Nghiên cứu tương quan in vitro in vitro của i tetrahydropalmatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI QUANG ĐÔNG NGHIÊN CỨU TƯƠNG QUAN IN VITRO - IN VIVO CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI QUANG ĐÔNG Mà SINH VIÊN: 1301090 NGHIÊN CỨU TƯƠNG QUAN IN VITRO - IN VIVO CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Viện Kiểm Nghiệm An Toàn Vệ Sinh Thực Phẩm Quốc Gia HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến TS Nguyễn Trần Linh, TS Nguyễn Thạch Tùng TS Trần Cao Sơn, ba người thầy giáo ln ln hướng dẫn tơi từ ngày chập chững bước vào đường nghiên cứu Để hồn thành khóa luận tốt nghiệp này, tơi phải nói lời cảm ơn thầy hướng dẫn từ kĩ thuật nhỏ đến phức tạp nhất, dẫn dắt vào tư người làm khoa học hướng dẫn tìm hiểu kiến thức vô bờ bến Cảm ơn thầy bên định hướng, trao đổi, động viên suốt hành trình nghiên cứu đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn tới tất thầy cô, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế trường đại học Dược Hà Nội, anh chị công tác Viện Kiểm Nghiệm An Toàn Vệ Sinh Thực Phẩm Quốc Gia hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới ban giám hiệu nhà trường, tất thầy cô trường đại học Dược Hà Nội tâm huyêt truyền đạt tri thức suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn tới dược sĩ Bùi Đức Nhật, dược sĩ Nguyễn Đình Đức, dược sĩ Trịnh Thành Đạt dược sĩ khóa 66, 67, bạn bè sinh viên khóa 68, em khóa 69 nhóm nghiên cứu mơn Bào chế, gia đình bạn bè hướng dẫn, trợ giúp, động viên ủng hộ trình làm đề tài Hà Nội, Tháng năm 2018 Sinh viên khóa 68 Bùi Quang Đông MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT i DANH MỤC CÁC BẢNG ii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ iii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan l-tetrahydropalmatin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Nguồn gốc 1.1.4 Các nghiên cứu công bố sinh khả dụng tương quan in vivo – in vitro l-tetrahydropalmatin 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Sinh khả dụng in vivo 1.2.1 Định nghĩa sinh khả dụng in vivo 1.2.2 Một số động vật sử dụng nghiên cứu sinh khả dụng thuốc dùng đường uống 1.2.3 Phương pháp đánh giá mức độ tốc độ hấp thu in vivo 1.3 Phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro 1.3.1 Một số phương pháp đánh giá độ hòa tan thường sử dụng 1.3.2 Mơ hình hóa đồ thị hòa tan in vitro 11 1.4 Tương quan in vivo – in vitro 11 1.4.1 Định nghĩa tương quan in vivo – in vitro 11 1.4.2 Phân loại tương quan in vivo – in vitro 12 1.4.3 Các mơ hình tương quan in vivo – in vitro mức A 13 1.4.4 Cơ sở lựa chọn mơ hình tương quan in vivo – in vitro 14 1.4.5 Ứng dụng tương quan in vivo – in vitro 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.1.3 Động vật thí nghiệm 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá in vivo 20 2.3.3 Phương pháp đánh giá thông số dược động học 22 2.3.4 Phương pháp đánh giá in vitro 22 2.3.5 Phương pháp thiết lập tương quan in vivo – in vitro 24 2.3.6 Phương pháp tính tốn xử lý kết 24 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Phương pháp định lượng 27 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng l-THP phương pháp LC-MS/MS 27 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng l-THP phương pháp đo độ hấp thụ quang UV-VIS 28 3.2 Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo 29 3.2.1 Đánh giá sinh khả dụng thông