Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương indomethacin dùng qua da

22 2.3.3 Khâo sât sa bô mot sô dâu, chat diên hoat, chat dông diên hoat dô'i vôi su hînh thành và giâi phông cüa vi nhü tuong indomethacin.... Tuy nhiên câc ché phâm dùng ngoài con ft, m

BÔ Y TÉ TRl/ÔNG DAI HOC DlTÇC HÀ NOI

Ngtïôi hucmg dân : TS Nguyên Tràn Lînh

Thôi gian thuc hiên : 2/2007-5/2007

M f o f J d ü n c f o i

(Z)âi Idnq Utnlt teo n q a à hièt du s â a sâe, ent ỉin g jji ld i ednt dn

ehûn th à n h nfauL td i:

Ç7& Q iqtu/êa Ç Jrun jQ inh

Q lq u d i fit fỵt/ d u te n e tiè p lu to ttq d a n , tâ n fin it e h i b ûd , q iu p (td eut feetu/ s a fit tltd i q ia n q n tt de lu ) u n th àn h b un U ltou lu â n neuf,.

<5«t ỉ in eh û n th à n h eu t u du eu e fin ỵt/ efi q iâ d , eu e e a u ht) k ÿ tin tâ t ü ièn tu fitt (B àd e lt è it à tu e m o i (tie n U ièn fin tâ n ld i, q iu p (Td

em tro u q q u â frỵtih tin te faiên k h a n lu â n to i (Bd n tê n

ỉ in eh û n th à n h eu n t dn eue th ạ/ eê- tro n q h att (f ia n t faiêu ,

p ltfiu q d à d la d , eu tu/ Id à n fh ê th a ï/ eê q iu d fen d u q ^D ai fade ^Dnde Tfơà

Q lfii d u (l(U f b u d , d u t d u t em front/ n o m n a m fade tà p f a i f rad in /

@ uêi et un/, eut ỉ in b àq td loin/ b ief d it t é i (/itt d ln fa, b an bè

n ltu ttq in / iid i /afin q u a n tâ m , itfitu/ ü iè n , (fit'tp (Td em fad àn th à n h

U fada lu â n

Tïơà Q iêi, tn/àt/ 18, th u n q 5, n u m 2 0 0 7

S in h oiên rOơ ÇThi ÇJhnnfa 'Jơơnq.

MUC LUC

Trang

DAT VAN DE 1

PHAN 1: TÔNG QUAN 2

1.1 Dai ciiffng vê vi nhü tuong 2

1.1.1 Khâi niêm vi nhü tuong 2

1.1.2 Uu nhuoc diëm cüa dang thuô'c vi nhü tuong 2

1.1.3 Thành phân cüa vi nhü tirong .3

1.1.4 Su khâc nhau giüa vi nhü tuong và nhü tirong 4

1.1.5 Phirong phâp bào ché vi nhü tuong 4

1.1.6 Su hinh thành vi nhü tuong - giân do pha 5

1.1.7 Mot so dâc tmh cüa vi nhü tuong và chî tiêu dânh giâ 8

1.2 Vài nét vê indomethacin 9

1.2.1 Công thiïc hoâ hoc và danh phâp 9

1.2.2 Tînh chat 9

1.2.3 Duoc dông hoc 10

1.2.4 Tac dung duoc lÿ 10

1.2.5 Tac dung không mong muô'n 10

1.2.6 C hïdinh 10

1.2.7 Chong chï dinh 10

1.2.8 Liêu dùng 11

1.2.9 Mot sô biêt duoc indomethacin dùng ngoài d a 11

1.3 Mot sô nghiên cû'u vê dang vi nhü tuong dùng qua da 11

1.3.1 Câc nghiên cüu vê thuô'c chô'ng viêm không steroid 11

1.3.2 Câc nghiên cüu vê nhüng thuô'c khâc 14

PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ 16

2.1 Nguyên vât lieu - phuang tien nghiên cûu 16

2.1.1 Nguyên vât lieu 16

2.1.2 Phuong tien nghiên cûu 16

2.2 Phuang phâp nghiên cûu 18

2.2.1 Phuong phâp xây dung giân do pha 18

2.2.2 Phuong phâp bào ché vi nhü tuong 18

2.2.3 Phuong phâp dânh giâ mot so chi tiêu chat luong vi nhü tu o n g 18

2.2.4 Phuong phâp thiët kê' thf nghiêm và toi uu hôa công thûc bào ché vi nhü tuong 21

2.3 Ket quâ nghiên cûu 21

2.3.1 Xây dung ducmg chuân biëu thi moi tuong quan giüa mât dô quang và nông dô duoc chat 21

2.3.2 Xây dung giân dô pha 22

2.3.3 Khâo sât sa bô mot sô dâu, chat diên hoat, chat dông diên hoat dô'i vôi su hînh thành và giâi phông cüa vi nhü tuong indomethacin 25

2.3.4 Xây dung công thûc bào chë vi nhü tuong indomethacin toi uu 27

2.3.5 Dânh giâ mot sô chï tiêu châ't luong cüa vi nhü tuong 41

KÊT LUÂN VÀ DE XUAT 44 TÀI LIEU THAM KHÂO

CHÜ GIÂI CHÜ VIÉT TÂT

DAT VAN DE

Trong vài thâp niên gàn dây, nhùng dôi hôi ngày càng cao trong viêc nghiên cüu bào ché nhir on dinh khi bâo quàn, mûc liéu tâng, sinh khâ dung lôn hon, giâm tac dung không mong muôn, kiëm soât giâi phong, và câc dâp üng sinh hoc tai dfch

dâ tao dông lue thüc dày cho viêc nghiên cüu phân phô'i thuoc Vi nhü tuong là dang bào ché môi, dâ thu hüt rat nhiêu nhà khoa hoc tham gia nghiên cüu üng dung vi nhü tuong nhu là mot hê phân phô'i thuoc Vi nhü tuong dùng qua da kê' thùa nhùng

uu diëm cüa thuoc dùng ngoài nhu han ché câc tac dung không mong muôn toàn thân, khu tru tâc dung tai dfch, duy tri duoc nông dô tuong dôi hàng djnh trong huyét tuong trong thôri gian dài boi mot lièu duy nhât, trânh duçfc chuyën hoâ qua gan lân dâu dông thôri khâc phuc duoc nhuoc diëm hâ'p thu kém cüa thuoc dùng ngoài da do su cân trô cüa lôp sùng, làm tâng müc dô hâp thu thuoc

