Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương meloxicam dùng qua da

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO B ộ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI *** LÊ THỊ THU TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHế VI NHŨ TƯƠNG MELOXICAM DÙNG QUA DA LUẬN VĂN THẠC Chuyên nghành Mã số sĩ Dược HỌC Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc : Người hướng dẫn khoa học: 607301 PGS.TS Nguyễn Văn Long Hà Nội, năm 2009 LỜ3 CẢOr ƠR Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Văn Long người thầy hưóng dẫn tạo điều kiện để tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Ngọc Bùng tồn thể thầy giáo, anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Vật lý - Hóa lý, Bộ mơn Bào chế, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm giúp đỡ vào tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Ban giám hiệu Nhà trường, phòng Đào tạo sau Đại học giúp đỡ suốt q trình cơng tác học tập Cuối tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè dành cho giúp đỡ động viên quý báu suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 30 tháng 12 năm 2009 Lê Thị Thu Trang MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương meloxicam 1.1.1 Cơng thức, tính chất 1.1.2 Các phương pháp định lượng meloxicam 1.1.3 Tác dụng, định dạng thuốc meloxicam 1.2 Đại cương vi nhũ tương 1.2.1 Định nghĩa vi nhũ tương 1.2.2 Sự khác nhũ tương vi nhũ tư n g 1.2.3 Thành phần vi nhũ tương 1.2.4 Cấu trúc vi nhũ tương phương pháp xác định cấu trúc vi nhũ tư n g 1.2.5 Giả thuyết hình thành độ bền vững vi nhũ tương 11 1.2.6 Phương pháp thiết kế công thức vi nhũ tương 12 1.2.7 u nhược điểm ứng dụng vinhũ tương 13 1.3 Giản đồ p h a 14 1.3.1 Đại cương giản đồ pha 14 1.3.2 Phương pháp xây dựng giản đồ pha nghiên cứu vi nhũ tương 17 1.4 Các công trình nghiên cứu vi nhũ tương dạng bào chế meloxicam dùng qua da 20 CHƯOnVG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1, Đối tượng nghiên cứu 24 24 2.1.1 Nguyên liệu, tá dược 24 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 24 2.1.3 Động vật dùng nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên c ứ u 25 2.2.1 Thiết kế thí nghiệm 25 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu kỹ thuật bào chế 25 2.2.3 Phương pháp kiểm nghiệm, đánh giá 28 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 32 3.1 Đánh giá tính tuyến tính phương pháp định lượng meloxỉcam 32 3.1.1 Phương pháp đo quang 32 3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 32 3.2 Kết khả tạo VNT khả giải phóng dược chất qua màng sử dụng chất diện hoạt Tween, Span 33 3.2.1 Xác định giá trị HLB phù hợp cho loại tá dược thân dầu 33 3.2.2 Ảnh hưởng chất cộng diện hoạt tới khả tạo vi nhũ tương khả giải phóng dược chất qua màng 35 3.2.3 Anh hưởng tỷ lệ chất diện hoạưchất cộng diện hoạt tới khả tạo vi nhũ tương khả giải phóng dược chất qua màng 37 3.2.4 Ảnh hưởng pha dầu tới khả tạo vi nhũ tương khả giải phóng dược chất qua màng 40 3.3 Kết khả tạo VNT khả thấm dược chất qua da chuột sử dụng chất diện hoạt Cremophor £ L 43 3.3.1 Ảnh hưởng pha dầu tới khả tạo vi nhũ tương khả thấm dược chất qua da chuột 43 3.3.2 Ảnh hưởng loại chất cộng diện hoạt tới khả tạo vi nhũ tương khả thấm dược chất qua da 46 3.3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạưchất cộng diện hoạt tới khả tạo vi nhũ tưoTig khả thấm dược chất qua da 49 3.3.4 Lựa chọn công thức VNT tốt 51 3.4 Kết sơ độ ổn định VNT meloxicam 54 CHƯƠNG 4: BÀN L U Ậ N 55 4.1 v ề giản đồ pha yếu tố ảnh hưởng tới vùng tạo vi nhũ tương thể giản đồ pha 55 4.2 v ề khả thấm dược chất qua màng màng nhân tạo tự nhiên 58 4.3 v ề độ ổn định vi nhũ tương m eloxicam 60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẤT A o Acid oleic CCDH Chất cộng diện hoạt CDH Chất diện hoạt Cre (CrEL) Cremophor EL CT Công thức D/N Dầu/nước DMF Dimethyl formamid DD Dung dịch DMSO Dimethyl sulfoxid EtOH Ethanol GĐP Giản đồ pha HLB Hydrophyl Lipophyl Balance (Chỉ số cân dầu nước) HPLC High performace liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose IPM Isopropyl myristat ISP Isopropanol NaLS Natri laurylsulfat N/D Nước/dầu NT Nhũ tương PEG Polyethylen glycol VNT Vi nhũ tương DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1: Độ tan meloxicam số dung môi Bảng 1.2: Độ tan meloxicam mơi trường có độ pH khác Bảng 1.3: Các tỷ lệ hỗn hợp gồm pha dầu hỗn họp CDH/CCDH 17 Bảng 1.4: Tính tốn % cho thành phần sử dụng xây dựng GĐP 18 Bảng 2.5: Các nguyên liệu dùng nghiên cứu 24 Bảng 2.6: 19 tỷ lệ pha dầu/ hỗn hợp CDH/CCDH sử dụng 26 Bảng 3.7: Phụ thuộc nồng độ meloxicam mật độ quang 32 Bảng 3.8: Phụ thuộc nồng độ meloxicam diện tích píc 33 Bảng 3.9: Độ phân lóp R giá trị HLB khác với tá dược thân dầu IPM 34 Bảng 3,10: Độ phân lớp R giá trị HLB khác với tá dược thân dầu A o 34 Bảng 3.11: Thành phần công thức VNT sử dụng CCDH khác 36 Bảng 3.12: Tỷ lệ % meloxicam giải phóng từ VNT bào chế theo C T l, CT2 37 Bảng 3.13: Thành phần CT VNT với tỷ lệ CDỈỈ/CCDH khác 39 Bảng 3.14: Tỷ lệ % meloxicam giải phóng từ VNT bào chế theo CT3, CT4 CT5 39 Bảng 3.15: Thành phần CT VNT sử dụng tá dược thân dầu khác 40 Bảng 3.16; Tỷ lệ % meloxicam giải phóng tò VNT bào chế theo CT6, CT7 41 Bảng 3.17: Độ tan meloxicam số loại tá dược thân dầu 42 Bảng 3.18: Thành phần CT VNT sử dụng tá dược thân dầu khác (Cre) 44 Bảng 3.19: Lượng meloxicam thấm qua đơn vị diện tích da tốc độ thấm meloxicam từ mẫu VNT bào chế theo CT8, CT9 CTl Bảng 3.20: Thành phần công thức VNT sử dụng CCDH khác (Cre) 45 47 Bảng 3.21: Lượng meloxicam thấm qua đon vị diện tích da tốc độ thấm meloxicam từ mẫu VNT bào chế theo CT9, CTl CT12 47 Bảng 3.22: Thành phần công thức VNT sử dụng tỷ lệ CDH/CCDH khác (Cre) 50 Bảng 3.23: Lượng meloxicam thấm qua da sau từ VNT bào chế theo CT11,CT13,CT14 Bảng 3.24: Thành phần CT VNT với nồng độ CDH/CCDH khác 50 51 Bảng 3.25: Lượng meloxicam thấm qua da từ VNT bào chế theo CT15,CT17 52 Bảng 3.26: Lượng meloxicam thấm qua da từ mẫu VNT bào chế theo C T 15vàC T 18 Bảng 3.27 : Kết sơ độ ổn định VNT meloxicam 53 ^4 DANH MỤC CÁC HÌNH VỄ, ĐỊ THỊ Trang Hình 1.1: Sơ đồ bào chế vi nhũ tương 13 Hình 1.2: GĐP hệ nước vùng áp suất 1OOatm 15 Hình 1.3: Giản đồ pha hai chất lỏng hòa tan hạn chế vào nhau:Nước Anilin 15 Hình 1.4: Giản đồ pha thành phần giả thành phần 16 Hình 1.5: Các điểm xuất GĐP trình xây dựng GĐP 18 Hình 1.6: Xác định ranh giới cấu trúc VNT dựa vào phương pháp đo độ dẫn điện 19 Hình 3.7: Tương quan nồng độ meloxicam mật độ quang X = 362nm 32 Hình 3.8: Tưorng quan nồng độ meloxicam diện tích píc 33 Hình 3.9: Ảnh hưởng chất cộng diện hoạt