số dược động học 29 3.2.2 Đánh giá mức độ hấp thu hòa tan in vivo 34 3.2.3 Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng mơi trường đến kết hòa tan in vitro 35 3.2.4 Kết đánh giá mức độ hòa tan in vitro 35 3.2.5 Mơ hình hóa liệu thử hòa tan in vitro 36 3.3 Nghiên cứu xây dựng tương quan in vivo – in vitro l-THP 36 3.3.1 Lựa chọn môi trường cho phương pháp thử hòa tan 36 3.3.2 Lựa chọn mơ hình tương quan 40 3.3.3 Thẩm định tương quan in vivo – in vitro 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT l-THP l-Tetrahydropalmatin IVIVC Tương quan in vivo – in vitro CT Công thức DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam HPMCP Hydroxypropyl Methycellulose Phtalat HPTR Hệ phân tán rắn vô định hình HPTR-FR Dạng bào chế có tốc độc hòa tan nhanh PEL-MR Dạng bào chế có tốc độ hòa tan trung bình l-THP-SR Dạng bào chế có tốc độ hòa tan chậm IV Dung dịch tiêm tĩnh mạch SOL Dung dịch uống LC-MS/MS Sắc ký lỏng khối phổ hai lần (Liquid chromatography tandem mass spectrometry) MeOH methanol SKD Sinh khả dụng TB±ĐLC Trung bình ± độ lệch chuẩn ACN Acetonitril AUC0-t Diện tích đường cong từ đến thời điểm t AUC0-Ꝏ Diện tích đường cong từ đến thời điểm vô Cmax Nồng độ tối đa dược chất huyết tương Tmax Thời điểm dược chất đạt nồng độ tối đa huyết tương i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Quá trình sinh dược học dạng bào chế Bảng 1.2 Một số mơ hình hòa tan sử dụng để phân tích liệu in vitro 11 Bảng 1.3 Một số mơ hình tương quan in vivo – in vitro phi tuyến tính 14 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu làm nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Các thơng số dược động học tính tốn nhờ phần mềm Phoenix 30 Bảng 3.2 Thông số ước tính phương trình hồi quy khơng tuyến tính biểu diễn nồng độ l-THP huyết tương thỏ dạng thuốc đối chiếu 33 Bảng 3.3 Giá trị AIC sử dụng mơ hình tuyến tính (3) để thiết lập tương quan đường cong hấp thu in vivo với liệu hòa tan in vitro 37 Bảng 3.4 Bảng hệ số tương quan sử dụng mơ hình tuyến tính (3) để thiết lập tương quan đường cong hòa tan in vivo với liệu hòa tan in vitro 39 Bảng 3.5 Giá trị AIC thiết lập tương quan với mơ hình khác 41 Bảng 3.6 Giá trị sai số AUC Cmax dự đoán so với thực tế dạng bào chế dự đoán tương quan (a), tương quan (b) 44 ii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử l-tetrahydropalmatin Hình 3.1 Đường chuẩn l-THP huyết tương trắng LC-MS/MS 28 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ quang nồng độ l-THP pH 6,8 29 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn nồng độ l-THP huyết tương thỏ công thức bào chế theo thời gian (0-1440 phút) 30 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn nồng độ l-THP huyết tương thỏ với chế phẩm đối chiếu (a)-IV, (b)-SOL theo thời gian 32 Hình 3.5 Đường cong hấp thu in vivo (a) đường cong hòa tan in vivo (b) 34 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cơng thức (■)=HPTR-FR, (●)=PEL-MR, (•)=l-THP-SR mơi trường pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8, nước RO 35 Hình 3.7 Đồ thị dự đoán đường cong hấp thu in vivo dựa vào mơ hình in vitro khác phương trình tuyến tính (3) 38 Hình 3.8 Đồ thị dự đốn đường cong hòa tan in vivo dựa vào mơ hình in vitro khác phương trình tuyến tính (3) 39 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn mối tương quan (a) độ hòa tan in vitro mức độ hấp thu in vivo, tương quan (b) độ hòa tan in vitro mức độ hòa tan in vivo môi trường pH 6,8 chế phẩm xây dựng tương quan 40 Hình 3.10 Đồ thị (a) dự đoán đường cong hấp thu in vivo (b) dự đoán đường cong hòa tan in vivo qua liệu hòa tan in vitro pH 6,8 mơ hình Gompertz 43 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn mối tương quan (a) độ hòa tan in vitro mức độ hấp thu in vivo, tương quan (b) độ hòa tan in vitro mức độ hòa tan in vivo mơi trường pH 6,8 chế phẩm xây dựng tương quan 43 iii ĐẶT VẤN ĐỀ Tương quan in vitro - in vivo (in vitro - in vivo correlation-IVIVC) mơ hình dự đoán đáp ứng in vivo (nồng độ dược chất huyết tương lượng dược chất hấp thu) dựa vào đặc tính in vitro dạng bào chế tương ứng (thường tốc độ mức độ giải phóng hòa tan) IVIVC dùng để xây dựng thẩm định thông số kĩ thuật cho phương pháp đánh giá độ hòa tan cho chế phẩm bào chế, từ đại diện cho phép thử sinh khả dụng tương đương sinh học q trình phát triển cơng thức bào chế mới, trình kiểm tra chất lượng nâng cấp quy mô thay đổi vài thông số trình sản xuất IVIVC hỗ trợ tối ưu hóa nghiên cứu thể sống, giảm thiểu tốn tiền bạc, tiết kiệm thời gian nhân lực nghiên cứu phát triển ngành công nghiệp dược l-Tetrahydropalmatin (l-THP), alcaloid chiết xuất từ củ bình vơi (Stephania spp) l-THP có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ huyết áp, điều hòa nhịp tim giãn trơn Các chế phẩm chứa l-THP thị trường gồm viên nén có hàm lượng 30 mg, 60 mg dung dịch tiêm tĩnh mạch có hàm lượng 30 mg/2 ml Hiện giới, nghiên cứu sinh khả dụng tương quan in vitro - in vivo l-THP không nhiều nên hiểu biết đặc tính dược động học dược chất hạn chế Thêm vào đó, tiêu chuẩn thử độ hòa tan l-THP dù ghi dược điển Việt Nam IV xây dựng dựa số liệu phân tích lơ q khứ Vì vậy, để dự đốn thơng số dược động học in vivo chế phẩm bào chế chứa l-THP, cần thiết phải xây dựng phương pháp thử độ hòa tan có đặc tính tương quan ứng với đường cong nồng độ l-tetrahydropalmatin huyết tương Những lý làm sở cho nhóm nghiên cứu thực đề tài với hai mục tiêu: Xây dựng mơ hình đánh giá độ hòa tan in vitro l-THP từ số dạng bào chế rắn dựa vào đáp ứng in vivo Xây dựng mô hình tốn học dự đốn nồng độ l-THP huyết tương thỏ dựa vào độ hòa tan in vitro Phụ lục Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng LC-MS/MS Hình PL3.1 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng L-THP LC-MS/MS Hình PL3.2 Sắc ký đồ mẫu thử định lượng l-THP LC-MS/MS 52 Phụ lục Kết khảo sát khoảng tuyến tính phương pháp định lượng LCMS/MS Nồng độ l-THP (ng/ml) Sl-THP Sberberin Sl-THP/Sberberin 3854 5247 0,734515 20 12650 5563 2,273953 50 29213 5380 5,429926 100 56524 5402 10,46353 200 115215 5477 21,03615 Phụ lục Các thông số kỹ thuật kỹ thuật phân tích LC-MS/MS Nguồn Ion ESI Chế độ ion dương Cường độ dòng mao quản 2678 nA Nhiệt độ nguồn MS1 100 ºC Nhiệt độ nguồn MS2 100ºC Nhiệt độ nguồn khí Gas (TEM) 300ºC Áp suất tạo khí làm khơ 20 psi Khí va chạm Q2 khí N2 với độ tinh khiết cao (99,9995%) 53 Phụ lục Đánh giá ảnh hưởng hệ đồng dung mơi đến hòa tan l-THP dung dịch thuốc tiêm dung dịch uống Công thức F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 l-THP 0,3 g 0,3 g 0,3 g 0,3 g 0,3 g 0,25g 0,2g Ethanol 10ml 10ml 10ml 10ml 10ml 10ml 10ml Propylen Glycol 0ml 10ml 15ml 20ml 20ml 30ml 30ml Alcol Benzylic 2ml 2ml 2ml 2ml 5ml 5ml 5ml pH 6,8 vừa đủ 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml Hiện tượng Không tan Không