Indomethacin là mot thuoc chông viêm không steroid dâ duoc su dung tù lâu,

cô tâc dung chông viêm manh Nô cô tâc dung hüu hiêu trong diéu tri mot sô bênh mân tfnh nhu viêm khôp dang thâp, viêm côt sô'ng dfnh khôp Nhiéu dang bào ché môi dâ duoc âp dung nhu kl thuât vi câu hoâ, vi nang hoâ, viên tâc dung kéo dài, viên bao tan trong ruôt mang lai hiêu quâ cao trong diéu tri Tuy nhiên câc ché phâm dùng ngoài con ft, mât khâc indomethacin là mot chât thuc té không tan trong nuôc do vây nghiên cüu bào ché indomethacin dùng qua da duôi dang vi nhü tuong

là mot huông di moi, hüa hen tôt trong viêc câi thiên dô tan cüa duoc chat, giâm tâc dung không mong muôn và tâng sinh khâ dung cüa thuoc

Trên co sà dô chüng tôi tiê'n hành thuc hiên de tài:

“Nghiên cthi bào ché vi nhü tirong indomethacin dùng qua da” vôi mue

PHAN 1: TÔNG QUAN

1.1 DAI CUONG VÊ VI NHÜ Tl/ONG

1.1.1 Khâi niêm vi nhü tuong

Hai nhà khoa hoc Hoar và Schulman là nhüng ngu'ài dàu tiên phât hiên ra dang dich trong mot pha khi hoà nhü tuong sûa vôi hexanol vào nam 1943 Nâm 1959, Schulman và công su dâ dât ra thuât ngû vi nhü tuong Tir dô cô nhiêu dinh nghîa vê

vi nhü tuong duoc dua ra [19]

Théo Danielsson và Lindman: “Vi nhü tuong là hé phân tan vi di thé, gom

pha dàu và pha nuôc phân tan dông nhât vào nhau và duoc on dinh boi phân tu câc chat diên hoat trên bê mat phân câch hai pha, cô tinh dang huông vê mât quang hoc, on dinh vê mat nhiêt dông hoc giông mot dung dich long” [6], [19].

1.1.2 Uu nhuoc diém cüa dang thuôc vi nhü tuong

* Uu diém:[11], [18], [19]

Vi nhü tuong cô nhüng uu diëm chung sau:

lôp sau mot thôi gian bâo quân dài

- Cô khâ nàng hoà tan duoc mot luong lôn câ câc chât tan trong dâu và trongnuôc Cô thé dùng vi nhü tuong de bào chê câc thuôc tâc dung kéo dài

- Vi nhü tuong câi thiên dâng kê sinh khâ dung cüa thuôc, dâc biêt là câc thuôctan kém trong nuôc

Hïnh thiîc vi nhü tuong trong, dep hon so vôi nhü tuong

- Dê bào chê

- Vi nhü tuong cüng cô uu diëm hon câc dang phân phôi thuôc khâc nhu dê loc (dë tiêt khuân), dô nhôt thâ'p (giâm dau khi tiêm)

Doi vôi vi nhü tuong dang N/D:

- Bâo vê duoc câc duoc chât tan trong nuôc.

- Kéo dài giâi phông cüa duoc chât tan trong nuôc

Dô'i vôi vi nhü tuong dang D/N:

Doi vôi vi nhü tuong dang hai pha liên tue (bicontinuous microemulsion):

1.1.3 Thành phân cüa vi nhü tuong

Vi nhü tuong thuông bao gôm su kê't hop cüa 3-5 thành phân: pha dâu, pha nuôc, chât diên hoat, và trong nhiéu truông hop phâi kê't hop thêm chât diên hoat thü hai và hoàc châ't dông diên hoat [11]

- Pha dâu: Bao gôm câc châ't không phân eue nhu dâu lac, dàu dâu tuong, isopropyl myristat, triglycerid mach carbon trung blnh, acid oleic và câc chât dông tan trong dâu nhu menthol, terpen, tinh dâu [1]

- Pha nuôc: bao gôm câc chât long phân eue hay duoc dùng trong bào chê' nhu nuôc, ethanol, propylen glycol và câc châ't dông tan trong nuôc [1]

- Châ't diên hoat: cô tâc dung nhü hoâ, on dinh do làm giâm süc câng bê mât phân câch pha Vf du mot sô' châ't diên hoat nhu Tween 80, Span 80, natri laurylsulfat, Cremophor EL, Brij 52, lecithin [1]

- Châ't dông diên hoat: dé tro giüp cho chât diên hoat trong quâ trinh hinh thành và on dinh Câc chât dông diên hoat thuông là nhüng alcol cô mach carbon ngân nhu ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol [11]

Ngoài ra vi nhü tuong côn cô mot sô' chât phu khâc nhu chât tâng hâ'p thu, chât bâo quân

1.1.4 Su khâc nhau giîta vi nhü tuong và nhü tuang

Vi nhü tuang cüng là mot loai nhü tuong vôi kfch thuôc tiëu phân phân tan rat nhô, gân bàng tiëu phân keo thuôc hê vi di thë Chfnh vï vây no tao ra su khâc biêt giûa hai loai

Bâng 1.1 Su khâc nhau giîta vi nhü tuang và nhü tuang.

bâo quân Tuy nhiên ngày nay cô thë tao duoc nhü tuong khâ bên lâu mà không bi tâch lôp

Kîch thuôc

tiêu phân

Rat nhô, lOnm - 140nm

lOOnm - lOOOOnm, nê'u bào chê' tôt kfch thuôc tiëu phân cô thë tù lOOnm - 600nm

1.1.5 Phuang phâp bào che vi nhü tuang

Khâc vôi nhü tuong, vi nhü tuong duoc bào ché khâ don giân, quâ trînh bào ché duoc mô tâ theo so dô 1.1 [6]