tới khả tạo VNT 35 Hình 3.10: Đồ thị giải phóng meloxicam tò VNT bào chế theo CTl, CT2 37 Hình 3.11: Ảnh hưởng tỷ lệ CDH/CCDH tới khả tạo VNT 38 Hình 3.12: Đồ thị giải phóng meloxicam từ VNT bào chế theo CT3, CT4 CT5 39 Hình 3,13: Ảnh hưỏng tá dược thân dầu tới khả tạo VNT 40 Hình 3.14: Đồ thị giải phóng meloxicam tò VNT bào chế theo CT6, CT7 41 Hình 3.15: Ảnh hưởng pha dầu đến khả tạo VNT (Cre) 43 Hình 3.16: Đồ thị thể khả thấm qua da meloxicam từ mẫu VNT bào chế theo CT8, CT9 CTl Hình 3.17: Ảnh hưởng CCDH khác đến khả tạo VNT (Cre) 46 Hình 3.18: Đồ thị thể khả thấm qua da meloxicam từ mẫu VNT bào chế theo công thức CT9, CTl CT12 Hình 3.19: Ảnh hưởng tỷ lệ CDH/CCDH đến khả tạo VNT (Cre) g 49 Hình 3.20: Lượng meloxicam thấm qua đvị diện tích da sau mẫu VNT bào chế theo CTl 1, CT13 CT14 50 Hình 3.21: Lượng meloxicam thấm qua đvdt da mẫu VNT bào chếtheoC T 15,C T 16vàC T 17 52 51 3.3.4 Lựa chọn cơng thức VNT tốt Từ kết tìiu ữong mục 3.3.1->-3.3.3 cho thấy VNT meloxicam sử dụng pha dầu acid oleic, chất diện hoạt isopropanol tỷ lệ CDH/CCDH=2:1 cho kết tốt Do sử dụng ứiàỉih phần để bào chế cơng tìiức VNT meloxicam nhằm đánh giá lựa chọn công thức cho khả thấm dược chất cao Thành phần % chất diện hoạt chất cộng diện hoạt đóng vai ừò quan trọng cơng thức VNT ảnh hưởng trực tiếp tói khả ứiấm dược chất qua da Để khảo sát ảnh hưởng yếu tố bào chế công thức CT15, CT16 CT17 vói tìiành phần % hỗn hợp CDH/CCDH tăng dần tò 50->70% Thành phần cơng thức ừình bày bảng 3.24 Bảng 3.24: Thành phần công thức VNT với nằng đô CDH/CCDH khác TP Meỉoxicam CrEUIsp \ ct\ CT15 (60%) CT17 (70%) Nước (Vokỉ/kl) (%kưkl) (%kl/kl) (%kl/kl) 0,2 50 45 0,2 60 35 0,2 70 25 (50%) CT16 A CrEL/ISP=2:l Đánh giá khả tìiấm dược chất qua da công ứiức ữên, kết thu ứên hình; 52 Bảng 3.25: Lượng meỉoxicam thẩm qua da từ VNT bào chế theo C T ^ T Công thức Qsfmcg/cm^) CT15(50%) 130,17 CT16 (60%) 86,78 CT17 (70%) 40,13 Hình 3.21: Lượng meloxicam thẩm qua đvdt da mẫu VNT bào chế theo CT15, CT16 CT17 Kết cho tìiấy tăng nồng độ hỗn hợp CDH/CCDH tìr 50% lên 70% tìiì khả ứiấm meloxicam qua da giảm dần Điều có tìiể tính chất nhiệt động dược chất tăng lên giảm nồng độ chất diện hoạt [34 Với nồng độ CDH/CCDH = 50% cho lượng dược chất meloxicam thấm qua da cao nhất, chọn nồng độ cho nghiên cứu Ngoài ra, nồng độ chất diện hoạt chất cộng diện hoạt cao gây kích ứng da, lựa chọn cơng thức VNT với nồng độ CDH/CCDH tìiấp phù hợp với điều kiện áp dụng VNT vào điều trị Với nồng độ hỗn hợp CDH/CCDH =50%, tiếp tục tiến hành đánh giá ảnh hưởng nồng độ pha dầu tới khả ứiấm dược chất cách bào chế công ứiức VNT CT15, CT18 CT19 với nồng độ pha dầu tăng dần tìr 5-15% ừên giản đồ 53 CrEL/ISP=2:l Tuy nhiên từ giản đồ nhận thấy CT19 nằm sát vùng ranh giới VNT nhũ tưong Thông thường cơng ứiức VNT nằm sát ranh giới có độ ổn định không cao bỏ qua CT19, tiến hành so sánh công ứiức CT15 CT18 (0,2% meloxicam, 50% hỗn hợp CDH/CCDH, 10% pha dầu, 40% pha nước) Kết thể bảng B ảng 3.26: Lượ ng meloxicam thấm qua da từ mẫu VN T bào chế theo C T I5 CT18 Công thức Q6(mcg/cm^) CT15(5%A.O) 130,17 CT18(10%A.O) 71,59 Kết cho ứiấy nồng độ pha dầu ứiấp, lưọng dược chất ứiấm qua da đạt cao Điều có ứiể nước hệ VNT có vai trò hydrat hóa bề mặt da, làm lớp sừng trương nở mềm tìr tạo điều kiện cho dược chất thấin qua