàn Infliximab điều trị VKDT Các nghiên cứu Mark A.Quinn (2000) [3], Ranvinder Maini (1999) [4], …đều cho thấy : Điều trị phối hợp Infliximab Methotrexat có hiệu so với điều trị Methotrexat giả dược kiểm soát đợt tiến triển hạn chế phá hủy khớp Infliximab (Remicade) đưa vào Việt nam từ tháng 7/ 2012, bước đầu áp dụng điều trị bệnh nhân VKDT khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai Cho đến nước chưa có nghiên cứu hiệu tác dụng không mong muốn thuốc điều trị VKDT Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài « Bước đầu đánh giá hiệu tác dụng không mong muốn Infliximab (Remicade) phối hợp với Methotrexat điều trị viêm khớp dạng thấp» nhằm mục tiêu: Bước đầu đánh giá hiệu Infliximab (Remicade) phối hợp với methotrexat điều trị VKDT Khoa xương khớp bệnh viện Bạch mai tuần thứ 14 Nhận xét biểu không mong muốn Infliximab (Remicade) phối hợp với methotrexat thời gian theo dõi điều trị VKDT CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh VKDT 1.1.1 Lịch sử bệnh dịch tễ học Dựa nghiên cứu đặc điểm xương người cổ Bắc Mỹ, nhà khoa học cho VKDT tồn từ cách 3000 năm Năm 1819 Brondie mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, gân dây chằng Bệnh Charcot phân lập khỏi số bệnh khớp khác năm 1853 Thuật ngữ VKDT Garrot đề nghị năm 1858 Đặc điểm bệnh tình trạng viêm khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng có mặt yếu tố dạng thấp huyết Waaler(1940) Rose (1947) phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [2] Bệnh VKDT gặp quốc gia giới, chiếm khoảng 1% dân số Ở Việt nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số 20% bệnh khớp [5] Bệnh thường gặp nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5-1 [2].Theo nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch mai từ năm 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94% 92,3% nữ, lứa tuổi chiếm đa số từ 36-65(72,6%) [6] Bệnh có tính chất gia đình số trường hợp 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh VKDT chưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trò bệnh viêm khớp dạng thấp Tổn thương xuất sớm nhất, nguyên nhân dẫn đến tổn thương khác bệnh VKDT tình trạng viêm khơng đặc hiệu mạn tính màng hoạt dịch khớp.Có hai loại đáp ứng miễn dịch miễn dịch thể miễn dịch tế bào Đây ngun nhân giải phóng enzym gây phản ứng viêm phá hủy khớp Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Adapted from: Smolen JS, et al Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-488 Choy EH, et al N Engl J Med 2001;344:907-916 Silverman GJ, et al Arthritis Res Ther 2003;5(suppl4): S1-S6 Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch, tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lymphoT, sau tiếp xúc với kháng nguyên, tập trung nhiều khớp bị ảnh hưởng phóng cytokin: IL-1, IL-4, IL10, TNF-alpha Vai trò cytokine tác động lên tế bào khác, có loại tế bào chủ yếu lympho B, đại thực bào tế bào nội mô mạch máu mành hoạt dịch Dưới tác động cytokine trên, tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Tế bào lympho B tế bào sản xuất yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh Các cytokine hoạt hóa đại thực bào sản xuất ác cytokine khác gây kích thích tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng hoạt dịch máu Hậu trình hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương sụn, cuối dẫn đến xơ hóa, biến dạng khớp [2] 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng - Triệu chứng lâm sàng: +Biểu khớp: Bệnh diễn biến mạn tính với đợt cấp tính Trong đợt cấp tính bệnh nhân thường sưng, đau nhiều khớp, kèm theo sốt có biểu nội tạng [1][5] Vị trí khớp tổn thương: thường gặp khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, cổ chân, bàn ngón chân có tính chất đối xứng hai bên Một số nghiên cứu cho thấy Việt nam, khớp xuất tổn thương sớm khớp cổ tay (50-60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ 10-15% Những khớp khớp vai, khớp khuỷu gặp giai đoạn khởi phát (2,4%) Tại thời điểm tồn phát, vị trí khớp viêm thường gặp là: khớp cổ tay(80-100%), khớp bàn ngón (70-85%), khớp đốt ngón gần (70-75%), khớp gối (55-75%), khớp cổ chân (40-75%), khớp khủy (20-50%), khớp vai (24-60%) Đơi có tổn thương khớp háng Khớp viêm thường đối xứng hai bên [2] Tính chất khớp tổn thương: Trong giai đoạn tiến triển khớp sưng, đau, nóng, đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong đợt tiến triển dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài Thời gian dài hay ngắn tùy theo mức độ viêm [7] Diễn biến: khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, khớp dần bị dính biến dạng - Biểu toàn thân khớp:[2] Hạt da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules) Có thể có nhiều hạt Vị trí xuất hạt thường xương trụ gần khuỷu, xương chày gần khớp gối quanh khớp nhỏ bàn tay Tính chất: Các hạt chắc, khơng di động, khơng đau, không vỡ Viêm mao mạch Biểu dạng hồng ban gan chân tay, tổn thương hoại tử tiểu động mạch quanh móng, đầu chi tắc mạch lớn thực gây hoại thư Gân, cơ, dây chằng, bao khớp Các cạnh khớp teo giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đơi có đứt gân Các dây chằng bị co kéo lỏng lẻo Thương gặp kén kheo chân, kén xuống cẳng chân Biểu nội tạng Các biểu nội tạng (phổi, viêm màng phổi, tim, van tim, màng tim ) gặp, thường xuất đợt tiến triển Các triệu chứng khác Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung VKDT, gặp 30% bệnh nhân VKDT có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh thường q trình viêm mạn tính [8] - Triệu chứng cận lâm sàng + Hội chứng viêm sinh học Hội chứng viêm sinh học, biểu thông số sau Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học sử dụng TĐML để đánh giá hoạt động bệnh VKDT tình trạng viêm nhiễm khác, TĐML cho phép đánh giá mức độ nặng, nhẹ viêm Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng yếu tố khác tuổi, giới, thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch protein khác [9] [10] Tăng protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh thể phản ứng lại tác nhân gây viêm sau giảm nhanh trình viêm thối lui Trong VKDT số bệnh khớp nói chung tăng CRP giai đoạn tiến triển bệnh [11] Hội chứng thiếu máu: thường gặp q trình viêm mạn tính + Các xét nghiệm miễn dịch Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler Rose (1947) phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/hoặc latex Ngày có nhiều phương pháp định tính định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50-75 % bệnh nhân VKDT có RF (+) [7] Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti CCP): Giá trị chúng xuất sớm, chí trước có viêm khớp v có giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp Khi có mặt đồng thời RF Anti- CCP độ dặc hiệu VKDT cao Độ nhậy của anti - CCP VKDT khoảng từ 40 - 70%, độ đặc hiệu cao tới 98%, sử dụng test hệ (như CCP - 2) Ở bệnh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính yếu tố tiên đoán quan trọng bệnh VKDT; 90% bệnh nhân tiến triển thành VKDT vòng năm Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời RF anti - CCP thường có tiên lượng xấu chức vận động tổn thương X quang [7] Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có dương tính với hai kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B (Ritucimab) [12][13][14] + Chẩn đốn hình ảnh: Siêu âm khớp tổn thương [5] [15] [16] Phát viêm màng hoạt dịch đặc biệt đợt tiến triển Siêu âm phát tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm bệnh VKDT Ngồi siêu âm phát hình ảnh bào mòn xương Có thể siêu âm khớp cổ tay khớp gối để phát tổn thương bệnh viêm khớp dạng thấp Hình ảnh X-quang qui ước [1] [17] [18] Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: hậu viêm bao hoạt dịch cấp Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp : gây vận động xung huyết vùng xương, có vai trò cytokin viêm Các bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng xương tăng thấu quang Tổn thương bào mòn xương: tổn thương dạng khuyết xuất bờ rìa khớp, bề mặt khớp tổn thương dạng giả nang (hình hốc xương) Tổn thương bào mòn xương coi tổn thương đặc hiệu bệnh VKDT, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR[19] Hẹp khe khớp: tình trạng khoảng cách khe khớp bị hẹp lại Đây triệu chứng phổ biến, gây nên phá hủy sụn khớp Hẹp khe khớp VKDT có dấu hiệu đặc trưng khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương sụn nguyên vẹn, điều giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn Sau thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn khớp ngày nặng nề, tổ chức xơ phát triển thay tổ chức viêm dẫn đến dính biến dạng khớp Trên Xquang biểu tổn thương hủy đầu xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp Bào mòn Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT[32] Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17] Từ năm 