Tuy nhiên VNT là hê cô khâ nâng tu nhü hoâ vi vây trinh tir phô'i hop câc chat hâu nhu không ânh huông dê'n su hînh thành cüa hê nhung dôi khi lai ânh huông dê'n thôi gian hînh thành

ràng khi phô'i hop châ't diên hoat Tween 80 vào hôn hop pha dâu (acid oleic)

và châ't dông diên hoat (propylen glycol), roi thêm dan nuôc vào (khi xây dung giân dô pha) thî phâi mât 2-3 giô môi thu duoc VNT trong, côn khi hoà Tween

80 vào nuôc roi môi phô'i hop vào hôn hop acid oleic và propylen glycol thî VNT trong hînh thành rat nhanh nhung câ hai truông hop thî câc dâc tfnh cùa pha dêu nhu nhau [9]

Sff dô 1.1 K ï thuât bào che vi nhü tuong 1.1.6 Su hînh thành vi nhü tuomg - giân dô pha

Trong công thü'c vi nhü tuong, ngoài hai pha dâu, nuoc thl chat diên hoat và chat rîông diên hoat dông vai trô quan trong trong su hinh thành cüa vi nhü tuong

1.1.6.1 Chat diên hoat

Chat diên hoat là nhüng chat co khâ nâng làm giâm nâng luong bé mât giûa hai pha dâu và nuôc trong công thüc vi nhü tuong Câc chat diên hoat diën hînh là nhüng hop chat luông thân, trong phân tir cüa chüng co chûa câc nhôm thân nuôc và thân dâu [1]

Khi cho chat diên hoat vào hôn hop pha nuoc và pha dâu, phân tuf chat diên hoat sê tu sâp xép trên bê mât hai pha, tao thành câc câu truc tu liên kêt nhu micell hinh câu, micell dang hinh ong, dang ban mông, micell dâo [19]

Su phôi hop chat diên hoat hay duoc sir dung trong bào chë vi nhü tuong dé tao duoc vi nhü tuong cô kfch thuôc phân tu rat nhô, tâng hàm luong duoc chat trong

công thüc và tâng dô 6n dinh vât U Dièu này giüp cho viêc irng dung vi nhü tuong

làm hê phân phôi thuôc cho câc chat kho tan trong nuoc [20] Su phôi hop này, dâc biêt giüa chat diên hoat ion hoâ và không ion hoâ thudng cô hiêu quâ trong viêc tâng diên tich vùng tao vi nhü tuong [11], [19]

X Li và công su dâ nghiên cîru ânh huông cüa hôn hop chat diên hoat cation

và anion tôi su hînh thành và khâ nâng hoà tan cüa vi nhü tuong Két quâ là khi hôn hop chat diên hoat cation và anion duoc cho thêm vào VNT chüa alcol và chat diên

*

hoat anion làm giâm khâ nâng hoà tan cüa alcol trong pha dâu và tâng nông dô chat

diên hoat trên bê mât phân câch pha do vây làm tâng khà nâng phân tan cüa hai pha nu'üc và dâu dân dén tâng khâ nâng tao VNT [21].

1.1.6.2 Chat dông diên hoat

Nôi chung, nêu chî dùng don chât diên hoat thi không thë thu duoc diên tfch

bê mât nhu mong muôn, trong công thüc vi nhü tuong nguôi ta thuông cho thêm mot chât luông thân, cô vai trô tuong tu nhu chât diên hoat Chât luông thân này duoc goi là chât dông diên hoat [11]

Hâu hét câc chât dông diên hoat là nhüng chât cô phân tü nhô, diên hînh là câc alcol mach carbon ngân và trung binh (C3-C8), no sê phân tân nhanh vào bê mât phân câch hai pha và trên màng mông do chât diên hoat tao ra trên bê mât phân câch pha, làm cho sûc câng bê mât giàm manh Chât dông diên hoat côn làm cho màng mông trô nên linh dông du dê bao lây câc giot vi nhü tuong, xen vào giüa phân tü chât diên hoat, làm giâm su tuong tâc cüa cà phân dâu phân eue

và dâu không phân eue [11]

1.1.6.3 Pha dàu

Thành phân pha dàu ành huông dën duông cong phân câch do su xuyên thâm

và gân vào dàu không phân eue cüa chât diên hoat [11]

Yue Yuan cùng câc công su nghiên cûu câc loai dàu khâc nhau (acid oleic, ethyl oleat, IPM) dôi vôi su hinh thành vi nhü tuong meloxicam thu duoc kët quâ : IPM, mot chât dâ duoc nghiên cûu là tâng tfnh thâm qua da rât tôt, cho diên tfch vùng tao vi nhü tuong D/N lôn nhât trên giân dô pha, acid oleic duoc xem là mot chât tâng hâp thu và hoà tan tôt duoc chât nhung vùng tao vi nhü tuong D/N lai nhô nhât, dô là do su chênh lêch vê HLB giûa pha dàu và chât diên hoat [31]

1.1.6.4 Loai vi nhü tuong

Su liên kët giüa chât diên hoat, chât dông diên hoat vôi hai pha dâu, nuôc tao cho vi nhü tuong cô nhiêu câu trüc vi mô khâc nhau Cô 3 loai câu truc thuông gâp nhât sau [19]:

Oil-in-water microemulsion Water-in-oil microemulsion

Bicontinuous microemulsion

Hinh 1.1 Ba loai câu truc vi nhü tuong thuùng gâp nhât:

(a) vi nhü tuong D/N (b) vi nhü tuong cô hai pha liên tue (c) vi nhü tuong N/D.