da nhiều Do CT15 với lượng nước chiếm 45% cao so với CT18 cho khả thấm meloxicam qua da tốt Kết phù hợp với nghiên cứu Yue Yuan cộng [34], Tổng hợp kết ứiực nghiệm chúng tơi thu cơng thức VNT meloxicam có khả ứiấm qua da cao với thành phần: 50% hỗn 54 họp Cremophor EL/Isopropanol (2:1), 5% acid oleic 45% nước Công thức VNT tiếp tục tiến hành theo dõi độ ổn định 3.4 K ết sơ độ ổn định VNT meloxicam Tiến hành đánh giá độ ổn định VNT meloxicam theo hai tiêu chí: độ ổn định VNT độ ổn định dược chất công thức VNT mục 2.2.3.4 2.2.3.5 Kết trình bày bảng sau: Bảng 27: Kết sơ độ ổn định VN T meỉoxìcam Thời gian Hàm lượng Độ ổn định VNT meloxicam Sau ngày Màu vàng, suôt, (t=0) không phân lớp 0,197% Màu vàng, suôt, Sau tuần 0,191% không phân lớp Màu vàng, suôt, Sau tuần không phân lóp 0,190% Kết cho thấy cơng thức VNT CT15 sau tuần bảo quản nhiệt độ thực đảm bảo độ ổn định VNT, không thấy xuất hiện tượng tách hai pha dầu nước, độ ổn định dược chất meloxicam VNT, chưa thấy xuất hiện tượng dược chất bị tủa xuống giống công thức VNT sử dụng chất diện hoạt Tween, Span hàm lượng meloxicam có giảm so với ban đầu nhiên khơng đáng kể Chứng tỏ dược chất ổn định công thức VNT Tuy nhiên kết ban dầu cần tiếp tục theo dõi độ ổn định VNT meloxicam với thời gian dài 55 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 giản đồ pha yếu tố ảnh hưởng tói vùng tạo vi nhũ tương thể giản đồ pha Xây dựng giản đồ pha đòi hỏi tốn ữiời gian hóa chất, ữiể số lượng thí nghiệm (19 thí nghiệm) để xây dựng giản đồ Tuy nhiên, giản đồ pha công cụ quan trọng nghiên cứu vi nhũ tương, giúp nhà nghiên cứu xác định thành phần để bào chế vi nhũ tương Ngoài ra, giản đồ pha xây dựng có ứiể dùng cho nghiên cứu ữên hàng loạt dược chất khác xây dựng giản đồ pha công việc đáng làm Trên giản đồ pha thể vùng tạo vi nhũ tương, vùng rộng hay hẹp thể khả tạo vi nhũ tương phối hợp thành phần khác Các yếu tố ảnh hưởng tới vùng tạo VNT kể đến là; - Ảnh hưởng pha dầu Với hệ VNT sử dụng chất diện hoạt Tween, span, NaLS: Các giản đồ pha với pha dầu IPM A o khơng có khác biệt đáng kể vùng tạo VNT (như hình) T80*S80 (H L B =10^ISP TSO-NaLS (HLB=16J>ISP ÚẽRXÁ \-N-T DN IPM AO Với hệ VNT sử dụng chất diện hoạt Cremophor EL: kết thu tưong tự, khác biệt vùng tạo VNT giản đồ pha sử dụng pha dầu IPM so với A o khơng nhiều 56 CrEL/EtOH =2:1 CrEL/EtOH =2:1 Từ cho thấy sử dụng pha dầu IPM hay A o không ảnh hưởng nhiều tới vùng tạo VNT Tuy nhiên, ứiay loại dầu Crodamol hay số loại dầu khác khác biệt trở nên đáng kể - Ảnh hưởng chất cộng diện hoạt + So sánh hệ VNT có sử dụng CCDH hệ VNT không sử dụng CCDH Với hệ VNT có sử dụng chất cộng diện hoạt, vùng tạo VNT thể giản đồ pha mở rộng nhiều so với không dùng chất cộng diện hoạt Kết CCDH có vai trò hỗ trợ CDH làm giảm sức căng bề mặt hai pha dầu-nước làm tăng khả tạo VNT Ngồi CCDH làm tăng túih linh động bề mặt phân cách pha, tìr thúc đẩy trình tạo VNT + So sánh hệ VNT sử dụng CCDH khác Với hệ VNT sử dụng chất cộng diện hoạt khác cho vừng tạo VNT khác Khi thay eứianol isopropanol làm chất cộng diện hoạt với hệ VNT sử dụng hỗn hợp TweenSO SpanSO làm chất diện hoạt, IPM đóng vai tì*ò làm pha dầu vùng tạo VNT mở rộng CDH/Ethanol=2:l CDH/ISP=2:1 IPM 57 Tuy nhiên với hệ VNT sử dụng Cremophor EL làm chất diện hoạt, acid oleic làm pha dầu, nhận định