Đang tải... (xem toàn văn)
Ngày 2/10/2017, tại Stockholm, Viện Hàn lâm Khoa học Hoàng gia Thụy Điển đã công bố chủ nhân của Giải Nobel Y học năm nay. Giải thưởng danh giá này được trao cho 3 nhà khoa học Jeffrey C. Hall (sinh năm 1945, người Mỹ), Michael Rosbash (sinh năm 1944, người Mỹ) và Michael W. Young (sinh năm 1949, người Mỹ) vì những phát hiện của họ về cơ chế phân tử kiểm soát nhịp sinh học hay còn gọi là đồng hồ sinh học của cơ thể.
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HUẾ KHOA SINH HỌC … … BÀI TẬP LỚN HỌC PHẦN: SINH LÝ NGƯỜI VÀ ĐỘNG VẬT ĐỀ TÀI: GIẢI THƯỞNG NOBEL VỀ SINH LÝ HỌC HOẶC Y HỌC NĂM 2017 Giảng viên hướng dẫn Sinh viên: Nguyễn Thị Vân Anh MSV: 16S3011004 TS Trần Văn Giang Lớp: Sinh Huế, 5/2019 I Tên giải thưởng Nobel Tên tiếng việt: Cơ chế phân tử kiểm soát nhịp sinh học (đồng hồ sinh học) Tên tiếng anh: Body Clock Studies II Tên tập thể tác giả lịch sử tác giả Giải thưởng Nobel Sinh lý học Y học 2017 trao cho Jeffrey C Hall, Michael Rosbash Michael W Young Jeffrey C Hall Hình 1: Hình ảnh Jeffrey C Hall Jeffrey C.Hall sinh ngày 3/5/1945 Brooklyn, New York Ông nhà di truyền học nhà sinh học tiếng với nghiên cứu tập tính ve vãn nhịp sinh học ruồi giấm Drosophila melanogaster Hall lớn lên Washington, DC Ông theo học trường Amherst College Massachusetts, với mục đích học ngành y sau Tuy nhiên, thời gian học đại học, sở thích ơng chuyển sang khoa học chế di truyền Drosophila Hall nghiên cứu di truyền học Đại học Washington Seattle, nơi ông lấy tiến sĩ, vào năm 1971 Sau đó, ơng thực nghiên cứu sau tiến sĩ Viện Công nghệ California Pasadena từ năm 1971 đến năm 1973 Năm 1974, Hall trở thành trợ lý giáo sư sinh học Đại học Brandeis Waltham, Massachusetts ông trở thành giáo sư thức vào năm 1986 Năm 2004, sau trở thành Giáo sư danh dự Sinh học Brandeis, Hall gia nhập Đại học Maine với tư cách giáo sư phụ trợ, sau trở thành Giáo sư Thần kinh học Libra Ông giảng dạy cho trường đại học năm 2012 Ngoài giải thưởng Nobel đạt đồng thời người khám phá chế phân tử kiểrm soát nhịp điệu sinh học năm 2017 Hall người nhận nhiều danh hiệu khác nghiệp bao gồm: Huy chương hiệp hội di truyền học Hoa Kỳ (2003), giải thưởng Gruber Khoa học thần kinh (2009), giải thưởng Louisa Gross Horwitz (2011), giải thưởng quốc tế Gairdner Foundation (2012), giải thưởng Shaw (2013), giải thưởng Wiley (2013) Hall biên tập viên cho số tạp chí khoa học như: Những tiến di truyền học (1995 - 2006), Hiệp hội nhịp điệu sinh học Hội thảo Gordon Nhịp điệu sinh học (1992), Tạp chí Thần kinh học (1992 - 2006), Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia thần kinh học (1986 – 1991), Quỹ khoa học quốc gia học bổng sau đại học NIH (1971 - 1973), Viện đào tạo học bổng y tế quốc gia (1967 - 1971) Và thành viên bầu nhiều tổ chức khoa học, bao gồm Viện Hàn lâm Khoa học Nghệ thuật Hoa Kỳ (2001) Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia (2003) Michael Rosbash Hình 2: Hình ảnh