tan Không tan Không tan Kết tinh lại sau đêm Tan hoàn Tan hoàn toàn toàn 54 Phụ lục Kết đánh giá lại nồng độ l-THP trước sau hấp tiệt khuẩn Tiến hành định lượng theo phụ lục với hệ số pha loãng phù hợp Mẫu tR (phút) Sl-THP Chuẩn 7,193 310,5 Trước hấp 7,095 330,4 Sau hấp 7,098 330,7 % 100,1% Hình PL.7 Dung dịch thuốc tiêm l-THP trước (phải) sau (trái) tiệt khuẩn Phụ lục Hình ảnh bào chế pellet mang hệ phân tán rắn chứa l-THP 55 Phụ lục Dữ liệu nồng độ l-THP huyết tương thỏ (ng/ml) sau sử dụng dạng bào chế HPTR-FR T M1 M2 M3 M4 M5 TB SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 61.54 60.95 53.77 61.24 94.92 66.48 16.22 15 26.31 35.55 36.28 31.97 83.56 42.73 23.16 30 15.14 15.01 28.62 16.50 66.25 28.31 21.96 45 13.01 9.73 17.83 10.14 36.96 17.53 11.33 60 2.10 18.20 10.42 6.27 55.58 18.51 21.56 120 0.22 4.04 5.15 3.60 28.36 8.27 11.38 240 0.00 1.12 2.55 2.24 15.24 4.23 6.24 360 0.00 0.92 1.85 0.01 11.78 2.91 5.02 480 8.86 0.16 0.70 0.00 5.59 3.06 3.98 1440 0.00 0.00 0.00 0.00 6.28 1.26 2.81 (phút) PEL-MR T M1 M2 M3 TB SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 72.89 119.37 165.31 119.19 37.73 15 78.05 94.65 97.28 89.99 8.51 30 69.68 73.16 83.45 75.43 5.85 45 48.41 59.81 63.17 57.13 6.32 60 42.02 49.15 57.20 49.46 6.20 120 28.18 38.23 40.99 35.80 5.50 240 13.41 18.63 15.18 15.74 2.17 360 6.51 6.33 7.29 6.71 0.42 480 3.70 0.82 4.40 2.98 1.55 1440 1.60 0.00 5.16 2.25 2.16 56 l-THP-SR T (phút) M1 M2 M3 M4 M5 TB SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 9.70 17.84 15.36 11.52 11.65 13.21 3.30 15 11.36 10.49 13.14 9.41 17.00 12.28 2.97 30 7.90 6.27 9.84 6.18 12.66 8.57 2.73 45 6.42 4.66 7.86 4.38 10.19 6.70 2.41 60 5.05 3.48 4.36 3.03 6.84 4.55 1.50 120 2.02 2.52 3.16 0.66 6.23 2.92 2.07 240 0.48 0.96 8.40 0.30 1.80 2.39 3.41 360 0.20 1.77 0.72 0.16 1.08 0.78 0.67 480 0.10 0.19 0.61 0.30 0.97 0.44 0.36 1440 0.54 0.32 0.80 0.00 0.62 0.46 0.31 Dung dịch tiêm (IV) T (phút) M1 M2 M3 TB SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 4611.50 3095.50 5422.37 4376.46 964.37 15 1472.51 1092.98 914.69 1160.06 232.62 30 666.38 459.11 534.22 553.24 85.68 45 566.90 342.54 372.75 427.39 99.41 60 520.69 263.60 354.39 379.56 106.46 120 420.00 224.65 358.97 334.54 81.60 240 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 57 Dung dịch uống (SOL) T (phút) M1 M2 M3 TB SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 318.15 193.95 217.80 243.30 53.81 15 131.35 104.79 113.68 116.61 11.04 30 79.32 67.90 72.44 73.22 4.70 45 64.18 54.65 42.00 53.61 9.09 60 41.15 40.90 33.70 38.58 3.45 120 24.96 20.64 18.61 21.40 2.65 10.71 10.71 0.00 4.95 8.09 8.63 3.25 2.50 5.65 4.08 1.57 240 360 480 12.84 58 Phụ lục 10 Mơ hình hóa nồng độ l-THP huyết tương dạng thuốc tiêm (IV) Trọng số Uniform Weighting AIC 76.43 1/y 56.91 1/y2 41.92 1/y2 55.97 1/𝑦̂ 8.13 Phụ lục 11 Mơ hình hóa nồng độ l-THP huyết tương dạng dung dịch uống (SOL) Trọng số Uniform Weighting AIC 59.08439 1/y 46.8276 1/y2 24.15711 1/y2 29.97038 1/𝑦̂ x 59 Phụ lục 12 Kết giải chập với chế phẩm tiêm tĩnh mạch- đường cong hấp thu in vivo HPTR-FR PEL-MR l-THP-SR Phụ lục 13 Kết giải chập với chế phẩm dung dịch uống - đường cong hòa tan in vivo HPTR-FR PEL-MR l-THP-SR 60 Phụ lục 14 Giá trị AIC khớp đường cong hòa tan in vitro với mơ hình khác trọng số khác pH 1,2 Uniform Double Makoid Weibull Banakar -11.41295 x -11.22403 -8.46903 x x x l-THP-SR 