khơng mà ngược lại sử dụng eứianol cho vùng tạo VNT rộng so vói isopropanol CrEL/EtOH =2:1 CrEL/ISP =2:1 A.O Điều cho tìiấy ảnh hưởng chất cộng diện hoạt tới khả tạo VNT phức tạp Một chất cộng diện hoạt hệ VNT cho vùng tạo VNT rộng hệ VNT sử dụng ứiành phần khác, lại cho vùng tạo VNT hẹp - Ả n h hưởng tỷ lệ chất diện hoạưchẩt cộng diện hoạt Khi tìiay đổi tỷ lệ CDH/CCDH, vùng tạo VNT thay đổi vùng tạo VNT rộng tỷ lệ tối ưu Tỷ lệ tối ưu tìiường gặp 1:1 đến 2:1, tỷ lệ chất cộng diện hoạt dễ dàng xen lẫn vào phân tử chất diện hoạt, tạo lóp liên bề mặt hai pha dầu nước linh động khả tạo VNT đạt cao Tỷ lệ tối ưu ứiay đổi tiiay đổi ứiành phần hệ VNT, khơng thể dùng suy đoán để xác định tỷ lệ tối ưu mà xác định thực nghiệm Yue Yuan cộng nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ CDH/CCDH tới vùng tạo VNT với hệ VNT sử dụng Tween 85 làm chất diện hoạt, isopropanol làm chất cộng diện hoạt, IPM đóng vai ưò làm pha dầu tìiấy với tỷ lệ Tween85/isopropanol =1:1 cho vùng tạo VNT rộng tỷ lệ tối ưu 58 Fulya Karamustafa Nevin c Elebi nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ CDH/CCDH tới khả tạo VNT đưa tỷ lệ tối ưu tùy thuộc vào thành phần sử dụng hệ Với hệ VNT sử dụng Lecithin làm chất diện hoạt, ethanol làm chất cộng diện hoạt pha dầu Captex200 tỷ lệ tối ưu 1,5:1 Tuy nhiên với hệ VNT sử dụng chất diện hoạt loại dầu trên, thay chất cộng diện hoạt ethanol propylen glycol tỷ lệ tối ưu 1:1 [19] Dựa phân tích cho thấy vùng tạo VNT giản đồ pha thể khả tạo VNT, phụ thuộc vào tất thành phần hệ VNT thực khó để tìm quy luật có thay đổi thành phần hệ khả tạo VNT thay đổi 4.2 khả thấm dược chất qua màng nhân tạo màng tự nhiên - Ả nh hưởng p h a dầu So sánh loại tá dược dầu sử dụng nghiên cứu thấy acid oleic cho kết tốt khả thấm dược chất qua màng tự nhiên màng nhân tạo Kết ngồi vai trò làm pha dầu cơng thức VNT, acid oleic đóng vai trò chất làm tăng tính thấm Điều phù hợp với nghiên cứu Yue Yuan vi nhũ tương meloxicam nhiều nghiên cứu khác [34],[35],[36] Cơ chế làm tăng tính thấm acid oleic khả phá vỡ hàng rào bảo vệ lipid lớp sừng, giúp dược chất dễ dàng thấm sâu vào da Ngồi ra, số tác giả cho acid oleic làm tăng tính thấm qua da tác dụng với protein lớp sừng, acid oleic làm tăng phân bố dược chất dung môi vào lớp sừng, làm tăng lượng dược chất thấm qua da [2], [35 Tỷ lệ pha dầu công thức VNT có ảnh hưởng tới khả tìiấm dược chất qua da Cụ thể với hệ VNT nghiên cứu, giảm tỷ lệ pha dầu lượng dược chất thấm qua da tăng lên Điều giữ 59 nguyên tỷ lệ hỗn hợp CDH/CCDH, giảm tỷ lệ pha dầu công thức VNT làm tăng tỷ lệ pha nước, làm tăng khả hydrat hóa bề mặt da - yếu tố làm lớp sừng (“thành trì” bảo vệ da khỏi xâm nhập tác nhân bên ngồi) trương nở mềm ra, làm tăng khả thấm dược chất - Ả nh hưởng CCDH tới khả thẩm dược chất qua da So sánh chất cộng diện hoạt sử dụng nghiên cứu cho thấy lượng dược chất thấm qua da đạt cao sử dụng isopropanol làm chất cộng diện hoạt, sau tới ethanol propylen glycol Propylen glycol cho vùng tạo VNT hẹp lượng dược chất thấm qua da thấp chứng tỏ propylen glycol không phù hợp để sử dụng làm chất cộng diện hoạt hệ VNT Ethanol có khả làm tăng tính thấm, nhiên lượng meloxicam thấm qua da thấp so với sử dụng isopropanol Điều khả thấm meloxicam qua da từ công thức VNT phụ thuộc vào nhiều yếu tố, tác động