Michael Rosbash Michael Rosbash sinh ngày tháng năm 1944, Thành phố Kansas, Missouri, Hoa Kỳ, nhà di truyền học người Mỹ tiếng với khám phá liên quan đến nhịp sinh học Rosbash làm việc với ruồi giấm Drosophila melanogaster, ông góp phần khám phá gen chế phân tử liên quan đến việc điều chỉnh nhịp sinh học Cơng trình có ý nghĩa sâu rộng, đặc biệt tìm hiểu ảnh hưởng tín hiệu di truyền đến trình sinh lý hàng ngày người Với khám phá mình, ơng trao giải thưởng Nobel sinh lý học y học năm 2017 (cùng với Jeffrey C Hall Michael W Young) Rosbash lớn lên Boston, Massachusetts nơi mẹ anh làm việc ngành tế bào học cha anh ca sĩ Ơng học hóa học Viện Công nghệ California, nhận cử nhân năm 1965 sinh lý học Viện Công nghệ Massachusetts (MIT), tốt nghiệp Tiến sĩ vào năm 1971 Ông gia nhập Đại học Brandeis Waltham, Massachusetts, với tư cách giáo sư trợ lý vào năm 1974 Rosbash giáo sư Đại học Brandeis điều tra viên Viện Y tế Howard Hughes Vào năm 1970, Rosbash bắt đầu quan tâm đến ảnh hưởng di truyền đến hành vi bắt đầu hợp tác hiệu với Hall, người bạn đồng nghiệp Brandeis Rosbash nhận nhiều danh hiệu suốt nghiệp mình, bao gồm Giải thưởng Gruber Thần kinh học (2009), Giải thưởng Louisa Gross Horwitz Sinh học Hóa sinh (2011) Giải thưởng Wiley Khoa học Y sinh (2013), tất chia sẻ với Hall and Young Ông thành viên Viện Hàn lâm Khoa học Nghệ thuật Hoa Kỳ (1997) Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia (2003) Michael W Young Hình 3: Hình ảnh Michael W Young Michael W Young sinh ngày 28 tháng năm 1949 Miami, Hoa Kỳ, nhà sinh học người Mỹ Cha ông làm việc cho Tập đồn Hóa chất Olin Mathieson quản lý việc bán phơi nhôm cho miền đông nam Hoa Kỳ Mẹ anh làm việc cho công ty luật với tư cách thư ký Mặc dù khơng có lịch sử khoa học hay y học hai tảng họ, cha mẹ Young ủng hộ quan tâm anh khoa học cung cấp phương tiện khám phá khoa học qua kính hiển vi kính viễn vọng Họ sống mơi trường gần sở thú tư nhân, nơi số động vật trốn vào sân sau họ khơi gợi quan tâm khoa học Young Michael Young lớn lên Miami, Florida Sau đó, gia đình anh chuyển đến gần Dallas, Texas, nơi anh tốt nghiệp trường trung học LD Bell Ở tuổi thiếu niên, cha mẹ Michael tặng ông sách Darwin tiến hóa bí ẩn sinh học Cuốn sách mô tả đồng hồ sinh học lý loại kỳ lạ mà ơng thấy nhiều năm trước tạo hoa nở vào ban ngày khép lại vào ban đêm Vị trí thành phần đồng hồ chưa biết, điều thu hút quan tâm Michael Young từ nhỏ Khi làm nghiên cứu sinh Đại học Texas, Michael Young gặp người vợ tương lai mình, Laurel Eckhardt Sau đó, hai chuyển đến Đại học Stanford, nơi Michael làm nghiên cứu sinh sau tiến sĩ Laurel theo đuổi tiến sĩ với Len Herzenberg Hiện nay, cô giáo sư sinh học trường cao đẳng Hunter Michael Laurel làm việc gần Họ có hai gái, Natalie Arissa Young có đại học sinh học Đại học Texas Austin vào năm 1971 Sau mùa hè nghiên cứu với Burke Judd gen Drosophila, Young lại UT để hoàn thành tiến sĩ di truyền học năm 1975 Chính thời gian đây, Young trở nên say mê với nghiên cứu tập trung vào Drosophila Trong trình làm việc sau đại học, anh biết Ron Konopka Seymour Benzer, làm việc với Drosophila tuần hoàn đột biến, dẫn đến công việc tương lai ông việc nhân gen period (thời kì) Michael Young tiếp tục nghiên cứu thơng qua đào tạo sau tiến sĩ Đại học Y khoa Stanford với mối quan tâm đến di truyền phân tử đặc biệt tập trung vào yếu tố chuyển vị Ông làm việc phòng thí nghiệm Dave Hogness làm quen với phương pháp tái tổ hợp DNA Hai năm sau, ông gia nhập Đại học Rockefeller với tư cách trợ lý giáo sư Từ năm 1978, ông tham gia vào Đại học, làm phó giáo sư năm 1984 sau bổ nhiệm làm giáo sư năm 1988 Năm 2004, Young bổ nhiệm làm Phó Chủ tịch vấn đề học thuật trao quyền Chủ tịch Richard Jeanne Fisher Michael W Young nhận nhiều danh hiệu suốt nghiệp bao gồm: Học bổng Andre Bella Meyer Foundation (1978), Giải thưởng Pittendrigh / Aschoff từ Hiệp hội nghiên cứu nhịp điệu sinh học (2006), Thành viên Viện Hàn lâm Vi sinh học Hoa Kỳ (2007), Thành viên Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia (2007), Giải thưởng Gruber Khoa học thần kinh (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2009), Giải thưởng Louisa Gross Horwitz (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2011), Giải thưởng Massry (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2012), Giải thưởng quốc tế Canada Gairdner (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2012), Giải thưởng Shaw Khoa học Y học Đời sống (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2013), Giải thưởng Wiley Khoa học y sinh (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2013), Giải thưởng Nobel Sinh lý học Y học (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2017), Thành viên hội triết học Hoa Kỳ (2018) III Nội dung Hình 4: Hình ảnh Jeffrey C Hall, Michael Rosbash Michael W Young, người nhận giải thưởng Nobel sinh lý học y học 2017, trình chiếu buổi công bố giải thưởng Stockholm hôm thứ Hai Ngày 2/10/2017, Stockholm, Viện Hàn lâm Khoa học Hồng gia Thụy Điển cơng bố chủ nhân Giải Nobel Y học năm Giải thưởng danh giá trao cho nhà khoa học Jeffrey C Hall (sinh năm 1945, người Mỹ), Michael Rosbash (sinh năm 1944, người Mỹ) Michael W Young (sinh năm 1949, người Mỹ) phát họ chế phân tử kiểm soát nhịp sinh học hay gọi đồng hồ sinh học thể Hình 5: Ba nhà khoa học buổi trao giải Nobel 2017 (Jeffrey C Hall, Michael Rosbash Michael W Young) Nhịp sinh học điều khiển đồng hồ sinh học bên dự đoán chu kỳ ngày / đêm để tối ưu hóa sinh lý hành vi sinh vật Các quan sát cho thấy sinh vật thích nghi với sinh lý hành vi chúng theo thời gian ngày theo kiểu sinh học ghi nhận từ lâu, tồn đồng hồ sinh học nội sinh cuối thiết lập vào kỷ 20 Năm 1971, Seymour Benzer Ronald Konopka xác định đột biến ruồi giấm Drosophila cho thấy thay đổi chu kỳ 24 bình thường hoạt động nổ tung đồng tử hoạt động vận động Các thí nghiệm cho đột biến liên quan đến gen, sau đặt tên thời