Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HIỆU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO POLYME CHỨA IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HIỆU MÃ SINH VIÊN: 1301151 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO POLYME CHỨA IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực : Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2018 Lời cảm ơn Để hồn thành khóa luận này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành tới: TS Dương Thị Hồng Ánh Là người thầy tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện giúp đỡ suốt q trình thực khóa luận Và tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô, Ban giám hiệu nhà trường Đại học Dược Hà Nội, người dạy dỗ bảo tơi tận tình suốt năm học tập trường Xin cảm ơn thầy cô, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt trình thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè bên động viên, giúp đỡ tơi lúc khó khăn q trình học tập nghiên cứu để tơi hồn thành tốt khóa luận Xin chân thành cảm ơn! Hà nội, tháng năm 2018 Sinh viên Nguyễn Văn Hiệu MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ibuprofen .2 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Định tính 1.1.5 Định lượng 1.1.6 Dược động học 1.1.7 Sinh khả dụng 1.1.8 Tác dụng dược lý 1.1.9 Tác dụng không mong muốn tương tác thuốc 1.2 Tổng quan nano polyme 1.2.1 Khái niệm nano polyme 1.2.2 Một số ưu nhược điểm hệ tiểu phân nano polyme .5 1.2.3 Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme 1.2.4 Một số phương pháp tinh chế hệ nano polyme 1.2.4.1 Loại dung môi hữu 1.2.4.2 Loại tiểu phân có kích thước lớn 1.2.4.3 Loại tạp chất khác có mơi trường phân tán 1.2.5 Một số biện pháp để tăng độ ổn định cho tiểu phân nano polyme 10 1.2.5.1 Đông khô 10 1.2.5.2 Phun sấy 10 1.2.6 Một số nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Khảo sát xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch ibuprofen 14 2.3.1.1 Quét phổ hấp thụ dung dịch ibuprofen môi trường đệm phosphat pH 7,4 14 2.3.1.2 Quét phổ hấp thụ dung dịch ibuprofen môi trường natri hydroxyd 1N 14 2.3.2 Phương pháp bào chế 15 2.3.3 Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen 17 2.3.3.1 Xác định kích thước tiểu phân trung bình khoảng phân bố kích thước tiểu phân 17 2.3.3.2 Xác định Zeta 17 2.3.3.3 Phương pháp xác định hiệu suất mang thuốc (EE – Encapsulation efficient) tiểu phân nano polyme .17 2.3.3.4 Phương pháp đánh giá khả giải phóng in vitro tiểu phân nano polyme ibuprofen 19 2.3.3.5 Phương pháp xác định phổ nhiễu xạ tia X ( XRD – X – Ray Diffraction) .20 2.3.3.6 Phương pháp xác định phổ hồng ngoại (FTIR – Fourier transform infrared radiation) 20 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .21 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch ibuprofen dung dịch đệm phosphat pH 7,4 21 3.2 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch ibuprofen dung dịch natri hydoxyd 1N 22 3.3 Kết khảo sát xây dựng công thức lựa chọn số thơng số q trình bào chế .23 3.3.1 Khảo sát lựa chọn số thơng số quy trình bào chế 24 3.3.1.1 Khảo sát nhiệt độ phối hợp pha 24 3.3.1.2 Khảo sát lựa chọn lực gây phân tán .24 3.3.1.3 Khảo sát thời gian tác động lực gây phân tán 25 3.3.2 Khảo sát yếu tố thuộc công thức .26 3.3.2.1 Khảo sát lựa chọn dung môi pha nội 26 3.3.2.2 Khảo sát tỷ lệ thể tích pha 27 3.3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng loại polyme .27 3.3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất : polyme 28 3.3.2.5 Khảo sát loại chất diện hoạt 32 3.3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ chất diện hoạt 33 3.4 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano .36 3.4.1 Kết xác định kích thước tiểu phân trung bình khoảng phân bố kích thước tiểu phân 36 3.4.2 Kết xác định Zeta .36 3.4.3 Kết định lượng hàm lượng dược chất toàn phần 36 3.4.4 Kết đánh giá khả giải phóng in vitro tiểu phân nano polyme chứa ibuprofen 37 3.4.5 Kết xác định phổ hồng ngoại (FTIR - Infrared radiation) .38 3.4.6 Kết xác định phổ nhiễu xạ tia X ( XRD - X-Ray Diffraction) 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .40 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP British Pharmacopoeia – Dược điển Anh CDH Chất diện hoạt CT Công thức DC Dược chất DCM Dicloromethan DĐVN Dược điển Việt Nam EE Encapsulation Efficient – Hiệu suất mang thuốc EP European Pharmacopoeia – Dược điển châu Âu EtOH Ethanol Eud Eudragit HHVL Hỗn hợp vật lý