chất làm tăng tính thấm cơng thức VNT ethanol, phụ thuộc vào yếu tố khác quan trọng cấu trúc VNT, kích thước tiểu phân VNT hệ số phân bố dược chất, hệ số khuếch tán , Có thể sử dụng isopropanol cho cấu trúc VNT, kích thước tiểu phân VNT, hệ số phân bố hệ số khuếch tán thuận lợi cho dược chất thấm qua da - Ả nh hưởng tỷ lệ chất diện hoạưchẩt cộng diện hoạt Khi thay đổi tỷ lệ CDỈÍ/CCDH, khả thấm dược chất qua màng tự nhiên màng nhân tạo thay đổi theo đạt giá trị cao tỷ lệ thích hợp Tỷ lệ không trùng với tỷ lệ tối ưu cho vùng VNT rộng Cụ thể với hệ VNT Tween80+Span80/isopropanol/isopropyl myristat/nước tỷ lệ CDH/CCDH tối ưu cho vùng VNT rộng tỷ lệ 2:1 nhiên, dược chất giải phóng cao sử dụng tỷ lệ CDH/CCDH =1:1 Hoặc với hệ VNT Cremophor EL/Isopropanol/Acid oelic/Nước tỷ lệ CDH/CCDH 60 tối ưu cho vùng VNT rộng tỷ lệ 1:1 nhiên, lượng dược chất meloxicam thấm qua da cao tỷ lệ CDH/CCDH =2:1 Như tỷ lệ tối ưu cho vùng VNT rộng tối ưu khả giải phóng hay khả thấm dược chất qua da dùng hai loại tỷ lệ thay cho Tỷ lệ % hỗn hợp CDH/CCDH cơng thức VNT có ảnh hưởng tới khả thấm dược chất qua da Khi tăng tỷ lệ % hỗn hợp CDH/CCDH, khả thấm meloxicam qua da giảm dần Điều tính chất nhiệt động dược chất tăng lên giảm nồng độ chất diện hoạt [34] 4.3 độổn định vi nhũ tương meloxicam Trong hệ VNT, chất diện hoạt đóng vai trò quan trọng bậc nhất, khơng ảnh hưởng tới khả tạo VNT, ảnh hưởng tới khả giải phóng hay khả thấm dược chất qua màng mà ảnh hưởng trực tiếp tới độ ổn định VNT Đặc biệt dược chất có độ tan nước dầu meloxicam chất diện hoạt trở nên quan trọng Trong luận văn nghiên cứu với loại chất diện hoạt khác nhận thấy độ ổn định dược chất phụ thuộc lớn vào loại chất diện hoạt sử dụng Khi sử dụng chất diện hoạt Tween 80, Span 80, Natri lauryl sulfat thấy dược chất thưòng bị kết tủa trình bảo quản Hiện tượng độ tan meloxicam công thức VNT bị giảm trình bảo quản Tuy nhiên thay chất diện hoạt Cremophor EL tượng kết tủa dược chất khơng xuất Điều giải thích độ tan meloxicam Cremophor EL (7,7mg/g) lớn so với Tween 80 (5,7mg/g), Span 80 Natri laurylsulfat độ ổn định vi nhũ tương, mẫu VNT không thấy xuất hiện tượng tách lớp hai pha dầu-nước, chứng tỏ VNT có độ ổn định cao 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Luận văn nghiên cứu bào chế vi nhũ tưong meloxicam thực lần Việt Nam thu số kết sau: bào chế vi nhũ tương meloxỉcam dựa việc xây dựng giản đồ pha hệ gồm thành phần dầu, nước, chất diện hoạt, chất cộng diện hoạt - Đã xác định giá trị HLB cần thiết cho tá dược thân dầu isopropyl myristat acid oleic - hai tá dược thân dầu sử dụng chủ yếu nghiên cứu - Đã xây dựng giản đồ pha giả cấu tử với chất diện hoạt Tween 80, span 80, natri laurylsulfat Cremophor EL Chất cộng diện hoạt sử dụng số alcol thông thường ethanol, isopropanol, propylen glycol Pha dầu sử dụng acid oleic, isopropyl myristat dầu Cromadol - Đã phân biệt cấu trúc vi nhũ tương (cấu trúc VNT dầu/nước, nước/dầu cấu trúc chuyển tiếp) - Đã đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt, chất cộng diện hoạt, tỷ lệ chất diện hoạưchất cộng diện hoạt loại tá dược thân dầu tới khả tạo vi nhũ tương Những giản đồ pha xây dựng nghiên cứu này, mặt sở để từ chúng tơi lựa chọn thành phần, tỷ lệ thành phần để bào chế công thức vi nhữ tương meloxicam Mặt khác giản đồ pha hồn