1996; Ostergaard Mc Queen tiến hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch Ngồi hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ phát hiện tượng phù xương tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết vùng xương xâm nhập dịch rỉ viêm 1.1.4 Chẩn đoán VKDT - Chẩn đoán xác định Hiện áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT tiêu chuẩn Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) tiêu chuẩn EULAR/ACR2010 + Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn Hội thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987(ACR 1987) [2]: Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài Viêm số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên) 10 Trong có khớp thuộc vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay Có tính chất đối xứng Hạt da Yếu tố dạng thấp huyết (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính Xquang điển hình khối xương cổ tay (hình bào mòn, chất khống đầu xương) Thời gian diễn biến bệnh phải tuần Chẩn đốn xác định có số yếu tố + Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [20][21][22] Các tiêu chuẩn Khớp tổn thương RF anti CCP RF anti CCP Điểm khớp lớn 2-10 khớp lớn 1-3 khớp nhỏ 4-10 khớp nhỏ >10 khớp nhỏ Âm tính Dương tính thấp (Tăng 3 lần) CRP Máu lắng Bình thường CRP Máu lắng Tăng < tuần Thời gian bệnh ≥ tuần Chẩn đoán VKDT tổng điểm ≥6 - Chẩn đoán đợt tiến triển bệnh [2] 1 37 Nguyễn Mai Hồng, (2012) Bước đầu đánh giá hiệu tính an tồn Actemra (Tocilizumab) điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí Y học Việt nam,397:p.108-117 38 Đặng Hồng Hoa, (2012) Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp Tạp chí Y học Việt nam 397:p.30-35 39 Phạm Thượng Vũ, (2013).Bước đầu đánh giá hiệu tính an tồn tocilizumab (actemra) phối hợp với methotrexat điều trị viêm khớp dạng thấp, Trường Đại Học Y Hà Nội, Hà Nội 40 Nakamura, T and T Matsubara,(2013) [Abatacept] Nihon Rinsho, 71(7): p 1232-7 41 Edwards JC, Szczepanski, L, Szechinski, J, et al (2004), “Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis” , N Engl J Med , 305, 2572-92 42 Bredemeier, M., F.K de Oliveira, and C.M Rocha,(2013) Lowversus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis Arthritis Care Res (Hoboken) 43 Brezinschek H.P, Brickmann K, Yazdani-Biuki B, Dorner T et al (2006), Treatment of rheumatoid arthritis in the 21st century: targeting B-lymphocytes Wien Med Wochenschr, 156(1-2): p 61-7 44 Sherrer YS, Bloch DA et al (2005), “The development of disability in rheumatoid arthristis”, Arthristis & Rheumatism, Vol 29, Issue 4, 494500 45 Imagama, T and T Taguchi (2013) Efficacy and adverse reactions of the TNFalpha inhibitor infliximab in rheumatoid arthritis Nihon rinsho, 71(7) p 1209-1213 46 J S Smolen, C Han, D M F M van der Heijde,P Emery,et al.(2009) Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade Ann Rheum Dis;68:823–827 47 Klarenbeek NB, Güler-Yüksel M, van der Kooij SM, et al (2011) The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.141234 48 Victoria Bejarano1, Philip G Conaghan1, Mark A Quinn1,et al (2010) Benefits years after a remission induction regime with an infliximab and methotrexate combination in early rheumatoid arthritis Rheumatology;49:1971–1974 49 Kasama, T (2013), [Adalimumab] Nihon Rinsho, 71(7): p 1218-24 50 Choy EH, Panay GS (2001), “Cytokin pathways and joint inflammation in rheumatoid athristis” N Engl J Med, 344, 907-916 51 Knight DM, et al (1993) Immmunol 30(16):1443-1453 52 Administration, U.S.F.a.D Remicade mediation guide.2013; Available from : fda.gov/dowloads/Drug Safety/UCM197463.pdf 53 Lipsky PE, van der Heijde DM, (2000) Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group The New England journal of medicine 2000 Nov 30;343(22):1594-602 54 E.William St.Clair, Désirée M F M van der Heijde (2004), « Combination of Infliximab and Methotrexate Therapy for Early Rheumatoid Arthritis » Arthritis & Rheumatism Vol 50, pp 3432–3443 55 W G Dixon, K.Watson, et al.(2006) Rates of Serious Infection, Including Site-Specific and Bacterial Intracellular Infection, in Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol 54, No 8, August 2006, pp 2368–2376 56 Calculator, D.V.D DAS28-Disease Activity Score Calculator for Rheumatoid Arthritis 2013; Available from: http://www.4sdawn.com/DAS28/DAS28.html 57 B Bruce, J.F.F.