Tuÿ thuôc vào câc dâc trnh cüa duoc chat và thành phân trong công thüc mà loai vi nhü tuong nào sê cho mûc dô hâ'p thu duoc chat cao hon

Mei và câc công su dâ nghiên cüu bào chë vi nhü tuong triptolid dùng tai chô

Vi nhü tuong duoc bào ché à câ dang D/N, N/D và dang dung dich So sânh mire dô

giâi phông duoc chat qua da chuôt nhât, thu duoc công thüc vi nhü tuong giâi phông tôt nhât là loai N/D bao gôm: 40% isopropyl myristat, 50% Tween-80/l,2propylen glycol (5/1, v/v) và nuôc, dang dung dich cho khâ nâng giâi phông thâp nhât [22]

1.1.6.5 G iândôpha

Giân dô pha là phuong tien thuông duoc dùng trong nghiên cüu vi nhü tuong

de tïm ra nhüng vùng câu trüc khâc nhau nhu vùng tao vi nhü tuong (D/N, N/D), vùng tao nhü tuong

Giân dô pha bac 3 cô hînh tam giâc, môi dînh üng vôi câc thành phân dâu, nuôc, chat diên hoat vôi luong tuong üng là 100% công thüc Trong truông hop công thüc cô trên 3 thành phân thî mot dînh cüa giân dô pha sê gôm cô 2 thành phân nhu S/CoS, dàu/CoS, nuôc/hoat chat, dàu/hoat chat vôi câc tÿ lê xâc dinh [11], [19].Ping Li, Anasuya Ghosh và công su dâ nghiên cüu tâc dông cüa viêc sü dung phôi hop hai chat diên hoat không ion hoâ trên câc dâc trnh cüa vi nhü tuong Giân dô pha duoc sü dung vôi pha dâu là Capmul PG8, hai chat diên hoat không ion hoâ là Tween 20 và Cremophor EL, và nuôc So sânh vùng tao vi nhü tuong trên giân dô pha cho thây diên tich vùng vi nhü tuong trong giân dô pha

cô phôi hop hai chat diên hoat tâng lên rat nhiéu so vôi sü dung don chat diên

hoat Thôi gian hînh thành vi nhü tirong và kfch thuôc tiëu phân giâm khi phôi hop hai chât diên hoat [20],

Hînh 1.2 Gian dô pha cüa vi nhü tuang khi phôi hop hai chât diên hoat

Tween 20 và Cremophor EL.

(ME) vüng tao VNT; (EM) vüng tao nhü tuang; (LC) vùng tao tinh thé long;

1.1.7 Mot sô dâc tinh cüa vi nhü tuang và chî tiêu dânh giâ

Viêc mô tâ câu truc vi mô cüa vi nhü tuong là rât cân thiê't, nô thë hiên câc dâc tfnh cüa vi nhü tuong Câu truc vi mô quyê't dinh müc dô giâi phong duoc chât ra khôi dang thuôc Dë tim hiëu câu truc vi mô cüa vi nhü tuong ta cân quan tâm dê'n câc dâc tfnh vî mô cüa nô [11], [19]

Câc dac tinh vî mô cüa vi nhü tuang :

qua

- Tmh dân diên : cho phép quyê't dinh vi nhü tuong là dang dâu liên tue hay

*

nuôc liên tue cüng nhu viêc kiëm tra vé tfnh chây (monitoring percolation) hay su dâo pha Dânh giâ bàng câch do dô dân diên cüa vi nhü tuong

Dde tinh vi mô cüa vi nhü tuong:

- Kfch thuôc tiëu phân: vi nhü tuong phâi cô kîch thuôc tiëu phân trong khoâng lOnm - 140nm Dânh giâ bàng câch su dung công nghê công huông tù hat nhân, kfnh hiën vi diên tü

Ngoài ra vi nhü tuong côn cô mot sô chî tiêu khâc nhu dinh tmh, dinh luong,

dô giâi phông duoc chât

1.2 VÀI NÉT VÊ INDOMETHACIN

1.2.1 Công thûc hoâ hoc và danh phâp

* Công thüc câu tao [7] :

Cl

c o2h

OCH3

* Công thûc phân tü: C19H16C1N04

* Khôi luong phân tü: 357,8

* Tên khoa hoc: [l-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid

* Nguôn gôc: indomethacin duoc tong hop hoâ hoc tù su ngung tu p-methoxylphenylhydrazin vôi levalinat methyl

1.2.3 Duoc dông hoc

Indomethacin duoc hâ'p thu tôt ô ong tiêu hoâ Nông dô dînh trong huyët tuong dat khoâng 2 giô sau khi uô'ng Thûc an làm hâp thu thuô'c bi giâm nhe nhung không làm thay doi sinh khâ dung [2], [4]

Vôi lieu diêu tri thông thuông, indomethacin gân nhiêu vôi protein huyët tuong (99%) Chuyën hoâ chü yëu ô gan bàng câc phân üng khù methyl, khü alkyl [2], [4].Thài trCr chü yëu qua nuôc tiëu duôi dang dâ chuyën hoâ (dang glucuronid liên hop), mot phân thâi trù qua phân Thôi gian bân thài khoâng 2,5-11,2 giô (6 giô) [4]

1.2.4 Tac dung duoc ly

Indomethacin là thuô'c chông viêm không steroid, dân xuât tù acid indolacetic,

cô tâc dung ha sot, giâm dau, chông viêm và ùc chë kët tâp tiëu câu Trong dô tâc dung manh nhât là chông viêm (manh hon phenylbutazon 20 làn, hon hydrocortison 2- 4 lân) [2], [4],

Co ché: ire chë prostaglandin synthetase, do dô ngân cân tao prostaglandin,

thromboxan và câc sân phàm khâc cüa enzym cyclooxygenase [2]

1.2.5 Tâc dung không mong muôn

9 v v

O liêu diêu tri, indomethacin gây tâc dung phu dôi vôi 35-50% bênh nhân, chü yëu trên duông tiêu hoâ: kich üng, dau thuong vi, nâng hon cô thë loét da dày tâ tràng, xuât huyët tiêu hoâ Ngoài ra thuô'c côn mân câm, tâng nguy co chày mâu, gây dôc vôi thân, gan, kéo dài thôi gian mang thai, xuât huyê't khi sinh [2], [4]

1.2.6 Chî dînh

Bênh khôp do viêm, nhu viêm khôp dang thâ'p, viêm côt sô'ng dmh khôp, hôi chüng Reiter, hu khôp, viêm dây thân kinh, dau lung, dau sau phâu thuât

Con cap bênh güt

Indomethacin không dùng làm thuô'c ha sot don thuân vî tâc dung kém [2], [4]