tồn sử dụng công cụ ban đầu cho nghiên cứu vi nhũ tương với dược chất khác đánh giá ảnh hưởng thành phần công thức bào chế vi nhũ tương đến tính thấm dược chất qua màng nhân tạo tự nhiên - Đã đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt, chất công diện hoạt, tỷ lệ chất diện hoạưchất cộng diện hoạt ảnh hưởng tá dược thân dầu tới khả giải phóng dược chất qua màng nhân tạo (màng cellulose acetat) 62 - Đã đánh giá ảnh hưỏTig chất diện hoạt, chất công diện hoạt, tỷ lệ chất diện hoạưchất cộng diện hoạt ảnh hưởng tá dược thân dầu tới khả thấm của dược chất qua màng tự nhiên (màng da chuột) - Đã tìm cơng thức vi nhũ tương cho khả thấm dược chất qua da cao Công thức gồm 0,2% meloxicam, 33,3% Cremophor EL, 16,7% isopropanol, 5% acid oleic 45% nước v ề đánh giá độ ổn định vỉ nhũ tương meloxicam Đã tiến hành đánh giá độ ổn định vi nhũ tương meloxicam cho thấy công thức VNT meloxicam ổn định sau thời gian bảo quản tháng nhiệt độ thực Tuy nhiên nghiên cứu bước đầu KIẾN NGHỊ Tiếp tục theo dõi độ ổn định vi nhũ tương meloxicam với công thức CT15 - cơng thức cho kết tính thấm dược chất qua da cao Tiếp tục nghiên cứu áp dụng số biện pháp làm tăng độ tan nhằm làm tăng hàm lượng meloxicam công thức vi nhũ tương Nghiên cứu thử tác dụng chống viêm giảm đau vi nhũ tương meloxicam động vật người TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội, trang 40-100 Bộ môn Bào chế (2006), Sinh dược học bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội, trang 132-190 Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Dược lý học, tập 2, trang 239-240 Bộ mơn Vật lý - Tốn - Hóa lý (2004), Giảo trình Hóa lý Dược, Trường đại học Dược Hà N ộ i , trang 70-100 Vidal Việt Nam (2007), trang 370-371 Đặng Thị Hiền (2007), Nghiên cứu bào ch ế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khố 2002-2007 Nguyễn Thị Hòa (2009), Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxỉcam dùng qua da, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2004-2009 Đỗ Thị Thanh Hồng (2007), Nghiên cứu bào ch ế vi nhũ tương indomethacin dùng qua da, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khố 2002-2007 Dương Nhật Quang (2006), Nghiên cứu bào ch ế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2001-2006 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 10 Merck index (2001), p 1040-1041 11 British Pharmacopoeia (2005), Vol 2, p 1273-1274 12 Surfactant and polymer in drug delivery (2002), p 133-146, 13 Microemulsions: properties and applications (2009), p 99-107 14 Encyclopodia of Pharmaceutical Technology; Emulsion and microemulsion, Vol 2, p 1080-1083 15 A Abd Elbary et al (2001), Reversed phase liquid chromatographic determination o f meloxicam in human plasma and its pharmacokinetic application, Anat L ett., 34, 7, p 1175-1187 16 Amnon c Sintov et al (2006), Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueous systems: Influence o f skin storage conditions on the in vitro permeability o f diclofenac from aqueous vehicle systems Int J Pharm, 311, 1-2, p 56-62 17 Beohringer Ingellheim (2000), "''Profile on meloxicam” 18 Elvira Escribano et al (2003), Assessment o f diclofenac permeation with different formulations: anti-inflammatory study o f a selected formula, Eur J Pharm Sci., 19, p 203-210 19 Fulya Karamustafa