kỳ Một thập kỷ sau, Hall Rosbash, hợp tác Đại học Brandeis Young, Đại học Rockefeller, phân lập phân tích gen thời kỳ Tuy nhiên, cấu trúc trình tự không đề xuất chế phân tử cho đồng hồ sinh học Một loạt bước đột phá, bao gồm việc xác định gen khác hợp tác với thời kỳ, từ Hall, Rosbash Young cuối dẫn đến khái niệm Vòng lặp phản hồi phiên mã (TTFL) Trong chế này, phiên mã thời gian gen đối tác vượt thời gian bị ức chế sản phẩm gen họ - protein PERIOD (PER) TIMELESS (TIM), tạo dao động tự trị Vào thời điểm đó, chế phiên mã không rõ ràng, việc phát TTFL sinh học tự trì mơ hình Các nghiên cứu sâu cho thấy loạt vòng phản hồi phiên mã dịch mã lồng vào nhau, với mạng lưới phản ứng phức tạp Chúng liên quan đến q trình phosphoryl hóa protein suy thoái thành phần TTFL, lắp ráp phức hợp protein, dịch chuyển hạt nhân sửa đổi sau dịch mã khác, tạo dao động với thời gian ~ 24 Các dao động tuần hoàn tế bào riêng lẻ phản ứng khác với tín hiệu xâm nhập kiểm soát đầu sinh lý khác nhau, chẳng hạn kiểu ngủ, nhiệt độ thể, giải phóng hormone, huyết áp chuyển hóa Những khám phá tinh dịch Hall, Rosbash Young tiết lộ chế sinh lý quan trọng giải thích thích nghi sinh học, với tác động quan trọng sức khỏe bệnh tật người Điều làm cho thích ứng? Một tính sống Trái đất khả thích ứng với mơi trường Các vị trí địa lý khác có mơi trường sinh vật khác thích nghi với điều kiện phổ biến vị trí chúng để tăng cường khả sống sót chúng Tuy nhiên, vị trí nào, thay đổi sâu sắc ánh sáng nhiệt độ môi trường xảy hàng ngày kết quay Trái đất trục Để thích ứng với thay đổi vậy, hầu hết sinh vật phát triển đồng hồ sinh học bên dự đoán chu kỳ ngày / đêm giúp họ tối ưu hóa sinh lý hành vi họ Nhịp điệu hàng ngày tạo bên gọi nhịp tuần hồn, từ tiếng Latinh có nghĩa xung quanh Nhịp sinh học cổ xưa bảo tồn suốt q trình tiến hóa Chúng biết tồn dạng sống từ vi khuẩn lam đơn bào động vật nguyên sinh đến tất sinh vật đa bào, bao gồm nấm, thực vật, côn trùng, động vật gặm nhấm người Các khối xây dựng hệ thống tuần hoàn bao gồm tạo nhịp tạo dao động 24 tự trì, thiết lập chế liên kết tạo dao động bên với kích thích bên ngồi (gọi zeitride, tức máy chấm công), chế ánh sáng đầu phép lập lịch trình kịp thời trình sinh lý Từ nhịp điệu đến đồng hồ sinh học Các quan sát cho thấy sinh vật thích nghi với sinh lý hành vi chúng theo thời gian ngày theo kiểu sinh học ghi nhận từ lâu thường đồng ý bắt đầu việcquan sát chuyển động hoa thực vật Ví dụ, mimosa đóng cửa vào ban đêm mở vào ban ngày Năm 1729, nhà thiên văn học người Pháp Jean Jacques d'Ortous deMairan đặt mimosa bóng tối quan sát thấy mở đóng nhịp nhàng vào thời điểm thích hợp ngày, cho thấy nguồn gốc nội sinh nhịp sống hàng ngày (Hình 6) Khoảng hai trăm năm sau, nhà sinh lý học thực vật người Đức người tiên phong nghiên cứu nhịp sinh học, Erwin Bünning, kết nối cách tỉ mỉ đậu với máy ghi âm ghi lại chuyển động chu kỳ ngày / đêm bình thường điều kiện ánh sáng liên tục Ông quan sát thấy