1.2.7 Chông chî dînh

Nguôi cô tiên sü mân câm vôi indomethacin và câc chat tuong tu, kë câ vôi aspirin, loét da dày tâ tràng, suy gan nâng, xo gan, suy thân nâng, nguôi mang thai hoâc cho con bü, suy tim [2], [4]

1.2.8 Lieu dùng

Lieu thông thuông de diéu tri câc bênh vê co và khôp: 25mg/làn, uô'ng 2-3 làn/ngày vào bûa ân Néu dung nap tôt, cô thë tâng hàng tuân 25mg dê'n 50mg/ngày, cho dê'n tô'i da 150-200mg/ngày [4]

Dë giâm dau ban dêm và cüng khôp buôi sâng, cô thë uô'ng lOOmg hay dàt thuôc vào truc tràng lue di ngü [4]

Diéu tri bênh güt (con cap): 50mg/lân, 3 làn/ngày [4]

1.2.9 Mot so biêt duoc indomethacin dùng ngoài da

Gel 1%[28]: Begincalm (Genepharm)

Indobene (Ratiopharm)Adco-Indogel (Adcock Ingram)Bonidon gel (Mepha)

Indogel (MSD)

1.3 MOT SÔ NGHIÊN CÜU VE DANG VI NHÜ TUONG DÙNG QUA DA

Dùng qua da là üng dung dâu tiên trong công nghê bào chê' vi nhü tuong, nô dâ duoc nghiên cüu thành công trên nhiêu hoat chât nhu ketoprofen, apomorphin, estradiol, lidocain [12]

1.3.1 Câc nghiên cûu vê thuôc chông viêm phi steroid

Lian Yun-Fei và công su dâ nghiên cüu bào chê' VNT indomethacin vôi câc thành phân: acid oleic, Cremophor RH60, Labrasol và nuôc Giân dô pha duoc xây dung ô câc tÿ le khâc nhau cüa Cremophor/Labrasol (4/1, 2/1, 1/1, 1/2, 1/4), dë tîm

ra vüng tao VNT D/N lôn nhâ't và lua chon công thüc bào chê' VNT tô'i uu Dânh giâ ânh huông cüa 5 châ't tâng hâ'p thu dén khâ nâng thâ'm qua màng cüa thuôc Kê't quâ cho thâ'y vüng VNT D/N lôn nhâ't khi tÿ lê Cremophor RH60/Labrasol là 1/2, châ't tâng hâ'p thu tôt nhâ't là azon, cho müc dô hâ'p thu 73,52 ± 2,30 ng.cm ^.h1, t6ng luong duoc châ't giâi phong sau 24 giô lên tôi 1700 (.ig/cm2 khi VNT chüa 5% azon

[10].

Zabka, M - Skoviera, F dâ üng dung VNT trong dang thuôc dùng ngoài da dôi vôi 3 duoc chât là indomethacin, diclofenac diethylamin và pentacain (mot

thuô'c gây tê bê mât) So sânh khâ nâng hâp thu in vitro qua màng da chuôt nhât dâ

cao sach long giüa dang VNT long (liquid microemulsion), gel VNT

(microemulsion gel) và biêt duoc cüa môi châ't Gel VNT indomethacin 1 % hâ'p thu

qua màng nhanh hon dang gel dô'i chüng (biêt duoc Indobene gel 1%), côn dang VNT long indomethacin không bào chê' duoc do khâ nâng hoà tan indomethacin cüa VNT long rat kém Vôi diclofenac diethylamin, câ hai dang VNT dêu cho mûc dô hâ'p thu tôt hon so vôi biêt duoc Voltaren Emulgel Ô pentacain thî dang gel VNT hâ'p thu tôt hon dang VNT long và thâp nhât là dung dich dô'i chûng cüa pentacain trong hydroxyethylcellulose [32]

VNT và cyclodextrin (CDs) duoc nghiên cûu là cô khâ nâng câi thiên dô tan, dô

on dinh và sinh khâ dung cüa câc châ't so nuôc, vî vây Indranil Nandi và công su dâ cô sâng kiê'n thu kê't hop hai loai này trong viêc câi thiên dô tan cüa hai chât khô tan trong nuôc là indomethacin và progesteron Nghiên cûu ânh huông cüa câc alkanol (methanol, ethanol, isopropanol, isobutanol, isopentanol) và hai cyclodextrin (CDs) là Trappsol (beta-hyroxypropyl CD) và Captisol (sulfobutyl ether 4 beta-CD) tôi VNT chûa IPM, sau dô 3 công thûc VNT duoc chon dé thu hoà tan cüa indomethacin và progesteron, so sânh vôi dô tan cüa hai chât trong dung dich nuôc chûa Captisol và Trappsol Câc tâc giâ nhân thâ'y VNT chûa IPM, Tween 80, Span 20, isobutanol và nuôc cô thë tâng dô tan cüa progesteron lên 3300 lân, cüa indomethacin lên 500 lân

so vôi dô tan trong nuôc Tuy nhiên viêc thêm hai CDs vào VNT lai không nhüng không tâng dô tan mà côn làm giâm dô tan cüa hai châ't [23]

M Trotta dâ nghiên cûu ânh huông cüa su chuyën pha trong quâ trînh giâi phông indomethacin tü VNT chûa: nuée, IPM, lecithin, lysolecithin và câc alcol (ethanol, propanol, butanol, pentanol, alcol benzylic) Câc công thûc thuc nghiêm duoc xây dung bâng câch thay dôi tÿ le lecithin/lysolecithin sao cho thu duoc VNT ûng vôi câc alcol khâc nhau Tien hành dânh giâ giâi phông indomethacin trong môi truông chûa natri hydroxyd, tuÿ thuôc vào thành phân công thûc mà VNT chuyën thành dang nhü tuong, tinh thë long hay vân giû nguyên duoc câu trüc VNT Müc

dô giâi phông phu thuôc vào kich thuôc tiëu phân cüa pha phân tân sau khi VNT duoc pha loâng trong môi truông giâi phông, và loai alcol trong công thûc [30],