et al (2008), Development o f an oral microemulsion formulation o f alendronate: Effects o f oil and co-surfactant type on phase behaviour, J Microencapsulation, 25, p 315-323 20 Gamal M El Maghraby (2008), Transdermal delivery o f hydrocortisone from eucalyptus oil microemulsion: Effects o f cosurfactants Int J Pharm., 355, p 285-292 21 Jui-Sheng Chang et al (2007), Formulation optimization o f meloxicam sodium gel using response surface methodology Int J Pharm , 338, p 48—54 22 M Jayne Lawrence et al (2000), Microemulsion-based media as novel drug delivery systems, Adva Drug Del Rev., 45 , p 89-121 23 Mads Kreilgaard (2002), Influence o f microemulsions on cutaneous drug deliveiy, Adva Drug Del Rev., 54 Suppl 1, p S77-S98 24 N.H Zawilla et al (2003), Determination o f meloxicam in bulk and pharmaceutical formulations, J Pharm Biomed Anal., 32, p 1135-1144 25 Nagia A El-Megrab et al (2006), Formulation and evaluation o f meloxicam gels fo r topical adminisU-ation, Saudi Pharm J., 14, p 15 5-162 26 Neelam Seedher et al (2003), Solubility Enhancement o f Cox-2 Inhibitors Using Various Solvent Systems, A APS PharmSciTech, 4, 3, p 33 27 Peter Luger et al (1996), Structure and physicochemical properties o f meloxicam, a new NSẢID, Eur J Pharm Sci, 4, p 175-187 28 S K Mehta et al (2008), Incorporation o f antitubercular drug isoniazid in pharmaceutically accepted microemulsion: Effect on microsừ-ucture and physical parameters, Pharm Res., 25, 1, p 227-235 29 Sheikh Shafiq-un-Nabi et al (2007), Formulation development and optimization using nanoemulsion technique: A technical note, AAPS Pharm Sci Tech., 28 30 Vaishaali B Munot (2007), Solubility studies o f Prilocaine and Lignocaine with Hydroxylpropyl beta cyclodextrin Master o f Pharmacy, Curtin University o f Technology, School o f Pharmacy 31 X Zhao et al (2006), Enhancement o f U'ansdermal delivery o f theophylline using microemulsion vehicle Int J Pharm., 327, p 58-64 32 Yogeshwar G Bachhav et al (2009), Microemulsion based vaginal gel o f fluconazole: Formulation, in vitro and in vivo evaluation Int J Pharm, 365, p 175-179 33 Y oung-C hang A h et al (2010), A novel transdermal patch incorporating meloxicam: In vitro and in vivo characterization Int J Pharm, 385, p 12-19 34 Yue Yuan et al (2006), Investigation o f microemulsion system fo r transdermal delivery o f meloxicam, Int J Pharm, 321, p 117-123 35 Yu Cui et al (2005), Transdermal delivery o f piroxicam using microemulsions Arch Pharm Res., 28, 2, p 243-248 36 Weiwei Zhu et al (2008), Formulation design o f microemulsion fo r dermal delivery o f penciclovir , Pharm Nanotech., 360, 1-2, p 184-190 ... TRÌNH NGHIÊN cứu VÈ VI NHŨ TƯƠNG VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ MELOXICAM DÙNG QUA DA * Hiện giới có nhiều cơng trình nghiên cứu vi nhũ tương, kể đến như: Elvira Escribano cộng nghiên cứu hệ vi nhũ tương. .. chống vi m vi nhũ tương- gel meloxicam dùng qua da cao khả chống vi m hỗn dịch meloxicam dùng dạng đường uống [25] Yue Yuan cộng với cơng trình nghiên cứu hệ vi nhũ tương meloxicam dùng qua da, ... qua da cho kết khả quan như: Nagia A El-Megrab cộng nghiên cứu số dạng bào chế meloxicam dùng qua da dạng vi nhũ tương, lipogel, hydrogel so sánh tác dụng chống vi m meloxicam dạng dùng qua da