nhịp điệu chuyển động kiên trì Câu hỏi liệu hành vi sinh học thực vật động vật có bị chi phối đồng hồ nội sinh phản ứng đơn kích thích bên ngồi chất sinh học, tranh luận sôi nhiều thập kỷ Cuối cùng, tồn đồng hồ sinh học nội sinh cuối thiết lập tốt vào kỷ 20 Hình Một đồng hồ sinh học bên Lá mimosa mở phía mặt trời vào ban ngày đóng cửa vào lúc hồng (phần trên) Jean Jacques d'Ortous de Mairan đặt mimosa bóng tối liên tục thấy tiếp tục theo nhịp sống hàng ngày chúng vài ngày (phần dưới) Điều cho thấy thực vật mimosa có đồng hồ tự trị tế bào trì nhịp sinh học điều kiện không đổi Di truyền nhịp sinh học gen đồng hồ Theo thời gian, nhiều đặc tính sinh lý có liên quan bên cạnh chuyển động định kỳ tìm thấy kiểm sốt đồng hồ sinh lý kế thừa nhịp sinh học bắt đầu coi sản phẩm chọn lọc tự nhiên Các nghiên cứu cổ điển Erwin Bünning năm 1930 cho thấy nhịp sinh học thực vật di truyền thực vật bố mẹ tiếp xúc với thời kỳ ánh sáng không tuần hoàn giao thoa chủng với giai đoạn khác tạo giai đoạn trung gian Vào năm 1960, cộng đồng nhà nghiên cứu niên đại học điều tra đồng hồ sinh học thiết lập tốt khái niệm gen đồng hồ bắt đầu suy ngẫm Đó vào khoảng thời gian này, Seymour Benzer sinh viên Ronald Konopka , làm việc Viện Công nghệ California, bắt tay vào nghiên cứu để xác định ruồi giấm đột biến có kiểu hình sinh học thay đổi Không giống số nhà di truyền học nhà khoa học hành vi thời đó, Benzer tin hành vi cụ thể bị ảnh hưởng hoạt động gen đơn lẻ chứng minh điều cách lập sinh vật có hành vi thay đổi mang đột biến gen riêng lẻ Sử dụng chiến lược đột biến hóa học dựa cổ điển, Benzer Konopka cô lập ba chủng khác ruồi đột biến cho thấy thay đổi chu kỳ bình thường 24h eclosion nhộng hoạt động vận động (Konopka Benzer, 1971) Một người đột biến bị rối loạn nhịp tim, người khác có thời gian ngắn 19h người thứ ba có thời gian dài 28h Các thí nghiệm lập đồ, sử dụng dấu hiệu di truyền biết đến vào thời điểm đó, gần định vị ba đột biến đến vùng nhiễm sắc thể X ruồi giấm Điều quan trọng, xét nghiệm bổ sung cho thấy ba đột biến liên quan đến gen, sau đặt tên “period” (thời kỳ) Dựa điều này, Benzer Konopka tiên đoán trước đột biến loạn nhịp tim mang đột biến vô nghĩa làm bất hoạt gen đột biến có thời gian dài ngắn mang đột biến tên lửa làm thay đổi chức sản phẩm gen theo cách ngược lại Cơng việc sau cho thấy hai dự đốn xác Mặc dù Benzer chuyển sang chủ đề khác, Konopka tiếp tục làm việc quỹ tích thời gian, lập đồ vị trí nhiễm sắc thể với độ xác cao Tuy nhiên, gen “period” không nhân phân tử giải trình tự năm 1980 thông qua công việc Jeffrey Hall Michael Rosbash, hợp tác Đại học Brandeis Michael Young, Đại học Rockefeller (Bargiello Young, 1984; Bargiello et al., 1984; Reddy cộng sự, 1984; Zehring cộng sự, 1984) Do đó, gen đồng hồ phân lập cấu trúc đặc trưng phân tử Tuy nhiên, việc xác định di truyền ban đầu thời kỳ nhân giải trình tự cDNA chế phân tử cho đồng hồ sinh học Vòng lặp phản hồi phiên dịch Trong năm sau