Vôi mue dich tîm ra công tMc VNT ibuprofen dang thân nuôc dùng ngoài da,

H Chen và công su dâ thu vôi câc loai dâu khâc nhau: isopropyl myristat (IPM), isopropyl palmitat (IPP), acid oleic (OA), ethyl oleat (EO) Câc mâu thu duoc thu

giâi phông invitro qua màng da tai Ion, kët quâ cho thây vôi pha dâu là EO co khâ

nâng hoà tan tôt và tâng hâp thu cüa ibuprofen trong hê VNT gôm pha dâu, chat diên hoat Tween 80, chat dông diên hoat propylen glycol (PG) và nuôc Vôi pha dâu

là EO, thay dôi tÿ le Tween 80/PG (1/1, 2/1, 3/1), xây dung giân dô pha và thü giâi phông duoc châ't qua màng cho müc dô giâi phông cao gâp 5,7-30,0 lân so vôi dung dich bâo hoà Công thüc toi uu thu duoc bao gôm: 3% ibuprofen, 6% EO, 30% Tween 80/PG (2/1) và nuôc cho müc dô giâi phông cao (38,06 fig.cm^.h"1) Gôm xanthan duoc cho thêm vào VNT vôi tÿ lê vùa dû là 1,5% dé câi thiên dô nhôt cûa

hê, thfch hop cho dùng ngoài da [8]

VNT ketoprofen kiëu D/N cüng duoc bào chë thành công bôi Y S Rhee và công su De tïm ra loai dâu thfch hop hoà tan tôt ketoprofen, câc tâc giâ dâ thu dô tan và hâp thu qua da chuôt cüa ketoprofen vôi nhiéu loai dâu khâc nhau Kët quâ thu duoc acid oleic cho müc dô thâm qua da tôt nhât, duoc chon làm pha dâu cho công thüc VNT chüa ketoprofen Giân dô pha duoc xây dung cho công thüc gôm câc thành phân trên nhung thay dôi tÿ lê S/CoS ô câc tÿ lê khâc nhau: 1/2, 1, 3, 5, 7 Vùng VNT lôn nhât khi tÿ lê S/CoS là 1/1 Tù giân dô pha thu duoc, lai thay dôi thành phân pha dâu (OA) là 3%, 6%, 12% và tÿ lê hôn hop S-CoS là 30%, 55% và 80% Công thüc toi uu thu duoc gôm: 3% ketoprofen, 6% acid oleic, 30% Labrasol/Cremophor RH40 (1/1) và nuôc Sau dô câc tâc giâ cho thêm vào công thüc toi uu 5% câc terpen làm chat tâng hâp thu Trong dô limonen cho müc dô tâng thâm qua màng cao nhât, gâp 3 lân so vôi khi chua cô châ't tâng hâ'p thu [26]

Gulten Kantarci và công su üng dung VNT de tâng khâ nâng thâ'm in vitro qua

da thô cüa natri diclofenac Tâc giâ nghiên cüu ânh huông cüa hai châ't tâng hâp thu

là DMSO và propylen glycol (PG) tôi khâ nâng giâi phông duoc châ't ô hai VNT chë vôi chat dông diên hoat là n-propanol và isopropanol, so sânh vôi mot biêt duoc trên thi truông là Voltaren Emulgel (Novartis) Kê't quâ thu duoc VNT chê' vôi isopropanol cho khâ nâng hâ'p thu cao hon n-propanol, ânh huông cüa châ't tâng hâ'p

thu thî phu thuôc vào tùng công thüc Vôi VNT chüa isopropanol, PG cô tâc dung tâng tfnh thâ'm tôt hon DMSO côn vôi VNT chüa n-propanol, DMSO lai cô tâc dung tôt hon PG Công thüc VNT vôi chât dông diên hoat là isopropanol, và chat tâng hâp thu là PG là mot két quâ dây triën vong cho natri diclofenac dùng ngoài da [13].Mot nghiên cüu khâc vê dânh giâ khâ nâng hâp thu qua da cüa VNT diclofenac

trên in vitro và in vivo, A C Sintov và S Botner thù trên chuôt nhât thây ràng vôi

duông dùng qua da dang VNT cho nông dô trong huyét tuong cao gâ'p 8 làn so vôi biêt duoc Voltaren Emulgel Sau dô câc tâc giâ nghiên cüu khâ nâng hâp thu qua da

in vitro vôi câc loai màng da dông vât khâc nhau thuôc loài gàm nhâ'm là da chuôt

dë long, da chuôt dâ cao long, da chuôt nhât, da chuôt lang dâ cao long trong dieu kiên da môi và da dë dông lanh Két quâ thu duoc müc dô hâp thu dôi vôi câc loai

da khâc nhau ô diclofenac dang dung dich và dang VNT, nhung dôi vôi tât câ câc loai da déu cho dang VNT cô khâ nâng hâp thu qua màng cao hon nhiêu so vôi dang dung dich (gâp khoâng 10 làn) Nguoc lai, vôi da tai Ion dë dông lanh, dang dung dich lai cho khâ nâng thâ'm qua màng cao hon dang VNT và biêt duoc Voltaren Emulgel [27],

Park và công su dâ dua ra mot vi nhü tuong D/N môi chüa 0,5% piroxicam Câc tâc giâ ché thu vôi nhiêu loai dâu khâc nhau và két quâ cho thâ'y acid oleic cho khâ nâng hoà tan và tâng tfnh thâ'm qua da cüa piroxicam tôt nhâ't Công thüc tô'i iru cho müc dô thâ'm qua da cao nhât (47,14 |ag/cm2/h) là: 0,5% piroxicam, 10% acid oleic, 60% Labrasol/ethanol (1:5) và nuôc [12]

1.3.2 Câc nghiên cüu vê nhüng thuoc khâc

Gân dây, Hua và công su nghiên cüu vi nhü tuong vinpocetin dùng qua da Vinpocetin là châ't cô khâ nâng hoà tan kém vî vây nô duoc chê' duôi dang vi nhü

tuong dë tâng khâ nâng hoà tan và hâ'p thu in vitro cüa thuôc Pha dâu là acid oleic

cô khâ nâng hoà tan và hâp thu tôt qua da Cremophor RH40 là duoc chon làm chât diên hoat, Transcutol P là chât dông diên hoat Công thüc vi nhü tuong tô'i uu thu duoc gôm cô: 1% vinpocetin, 4% acid oleic, 20% Cremophor RH40, 10% Transcutol P, và 65% nuôc (kl/kl) Vôi công thüc dô, dô tan cüa thuôc tâng gâ'p

2100 lân so vôi dô tan trong nuôc, và müc dô hâp thu qua da chuôt dat 15,0 ± 2,5

fig/cm2/h Nghiên cûu vê tmh kfch ûng cüng cho thâ'y công thûc toi im là hê phân phôi qua da an toàn [12].