IBP Ibuprofen KTTP Kích thước tiểu phân KTTPTB Kích thước tiểu phân trung bình MeOH Methanol NLS Natri laurylsulfat NP Nano polyme PCL Polycaprolactone PDI Polydiversity index – số đa phân tán PLA Poly acid lactic PLGA Poly (lactic-co-glycolic acid) PVA Polyvinyl alcol USP United States of America Pharmacopoeia – Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 13 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang dung dịch chuẩn IBP môi trường đệm phosphat 7,4 21 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang dung dịch chuẩn IBP dung dịch natri hydroxyd 1N 23 Bảng 3.3 Công thức (F1) .24 Bảng 3.4 Ảnh hưởng nhiệt độ phối hợp pha tới KTTPTB PDI 24 Bảng 3.5 Ảnh hưởng lực gây phân tán tới KTTPTB PDI .25 Bảng 3.6 Ảnh hưởng dung môi pha nội đến KTTPTB PDI 26 Bảng 3.7 Ảnh hưởng loại polyme tới KTTPTB PDI .28 Bảng 3.8 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng tỷ lệ dược chất : polyme (1:2) 29 Bảng 3.9 Ảnh hưởng nồng độ Tween 80 đến KTTPTB PDI 33 Bảng 3.10 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng Tween 80 nồng độ 1,5% 34 Bảng 3.11 Thành phần công thức tối ưu 35 Bảng 3.12 Thành phần công thức hỗn dịch quy ước 37 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo IBP Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế hệ tiểu phân nano polyme chứa IBP phương pháp nhũ hóa bốc dung môi .16 Hình 3.1 Phổ hấp thụ UV – Vis IBP dung dịch đệm phosphat pH 7,4 21 Hình 3.2 Đồ thị thể mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch IBP môi trường đệm phosphat 7,4 .22 Hình 3.3 Phổ hấp thụ UV – Vis IBP dung dịch natri hydroxyd 1N 22 Hình 3.4 Đồ thị thể mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch IBP dung dịch natri hydroxyd 1N 23 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI phụ thuộc vào thời gian tác động lực gây phân tán 25 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI phụ thuộc vào tỷ lệ thể tích pha 27 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất : polyme 28 Hình 3.8 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng tỷ lệ dược chất : polyme (1:3) 29 Hình 3.9 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng tỷ lệ dược chất : polyme (1:4) 30 Hình 3.10 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng tỷ lệ dược chất : polyme (1:5) 30 Hình 3.11 Ảnh hưởng tỷ lệ dược chất : polyme đến Zeta hiệu suất mang thuốc 31 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI phụ thuộc vào loại chất diện hoạt .32 Hình 3.13 Phần trăm giải phóng DC mẫu hỗn dịch NP sử dụng loại CDH khác .33 Hình 3.14 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng Tween 80 nồng độ 2,5% 34 Hình 3.15 Kết đánh giá độ ổn định KTTPTB PDI công thức sử dụng Tween 80 nồng độ 3% 35 Hình 3.16 KTTPTB phân bố KTTP công thức tối ưu 36 Hình 3.17 Thế Zeta cơng thức tối ưu .36 Hình 3.18 Phần trăm giải phóng DC mẫu NP chứa IBP mẫu hỗn dịch quy ước .37 Hình 3.19 Kết xác định phổ hồng ngoại 38 Hình 3.20 Kết xác định phổ nhiễu xạ tia X 39 % DC giải phóng an 100 81,45 80 69,24 58,42 53,93 60 42,58 41,19 40 65,05 58,09 73,7 81,44 71,38 89,23 87,36 95 90,86 96,2 86,45 78,95 70,75 63,9 47,58 24,73 36,19 25,39 12,57 10,69 17,31 20 7,88 0 Thời gian (giờ) Tween NLS PVA Hình 3.13 Phần trăm giải phóng DC mẫu hỗn dịch NP sử dụng loại CDH khác Nhận xét: Dựa vào đồ thị kết giải phóng cho thấy sử dụng CDH Tween 80 có khả kéo dài thời gian giải phóng (giải phóng 96,2% sau giờ) Tại thời điểm 8h mẫu sử dụng NLS phần trăm giải phóng 95%, PVA 90,86% Tween 86,45% Mặt khác, mẫu hỗn dịch nano sử dụng Tween 80, KTTPTB nhỏ (175,5 nm) khoảng PDI hẹp (0,195) Do vậy, tiến hành lựa chọn Tween 80 cho khảo sát 3.3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ chất diện hoạt Nồng độ CDH có ảnh hưởng lớn đến KTTP, PDI Zeta hệ hỗn dịch nano Trong nghiên cứu này, tiến hành bào chế mẫu hỗn dịch nano theo CT F1 sử dụng CDH Tween 80 với nồng độ thay đổi 0,5% 1% 1,5% 2% 2,5% 3% Kết đánh giá KTTPTB PDI theo phương pháp mục 2.3.3.1 trình bày bảng 3.9 Bảng 3.9 Ảnh hưởng nồng độ Tween 80 đến KTTPTB PDI Nồng độ 0,5% Tween 80 KTTPTB (nm) DC bị tủa lại PDI 1% 1,5% 2% 2,5% 3% DC bị tủa lại 194,8± 3,0 0,215± 0,007 175,5± 3,7 0,195± 0,005 198,0± 2,8 0,234± 0,022 204,8± 4,4 0,243± 0,009 33 Nhận xét: Kết bảng 3.9 cho thấy nồng độ Tween 80 1%, DC bị tủa lại sau bào chế Khi tăng nồng độ lên 1,5% khả nhũ hóa tốt hơn, giúp hình thành nhũ tương ổn định, kích thước giọt nhỏ dẫn đến cho KTTP hỗn dịch nano nhỏ, khoảng PDI hẹp (