nhân vơ tính, số mơ hình đề xuất để giải thích làm PER sản phẩm protein hoạt động để tạo dao động sinh học Một mơ hình độ dốc màng tế bào đề xuất PER hình dung để hoạt động giống máy bơm để tạo gradient màng, đạt đến ngưỡng, bị tiêu tan qua kênh nhạy sáng Trong mơ hình khác, protein PER đề xuất proteoglycan mang tế bào lại với nhau, từ tạo điều kiện cho hình thành kết nối tế bào thông qua mối nối khoảng cách Một loạt đột phá cuối thực với sẵn có kháng thể PER đáng tin cậy Đầu tiên phát từ phòng thí nghiệm Hall Rosbash chu kỳ 24h với phong phú protein PER tế bào thần kinh não ruồi, với cực đại đêm ( Siwicki et al., 1988) MRNA mã hóa gen thời kỳ cho thấy chu kỳ sinh học dồi não ruồi, cho thấy quay vòng protein PER chu kỳ mRNA chu kỳ Thật thú vị, mức cao nồng độ mRNA thời kỳ xảy vào đầu đêm, vài trước đạt đỉnh phong phú protein PER (Hardin et al., 1990) Điều quan trọng là, đột biến vô nghĩa thời kỳ khơng có khả tạo mức mRNA dao động, protein PER loại hoang dã giải cứu biểu mRNA theo chu kỳ Dựa quan sát này, mơ hình phản hồi tự động âm tính đời, theo tích lũy protein PER dẫn đến suy giảm biểu mRNA thời kỳ (Hardin et al., 1990) Sau đó, protein PER tìm thấy protein hạt nhân đưa vào nhân tế bào tế bào chất theo cách điều tiết theo thời gian, cung cấp hỗ trợ cho ý tưởng protein PER chất điều hòa phiên mã loại (Liu et al., 1992) Bằng hình chuyển tiếp mới, Young phát vượt thời gian, gen bổ sung ảnh hưởng đến đồng hồ sinh học (Myers et al., 1995; Sehgal et al., 1995) Trong loạt khám phá tiếp theo, phòng thí nghiệm Young phát mức độ mRNA vượt thời gian quay vòng khoảng thời gian 24h TIM liên kết trực tiếp với PER, ảnh hưởng đến địa phương hóa phong phú hạt nhân cách ngăn chặn xuống cấp PER (Gekakiset al., 1995; Sehgal cộng sự, 1994; Vosshall cộng sự, 1994) Điều quan trọng là, chu kỳ biểu thời kỳ bị bãi bỏ ruồi đột biến vượt thời gian ngược lại, chu kỳ sinh học biểu vượt thời gian bị ruồi đột biến thời kỳ (Sehgal et al., 1994; 1995) Những tiến củng cố khung khái niệm TTFL chế thúc đẩy chu kỳ sinh học trình tự động hóa gen đồng hồ (Hình 7A) Vào thời điểm đó, chế phiên mã khơng rõ ràng và, lưu ý trên, phương án khác xem xét Do đó, việc phát TTFL sinh học tự trì đại diện cho mơ hình Cơ chế mà thời gian phiên mã vượt thời gian kích hoạt chưa biết Câu hỏi giải với việc phát gen đồng hồ chu kỳ (Allada et al., 1998; Rutila et al., 1998) Gen đồng hồ lần xác định chuột, Joseph Takahashi (King et al., 1997) Các sản phẩm gen, CLOCK (CLK) CYCLE (CYC) tương tác với nhau, chứa mô-đun xoắn xoắn ( bHLH ) liên kết với yếu tố cụ thể thời kỳ gen vượt thời gian, điều chỉnh tích cực q trình phiên mã chúng Các nghiên cứu sau TIM PER đóng vai trò người điều chỉnh tiêu cực hoạt động CLK đó, vòng phản hồi sinh học bị đóng (Darlington et al., 1998) Hình Một minh họa đơn giản quy định phản hồi gen period A) Cả hai mRNA thời gian PER protein dao động, với PER protein tích lũy vài sau đỉnh cao giai đoạn mRNA Protein