(2005), The Health Assessment Questionnaire (HAQ) Clin Exp Rheumatol, 23(39): p S14-S18 58 Felson DT, et al.(1995), American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum, 38(6): p 727-35 59 Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, van der Heijde D, et al.(2005) Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study Arthritis Rheum 52:1020–30 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh VKDT 1.1.1 Lịch sử bệnh dịch tễ học .3 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.1.4 Chẩn đoán VKDT 1.1.5 Đánh giá giai đoạn bệnh 13 1.1.6 Điều trị bệnh VKDT 13 1.2 Thuốc ức chế TNF-alpha .21 1.2.1 Quan điểm điều trị VKDT 21 1.2.2 Vai trò TNF-alpha chế bệnh sinh 21 1.2.3 Chất đối kháng TNF- α: Infliximab – Remicade 22 1.3 Hiệu tính an tồn Infliximab qua nghiên cứu 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 28 2.1.3 Cỡ mẫu 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .29 2.2.2 Các số nghiên cứu 29 2.3 Xử lý số liệu 34 2.4 Sơ đồ nghiên cứu 34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân: .35 3.1.1 Đặc điểm tuổi .35 3.1.2 Đặc điểm giới 36 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn bệnh 36 3.1.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 37 3.2 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu: 37 3.3 Hiệu điều trị Infliximab phối hợp với Methotrexat .38 3.3.1 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng .38 3.3.2 Hiệu điều trị qua số khớp đau 39 3.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp sưng 40 3.3.4 Hiệu giảm đau theo thang điểm VAS 41 3.3.5 Hiệu điều trị qua số Ritchie .42 3.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ 43 3.3.7 Hiệu điều trị qua số viêm 44 3.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 46 3.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 14 tuần điều trị: 47 3.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình: 48 3.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị .49 3.4 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh: 49 3.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời điểm 14 tuần 49 3.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP 50 3.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR thời điểm 14 tuần .51 3.5 Các số đánh giá hiệu Infliximab phối hợp với Methotrexat 51 3.5.1 Xét nghiệm đánh giá chức gan sau 14 tuần điều trị .51 3.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 14 tuần điều trị 52 3.5.3 Xét nghiệm BCTT sau 14 tuần điều trị 52 3.5.4 Theo dõi tác dụng không mong muốn 53 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới .54 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh hai nhóm bệnh nhân 54 4.1.3 Đặc điểm thời gian mắc bệnh : 55 4.2 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu 55 4.3 Hiệu điều trị Infliximab phối hợp với Methotrexat .57 4.3.1 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng: 57 4.3.2 Hiệu qua số khớp đau, số khớp sưng .57 4.3.3 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS: .58 4.3.4 Hiệu điều trị theo số Ritchie .59 4.3.5.Thang điểm HAQ-DI đánh giá mức độ vận động bệnh nhân 59 4.3.6 Hiệu điều trị qua số viêm 60 4.3.7 Protein C phản ứng (CRP): 61 4.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP: 61 4.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 14 tuần điều trị 62 4.3.10 Hiệu điều trị dựa thay đổi lượng HST trung bình 63 4.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị: 63 4.4 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh: 63 4.4.1 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP: 63 4.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: 64 4.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR thời điểm 14 tuần: 65 4.5 Nhận xét tính an toàn Infliximab phối hợp MTX điều trị VKDT.66 4.5.1 Lâm sàng 66 4.