1.26826 x x x HPTR-FR -8.10029 x x x PEL-MR x -6.27936 x -6.27665 l-THP-SR x 3.5242 x x HPTR-FR -9.47474 x x -9.22388 PEL-MR -0.89902 -0.89988 x x l-THP-SR -20.88694 -20.94041 x x HPTR-FR -0.8277 -7.04772 x x PEL-MR -8.21795 x x -8.21591 l-THP-SR 5.23675 5.23675 x 5.23675 HPTR-FR -9.59019 13.44387 x -9.30725 PEL-MR 3.9821 3.9811 x 4.43971 l-THP-SR -20.79895 -20.81053 x -20.78057 Công thức Hill Weibull HPTR-FR -11.41298 PEL-MR Weighting 1/Y 1/𝑦̂ 1/y2 1/𝑦̂ 61 pH 4,5 Uniform Double Makoid Weibull Banakar x x -23.60721 -84.92691 -85.21519 -77.80542 -86.66599 l-THP-SR -48.71738 -50.64382 x -54.13812 HPTR-FR x -36.94745 x -36.08782 PEL-MR -79.82172 -80.33235 -72.0841 -81.26489 l-THP-SR -43.41829 -44.98028 x -48.02768 HPTR-FR -2.54527 -2.62848 x -2.28039 PEL-MR -52.62263 -53.96889 -46.44942 -55.04172 l-THP-SR -33.86609 -35.46147 x -38.36596 HPTR-FR x -67.82245 x -67.82523 PEL-MR -82.22002 -83.09933 -74.26208 -83.73421 l-THP-SR -41.21099 x x -39.36717 HPTR-FR 14.11331 15.50534 x 13.16094 PEL-MR -29.00185 -29.50866 x -30.29705 l-THP-SR -24.45432 x x -28.85195 Công thức Hill Weibull HPTR-FR -23.46636 PEL-MR Weighting 1/Y 1/𝑦̂ 1/y2 1/𝑦̂ 62 pH 6,8 Uniform Double Makoid Weibull Banakar -70.29144 X -70.17466 -50.02404 -50.35218 X -48.38204 l-THP-SR -47.20001 -49.83566 X -51.84861 HPTR-FR -63.36475 -62.06556 X -61.96264 PEL-MR -43.23536 -44.24038 X -44.33496 l-THP-SR -41.26538 -43.14041 X -44.79565 HPTR-FR -61.23878 -59.93061 X -59.82619 PEL-MR -31.17037 -32.07014 X -31.96957 l-THP-SR -27.79242 -29.62692 X -31.31422 HPTR-FR -63.64399 -62.35281 X -62.25101 PEL-MR -45.04676 -45.86539 X -47.2422 l-THP-SR -42.13385 -43.56082 X -44.97996 HPTR-FR -59.35438 -58.04668 X -57.94029 PEL-MR -18.07882 -18.86551 X -19.78343 l-THP-SR -14.40047 -15.99365 X -17.41265 Công thức Hill Weibull HPTR-FR -71.76327 PEL-MR Weighting 1/y 1/𝑦̂ 1/y2 1/𝑦̂ 63 Nước RO Uniform Weighting 1/y 1/𝑦̂ 1/y2 1/𝑦̂ Double Makoid Weibull Banakar -71.38028 -60.45325 -73.39105 -66.40822 x x -67.06076 l-THP-SR -87.98265 -90.50784 -76.86669 -92.23376 HPTR-FR x -65.71982 -56.27097 x PEL-MR -60.29534 -60.39292 x -60.91768 l-THP-SR -79.94152 -81.9583 -70.26999 -83.21074 HPTR-FR -38.76006 -41.86054 -32.32478 -43.56711 PEL-MR -36.18147 -36.98573 x -37.99764 l-THP-SR -59.28088 -61.49632 -49.42794 -62.91846 HPTR-FR x x -58.51369 -68.34817 PEL-MR x -60.62884 x -61.17226 l-THP-SR -78.98 -80.71169 -70.17318 -81.77756 HPTR-FR x -18.6899 -9.34704 -20.05263 PEL-MR -14.69854 -14.80989 x -14.87909 l-THP-SR -36.77137 -39.23221 -28.18528 -40.61506 Công thức Hill Weibull HPTR-FR -67.31815 PEL-MR 64 Phụ lục 15 Đồ thị mô tả mô hình hóa liệu hòa tan in vitro Mơi trường HPTR-FR PEL-MR 1,2 4,5 6,8 RO 65 l-THP-SR Phụ lục 16 Hình ảnh thẩm định tương quan in vivo – in vitro PEL-MR l-THP-SR IV SOL ... nghĩa tương quan in vivo – in vitro 11 1.4.2 Phân lo i tương quan in vivo – in vitro 12 1.4.3 Các mơ hình tương quan in vivo – in vitro mức A 13 1.4.4 Cơ sở lựa chọn mô hình tương. .. Đ I HỌC DƯỢC HÀ N I B I QUANG ĐÔNG Mà SINH VIÊN: 1301090 NGHIÊN CỨU TƯƠNG QUAN IN VITRO - IN VIVO CỦA l -TETRAHYDROPALMATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Ngư i hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh N i. .. phẩm xây dựng tương quan 43 iii ĐẶT VẤN ĐỀ Tương quan in vitro - in vivo (in vitro - in vivo correlation-IVIVC) mơ hình dự đốn đáp ứng in vivo (nồng độ dược chất huyết tương lượng dược