Estradiol là mot hormon duoc sûr dung nhiêu trong diêu tri, tuy nhiên nô bj chuyën hoâ qua gan lân dàu, dang VNT dùng ngoài da duoc nghiên cûu dë khâc phuc nhuoc diëm này Mot sô dâu, chât diên hoat, chât dông diên hoat duoc su dung

dë bào chê VNT, sau dô thü hâp thu invitro qua da bung nguôi cho mûc dô hâ'p thu

cao gâ'p 200-700 lân so vôi dô'i chûng, dô tan cüa estradiol tâng 1500 lân [25]

Vôi mue dich dânh giâ khâ nâng du trû thuô'c cüa pha nôi trong VNT, Elena Peira và công su sü dung su tao câp ion giüa apomorphin và acid octanoic làm cho thuôc cô tmh thân dâu Sau dô câc tâc giâ bào chê' hai vi nhü tuong dêu là dang N/D

vôi nông dô 3,9% apomorphin hydroclorid và thü hâp thu in vitro qua da chuôt dâ

cao long Kê't quâ thu duoc mûc dô giâi phông thuô'c tù hai vi nhü tuong lân luot ô mûc on dinh là 100 pg.cm'2.h-1 và 88 iig.cm^.h'1 VNT apomorphin sau dô duoc cho thêm châ't chô'ng oxi hoâ và bâo quân trânh ânh sâng cho thâ'y mûc dô on dinh, không bi phân huÿ kéo dài trong thôi gian trên 6 thâng [24]

=> Nhu vây vi nhü tuong mâc dù là mot dang bào chê' môi nhung dâ nhanh chông duoc üng dung trong nhiêu loai thuôc khâc nhau Vi nhü tuong dùng qua da thë hiên tmh uu viêt dô'i vôi câc thuô'c tan kém trong nuôc, câc thuô'c bi chuyën hoâ qua gan lân dâu hay câc thuô'c cô nhiêu tâc dung không mong muô'n trên duông tiêu hoâ nhu nhôm thuô'c chô'ng viêm không steroid (NSAIDs) Dë gôp phân trong su phât triën manh mê cüa dang bào chê' này, nghiên cûu bào chê' vi nhü tuong indomethacin dùng qua da là mot trong nhüng huông di düng dân và cô triën vong

PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ

2.1 NGUYÊN VÂT LIÊU - PHUONG TIÊN NGHIÊN CÛXJ

2.1.1 Nguyên vât liêu

Nguyên liêu Nguôn

gôc

Tiêu chuan

Nguyên liêu Nguôn

gôc

Tiêu chuân

NF 24

2.1.2 Phuang tien nghiên cûu

S Hê thô'ng dânh giâ giâi phông thuô'c qua màng: Hanson research (Dire)

S Thiê't bi do giâi phông qua màng: bïnh Frank (tu chê)

S May do quang phô UV-VIS HITACHI (Nhât)

S Hê thông sâc kf long hiêu nâng cao Thermo Finnigan (Mÿ)

* May khuâ'y tir IKA-WERKE (Dire)

^ Nhôt kë BROOKFIELD (Mÿ)

S Khüc xa kê' (Dire)

S May do pH InoLab pH 730 (Dire)

S May ly tâm HERMLE Z 200A (Diîc)

S May siêu âm Ultrasonic LC 60H (Dü’c)

Hînh 2.3 Câu tao bînh giâi phong tu chê theo mâu binh Frank

(binh Frank tu chê).

2.2 PHÜONG PHÂP NGHIÊN CÛU

2.2.1 Phuang phâp xây dung giân dô pha

Giân dô pha duoc xây dung dua trên phuong phâp chuân dô pha à mot nhiêt dô

xâc dinh Mot hôn hop dâu, chât diên hoat, chât dông diên hoat duoc phôi hop ô câc

tÿ le 10:0, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9, 0:10, duoc dùng dë chuân dô Nhô nuôc tù tù vào hôn hop trên Sau môi lân nhô thêm nuôc thî khuây dêu hôn hop trong 2-3 phüt Xâc dinh khoâng luong nuôc tao duoc vi nhü tuong

2.2.2 Phuong phâp bào chê vi nhü tuong

Vi nhü tuong duoc tien hành bào chê khâ don giân Cân mot luong chât xâc dinh nhu trong công thûc roi phôi hop câc chât theo trinh tu dâ mô tâ trong so dô 1.1: Kÿ thuât bào chê vi nhü tuong ô phân 1.1.5

2.2.3 Phuang phâp dânh giâ mot sô chî tiêu chât luong vi nhü tuong

2.2.3.1 Dô nhât

Su dung nhôt kë Brookfield do dô nhôt vôi câc thông sô: Dâu do s61, toc dô 12 vông/phüt, nhiêt dô 25°C ± 2°C

22.3.2 Xâc dinh khô'i luong riêng cüa vi nhü tuong

Lây chfnh xâc thë tfch V = 100ml VNT, dem cân duoc khô'i luong m (g), khô'i luong riêng D (g/ml) cüa VNT duoc tmh theo công thûc: D = m/V

2.2.3.3 Xâc dinh dô bên pha cüa vi nhü tuong

Dô bên pha là khâ nâng VNT giù duoc trang thâi 6n djnh, không bi tâch lôp trong mot diêu kiên xâc dinh, sau mot khoâng thôi gian xâc dinh

- Ô diêu kiên thuông: Mâu VNT duoc dung trong lo km dë trânh su bay hoi dung môi hûu co, duoc dë trong diêu kiên bînh thuông, sau mot thôi gian bâo quân quan sât xem su tâch pha cô xây ra hay không

- Ô diêu kiên câ'p toc: Mâu VNT duoc dem ly tâm bang mây HERMLE trong vông 60 phüt, toc dô 3000 vông/phüt Sau dô quan sât xem su tâch pha cô xây ra hay không

2.2.3.4 Phuong phâp do dô khûc xa

Su dung mây do dô khüc xa Nhiêt dô do ô 25°C ± 2°C Câc buôc thuc hiên nhu

- Do nuôc câ't, chinh vi truông vè giâ tri cüa nuôc câ't (1,333).