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức gan, chức thận sau 14 tuần điều trị .67 4.5.3 Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 14 tuần điều trị: 68 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Tỷ lệ mắc bệnh theo giai đoạn bệnh 36 Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh TB .37 Bảng 3.3: Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm T0 .37 Bảng 3.4: Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị 49 Bảng 3.5: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP 50 Bảng 3.6: GPT sau 14 tuần điều trị 51 Bảng 3.7: Creatinin TB sau 14 tuần điều trị 52 Bảng 3.8: BCTT sau 14 tuần điều trị 52 Bảng 3.9: Tác dụng không mong muốn 53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 35 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới .36 Biểu đồ 3.3: Thời gian CKBSTB qua thời điểm NC 38 Biểu đồ 3.4: Hiệu điều trị số khớp đau 39 Biểu đồ 3.5: Hiệu điều trị số khớp sưng 40 Biểu đồ 3.6: Hiệu giảm đau theo thang điểm VAS 41 Biểu đồ 3.7: Hiệu điều trị qua số Ritchie 42 Biểu đồ 3.8: HAQ-DI TB qua thời diểm NC 43 Biểu đồ 3.9: VSSTB qua thời điểm NC 44 Biểu đồ 3.10: CRPTB qua thời điểm NC 45 Biểu đồ 3.11: DAS28CRPTB qua thời điểm NC 46 Biểu đồ 3.12: RFTB qua thời điểm NC 47 Biểu đồ 3.13: Hemoglobin TB qua thời điểm NC 48 Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời điểm 14 tuần 49 Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ lui bệnh theo ACR sau 14 tuần 51 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2 : Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT Hình 1.3: Sơ đồ vai trò TNF-α chế bệnh sinh VKDT 22 Hình 1.4: Cấu trúc Infliximab 23 Hình 1.5: Cơ chế hoạt động Infliximab 23 Hình 2.1 Thước đo VAS .30 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tơi xin chân thành cám ơn: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội- Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập hồn thành luận văn Với lòng biết ơn sâu sắc mình, tơi xin cám ơn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa, người thầy hết lòng quan tâm, dạy bảo kiến thức chuyên môn trực tiếp hướng dẫn suốt trình hồn thành luận văn Tơi vơ biết ơn PGS.TS.Nguyễn Thị Ngọc Lan, TS.Nguyễn Mai Hồng , PGS.TS Nguyễn Vĩnh Ngọc, TS Nguyễn Văn Hùng Bộ môn Nội trường Đại Học Y Hà Nội,Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai, người tận tình giảng dạy cho nhiều kiến thức chuyên môn, giúp đỡ tơi suốt q trình thu thập số liệu hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cám ơn thầy, cô Hội đồng chấm luận văn cho ý kiến quý báu để luận văn tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cám ơn tất bác sỹ, điều dưỡng viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, người nhiệt tình bảo tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập khoa hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cám ơn tới tất bạn bè, đồng nghiệp động viên, giúp đỡ ủng hộ tơi để tơi vượt qua khó khăn trình học tập trình hồn thành luận văn Với tình cảm đặc biệt mình, tơi xin dành tặng tồn thể gia đình ln động viên, ủng hộ hết lòng tơi sống học tập Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2014 BS Hồng Thị Hà LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khoa học Nếu sai tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2014 BS Hoàng Thị Hà BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI HONG TH H BƯớC ĐầU ĐáNH GIá HIệU QUả Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA INFLIXIMAB PHốI HợP VớI METHOTREXAT TRONG ĐIềU TRị VIÊM KHớP DạNG THấP LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI HONG TH H BƯớC ĐầU ĐáNH GIá HIệU QUả Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA INFLIXIMAB PHốI HợP VớI METHOTREXAT TRONG ĐIềU TRị VIÊM KHíP D¹NG THÊP Chun ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS TRẦN THỊ MINH HOA HÀ NỘI - 2014 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ BN Bệnh nhân CRP C Reactive Protein - Protein C phản ứng DAS28 Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh EULAR European League Against Rheumatism Hội thấp khớp học Châu Âu IL Interleukin MTX Methotrexat NC Nghiên cứu NSAIDs Non Steroid Anti Inflammation Drugs Thuốc chống viêm khơng steroid TB Trung bình TĐML Tốc độ máu lắng TGCKBS Thời gian cứng khớp buổi sáng TNF Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u VKDT Viêm khớp dạng thấp ... muốn thuốc điều trị VKDT Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài « Bước đầu đánh giá hiệu tác dụng không mong muốn Infliximab (Remicade) phối hợp với Methotrexat điều trị viêm khớp dạng thấp ... tiêu: Bước đầu đánh giá hiệu Infliximab (Remicade) phối hợp với methotrexat điều trị VKDT Khoa xương khớp bệnh viện Bạch mai tuần thứ 14 Nhận xét biểu không mong muốn Infliximab (Remicade) phối hợp. .. chứng viêm, giảm liều thuốc chống viêm, làm giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc nhóm 19 + Điều trị ngoại khoa: Điều trị nội soi rửa khớp (khớp gối) mang lại hiệu tốt Chỉ định với khớp viêm,