PER định vị nhân hoạt động gen giai đoạn dao động kết PER protein ức chế phản hồi gen B) Các protein bổ sung cần thiết cho dao động gen thời kỳ Protein TIM, mã hóa gen vượt thời gian dao động tương tác với protein PER Sự tương tác quan trọng cho tích lũy hạt nhân PER ức chế gen thời kỳ Protein DBT mã hóa gen nhân đơi DBT protein kinase phosphoryl hóa PER, dẫn đến suy thoái protein PER Suy thoái protein PER qua trung gian DBT góp phần vào chậm trễ thời gian tích lũy mRNA PER protein CLK CYK, mã hóa gen đồng hồ chu kỳ, hai yếu tố phiên mã kích hoạt gen thời kỳ Các mơ hình làm việc đồng hồ phân tử sinh học phức tạp bao gồm nhiều thành phần bổ sung, góp phần vào mạnh mẽ tính tuần hồn (Hardin, 2011) Điều quan trọng là, phản ứng chép dịch mã thường nhanh, nên phải áp dụng độ trễ đáng kể cho chế TTFL cốt lõi để tạo dao động 24h Điều đạt nhờ mạng lưới phản ứng phức tạp liên quan đến q trình phosphoryl hóa protein suy thối thành phần TTFL, lắp ráp phức hợp protein, chuyển vị hạt nhân sửa đổi sau dịch mã (Hardin, 2011) Một quan sát quan trọng chứng minh chế cho chậm trễ xuất phát từ phát Young gen đôi , mã hóa kinase DOUBLETIME (DBT) mà phosphoryl hóa PER làm tăng thối hóa (Price et al., 1998) Các protein bổ sung tích hợp đầu vào mơi trường theo đồng hồ (Hình 7B) Chẳng hạn, ánh sáng kích hoạt sản phẩm protein gen khóc cryptochrom (CRY) thúc đẩy liên kết với TIM, dẫn đến xuống cấp proteasome ( Ceriani et al., 1999; Emery et al., 1998) Khi buổi sáng đến, TIM bị suy thoái, khiến PER dễ bị phosphoryl hóa DBT xuống cấp sau Đồng hồ sinh học sinh vật khác Cơ chế TTFL nguyên tắc đồng hồ sinh học sinh vật đa bào khác, bao gồm người Một số tương đồng protein đồng hồ cốt lõi Drosophila, bao gồm CLK PER, đóng vai trò tương tự việc chấm công sinh học động vật có vú (Papazyan et al., 2016) Mặc dù thực vật chủ yếu sử dụng yếu tố phiên mã không tương đồng với yếu tố đồng hồ sinh học Drosophila, TTFL nguyên tắc thống (Nohales Kay, 2016) Tuy nhiên, vi khuẩn lam, loại dao động sinh học độc lập phiên mã khác mô tả phụ thuộc vào kiện phosphoryl hóa protein liên tiếp (Tomita et al., 2005) Đáng ý, nhịp sinh học tái lập ống nghiệm cách sử dụng protein đồng hồ cyanobacteria tinh khiết ATP (Nakajima et al 2005) Một dao động độc lập phiên mã trình oxy hóa peroxiredoxin mơ tả sinh vật nhân chuẩn, bao gồm hồng cầu người (O'Neill et al., 2011; Ray Reddy, 2016) Sự liên quan sinh lý dao động TTFLindepocate không rõ Tuy nhiên, kết cho thấy chế bổ sung để tạo dao động sinh học tồn tế bào động vật có vú Sự xâm nhập đồng hóa đồng hồ sinh học Chương trình sinh học quy định cấp trung ương ngoại vi Ở động vật có vú, máy tạo nhịp trung tâm nằm nhân siêu âm (SCN) vùng đồi có chức đồng hồ sinh học Võng mạc nhận đầu vào photic chuyển tiếp thông tin đến SCN, đồng hóa đồng hồ tế bào thần kinh Đồng hồ trung tâm điều chỉnh nhịp sinh học tồn thể thơng qua yếu tố hài hước hệ thống thần kinh tự trị ngoại biên Tuy nhiên, khả biểu gen