- Cho VNT vào bô phân dung mâu, chinh vi truông giông vôi nuôc cât, doc kët quâ dô khüc xa cüa VNT

2.2.3.5 Dânh giâ khâ nâng giâi phông diïüc chat qua màng

a Chüng tôi tiën hành thü giâi phông duoc chat qua màng nhüng công thüc thuc nghiêm so bô dë khâo sât bâng binh Frank tu chë vôi câc diëu kiên nhu sau:

- Diên tîch bê mât màng khuëch tân: 2,54 cm2

Mâu thü duoc lây câch nhau 1 giô, môi lân 5ml, sau dô duoc dem do quang ô buôc sông 320nm dë tînh nông dô duoc chat trong môi mâu thü tü dô tînh duoc phân trâm indomethacin giâi phông tù chë phâm

b Sau dô chüng tôi tiën hành thü giâi phông nhüng công thüc thuc nghiêm dë tïm ra công thüc VNT indomethacin tôi uu Phuong tien sü dung là hê thô'ng dânh giâ giâi phông thuô'c qua màng Diêu kiên tiê'n hành nhu sau:

kf long hiêu nâng cao (HPLC) dë tînh ra nông dô duoc châ't trong môi mâu thü tù dôtînh ra phân trâm indomethacin giâi phông tù chê' phâm

c Tham khâo chuyên luân indomethacin tiêm (USP 29), chüng tôi tien hành chay HPLC vôi câc diêu kiên sau:

- Pha dông: pha hôn hop nirôc : acid phosphoric tï le 400:1, roi phôi hop vôi methanol theo tï lê methanol : dung dich nuôc acid phosphoric là 70:30 (tÿ le dâ duoc hiêu chînh dë giâm thôi gian luu cüa pic)

- Dung dich chuân duoc pha trong hôn hop dung môi gôm methanol : nuôc vôi tÿ lê 70:30

- Detector UV : 240nm

- Côt sàc kf: côt C18RP (Merck)

- Toc dô chây 2ml/phüt

- Thë tfch tiêm mâu 20 pl

d Tfnh két quâ: Công thüc tfnh % duoc chât giâi phong:

Ct: nông dô mâu thu à thôi diëm t (pg/ml)

V : thé tfch môi truông giâi phong (ml) v: thë tic h hüt mâu (ml)

m: khôi luong ché phâm dem giâi phong (g)

2.2.3.6 Dinh luçfng hàm luçfng indomethacin trong vi nhü tuang

♦ Dinh luong indomethacin trong VNT bàng phuong phâp HPLC, diêu kiên chay HPLC dâ duoc trînh bày ô phân 2.2.3.5 mue c Chuân bi mâu sàc kf nhu sau:

dû trong bînh dinh müc 100ml, sau dô loc qua màng loc 0,45pm

♦ Công thüc tfnh hàm luong duoc chât trong vi nhü tuong:

%Ind = C1QQ' 1()6.100 (%)

m 1%

m: khôi luong ché phâm (g)

2.2.4 Phuang phâp thiet ke thi nghiêm và toi uu hoâ công thûc bào chê vi nhü tuong

a) Phuang phâp thiet ke thi nghiêm

Thiê't kë hop tü tai tâm rut gon bang phân mêm MODDE 5.0

b) Phuang phâp toi un hoâ công thûc bào chê'

Sü dung phân mêm INFORM 3.2, dua trên nguyên tâc mang neuron nhân tao ANN (Artificial Neural Network) dë toi iru hoâ câc công thüc bào chê Thông sô cân toi iru là phân trâm indomethacin giâi phông qua màng sau câc khoâng thôi gian 1,

2, 3, 4, 5, 6 giô là cao nhât

2.3 KÊT QUÂ NGHIÊN CÛU

2.3.1 Xây dung âuùng chudn biêu thi môi tuong quan giüa mât dô quang và nông dô duac chât

Dë sü dung phuong phâp do quang xâc djnh nông dô câc mâu giâi phông khi khâo sât câc công thüc so bô, chûng tôi tien hành xây dung duông chuân cüa indomethacin Indomethacin cô phô hâp thu eue dai tai buôc sông 320nm vi vây buôc sông này duoc chon dë khâo sât khoâng nông dô tuyën tmh cüa dung djeh indomethacin

Tien hành: Pha mot dây câc dung dich chuân cô nông dô lân luot là 2,5; 5; 10; 20; 30; 40; 50 pg/ml trong dung dich dêm phosphat pH 7,2 sau dô do quang ô buôc sông 320nm Kët quâ thu duoc nhu sau:

Bang 2.2 S u phu thuôc cüa mât dô quang vào nông dô cüa dung dich

indomethacin â buôc sông 320nm.

y = 0.0198x- 0.0004

nông dô (mg/ml)

Hînh 2.5 Dô thi bieu diên su phu thuôc cüa mât dô quang vào nông dô

indomethacin ô buôc sông 320nm.

Dô thi cô hê sô tuong quan R2=0,9999, tüc là cô su phu thuôc tuyën tmh giûa mât dô quang và nông dô indomethacin trong môi truông dêm phosphat pH 7,2 Vî vây, cô thë sü dung phuong phâp do pho hâp thu tü ngoai dé xâc dinh nông dô

indomethacin trong câc mâu giâi phông à blnh Frank tu chë.

2.3.2 Xây dung gian dô pha

Dura vào mot sô tài liêu tham khâo và diêu kiên thuc të, chüng tôi su dung mot

sô loai dâu, chât diên hoat, chat dông diên hoat sau trong quâ trînh nghiên cüu:

Ban g 2.3 Câc chât dùng trong nghiên cùu.

acid oleic (OA)

Cremophor EL, lecithin