sinh học phổ biến khắp thể hầu hết quan mơ ngoại biên biểu dao động sinh học cô lập (Balsalobre et al., 1998) Do đó, hệ thống sinh học vật giống cửa hàng đồng hồ đồng hồ Điều đặt câu hỏi làm nhiều đồng hồ đồng hóa cách hiệu (Mohawk et al., 2012) Đồng hồ ngoại vi đồng hóa SCN tín hiệu mơi trường, bao gồm cho ăn, hoạt động thể chất nhiệt độ Đồng hồ ngoại vi mô khác kiểm sốt đầu sinh lý có liên quan, chẳng hạn sản xuất glucose, lưu trữ chất béo giải phóng hormone (Panda, 2016) Lần lượt, chúng hoạt động tín hiệu chấm cơng cho đồng hồ mô khắp thể, cuối trở lại SCN Do đó, hệ thống sinh học sinh vật mạng lưới dao động liên kết vòng phản hồi Mối quan hệ đồng hồ trung tâm ngoại vi nhiều cách mà tín hiệu cục bên ngồi ảnh hưởng đến chúng, lĩnh vực nghiên cứu tích cực mở cho khám phá Sinh học tuần hoàn sức khỏe người Nhịp sinh học có tác động đến nhiều khía cạnh sinh lý học Ví dụ, đồng hồ sinh học giúp điều chỉnh kiểu ngủ, hành vi cho ăn, giải phóng hormone, huyết áp nhiệt độ thể (Hình 8) Đồng hồ phân tử đóng vai trò quan trọng cục nhiều mô Việc loại bỏ gen đồng hồ mơ hình động vật dẫn đến việc sản xuất hormone gây rối loạn nhịp tim, chẳng hạn corticosterone insulin (Son et al., 2008) Các gen đồng hồ tác động sâu sắc đến q trình trao đổi chất thơng qua việc kiểm soát gluconeogenesis, độ nhạy insulin dao động hệ thống glucose máu (Panda, 2016) Giấc ngủ quan trọng chức não bình thường rối loạn chức sinh học có liên quan đến rối loạn giấc ngủ, trầm cảm, rối loạn lưỡng cực, chức nhận thức, hình thành trí nhớ số bệnh thần kinh (Gerstner Yin, 2010) Trong trường hợp gặp, rối loạn giai đoạn giấc ngủ đột biến gen đồng hồ sinh học dẫn đến chu kỳ đánh thức giấc ngủ tiến triển chậm (Patke et al., 2017; Toh et al., 2001) Các nghiên cứu sai lệch mãn tính lối sống nhịp điệu quy định đồng hồ sinh học nội sinh liên quan đến nguy mắc bệnh khác bao gồm ung thư, bệnh thối hóa thần kinh, rối loạn chuyển hóa viêm Những nỗ lực tiến hành để phát triển phương pháp tiếp cận thời gian dược lý để sửa đổi thời gian, pha biên độ đồng hồ sinh học để cải thiện sức khỏe người (Hirota Kay, 2015) Hình Đồng hồ sinh học dự đốn thích ứng với đặc điểm sinh lý học thời điểm khác ngày Đồng hồ sinh học giúp điều chỉnh mơ hình giấc ngủ, hành vi ăn uống, giải phóng hormone, huyết áp nhiệt độ thể Một tỷ lệ lớn gene quy định đồng hồ ... học Y học 2017 trao cho Jeffrey C Hall, Michael Rosbash Michael W Young Jeffrey C Hall Hình 1: Hình ảnh Jeffrey C Hall Jeffrey C.Hall sinh ng y 3/5/1945 Brooklyn, New York Ông nhà di truyền học... Shaw Khoa học Y học Đời sống (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2013), Giải thưởng Wiley Khoa học y sinh (với Michael Rosbash Jeffrey C Hall ) (2013), Giải thưởng Nobel Sinh lý học Y học (với... sinh học Cơng trình có ý nghĩa sâu rộng, đặc biệt tìm hiểu ảnh hưởng tín hiệu di truyền đến trình sinh lý hàng ng y người Với khám phá mình, ơng trao giải thưởng Nobel sinh lý học y học năm 2017