NGHIÊN cứu TỔNG hợp và ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH học của một số dẫn XUẤT INDOLE

KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT INDOLE KHOA LN TƠT NGHIÊP TĨM TẮT Từ tác chất như: dẫn xuất indole, amine vòng, 4-methoxybenzaldehyde, nghiên cứu sử dụng phản ứng Mannich ba hợp phần để tạo nên dẫn xuất indole hoàn toàn (5/6 dẫn xuất tổng hợp hợp chất tra cứu theo Scifinder tháng 1/2019).Trong nghiên cứu này, ethylene glycol sử dụng vừa làm dung môi vừa làm xúc tác cho phản ứng Mannich xảy Các phản ứng diễn nhiệt độ phòng nên việc tiến hành phản ứng dễ dàng Các dẫn xuất sau tổng hợp thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư màng tim RD Có /6 dẫn xuất tổng hợp có khả kháng tế bào ung thư màng tim RD nồng độ µM vòng với % ức chế tế bào tương ứng sau: IHPMM ( %), 5HPMM ( %), CHPMM ( %), PHPMM ( %), CHMMM ( %), CHIMM ( %) Từ khóa: Dẫn xuất Indole, phản ứng Mannich, kháng ung thư màng tim KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP MỞ ĐẦU Dẫn xuất indole ngày phát triển mạnh mẽ không hoạt tính sinh học cao mà ứng dụng lâm sàng đa dạng chúng thực tiễn Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy dẫn xuất có tác dụng kháng tế bào ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng HIV, kháng viêm, tác dụng hạ huyết áp, chống co giật… Từ vấn đề nêu trên, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính sinh học số dẫn xuất indole” thực nhằm góp phần nghiên cứu tìm hợp chất tác nhân có hoạt tính sinh học tốt từ ứng dụng vào thực tiễn Mục tiêu đề tài: Từ tác chất ban đầu: indole dẫn xuất khác indole, aldehyde thơm, amine vòng no Thực phản ứng ba hợp phần để thu sản phẩm mong muốn Cấu trúc chất xác định cách đo nhiệt độ nóng chảy, HPLC, HRMS, phổ FTIR NMR Sau đó, dẫn xuất vừa tổng hợp thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư màng tim RD KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP DANH MỤC VIẾT TẮT Viết tắt TLC HPLC NMR FTIR HRMS GI50 IC50 EC50 IARC NCI SAR EG MeOH Hex EtOAc Giải thích Thin Layer Chromatography High Performance Liquid Chromatography Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Fourier Transform Infrared Spectroscopy High Resolution Mass Spectrometry Half maximal Growth Inhibition Concentration Half maximal Inhibitory Concentration Half maximal Effective Concentration International Agency for Research on Cancer National Cancer Institue Structure Activity Relationship Ethylene glycol Methanol Hexane Ethyl Acetate Tiếng Việt Sắc ký mỏng Sắc ký lỏng hiệu cao Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Quang phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourier Khối phổ phân giải cao Nồng độ ức chế 50% phát triển Nồng độ ức chế 50% Nồng độ ảnh hưởng 50% Cơ quan nghiên cứu Ung thư Thế giới Viện Ung thư Quốc gia Quan hệ hoạt tính cấu trúc KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP TỔNG QUAN 1.1 Khái qt Indole 1.1.1 Đặc điểm, tính chất hóa lý Indole a) Đặc điểm Indole hay có tên gọi khác benzopyrrole, hợp chất hữu dị vòng phẳng Cơng thức cấu tạo bao gồm vòng benzene sáu cạnh gắn với vòng pyrrole năm cạnh chứa nitơ Trong phân tử indole, cặp electron độc thân nitơ tham gia vào hệ liên hợp vòng thơm nên indole base không đơn thể tính chất amine pyrrole.[1] Công thức phân tử: C8H7N H N Công thức cấu tạo: Quy tắc đánh số phân tử indole: H N b) Tính chất vật lý tính chất hóa học[1-4] •       • Tính chất vật lý Khối lượng phân tử: 117.15 g/mol Trạng thái: Tinh thể màu trắng nhiệt độ phòng Tỷ trọng: 1.7474 g/cm3 Điểm nóng chảy: 54℃ Điểm sơi: 254℃ Độ tan nước: 0.19 g/100 mL (20℃), tan nước nóng Tính chất hóa học KHOA LN TƠT NGHIÊP Trong phân tử indole, vòng pyrrole có khả phản ứng điện tử cao vòng benzene, tác nhân điện tử ưu tiên vào vị trí số phía dị vòng nhờ tạo sản phẩm trung gian bền hơn: H N H E H N E H  Proton hóa Trong acid vơ mạnh (thí dụ H 2SO4), indole bị proton hóa tạo ion 1H - indoli bền bị chuyển hóa nhanh thành ion 3H - indoli bền: H H N N H H N H H H Cation 1H - indoli Cation 3H - indoli Cation 3H – indoli tác dụng với phân tử indole sinh dime 2–(indol-3-yl) indolin: H N H N H N + H N H H Cation 3H – indoli tác dụng với sodium hydrosulfite tạo muối indolin-2sunfonate chất dễ kết tinh: H N H N NaHSO3 H So3- Na+ pH=4 H H  Nitro hóa Indole bị nitro hóa acid nitric lỗng cho sản phẩm 3-nitroindole Sản phẩm 5nitroindole sinh dùng acid sunfuric đặc thêm từ từ vài giọt natri nitrat: H N HNO3l H N No2 H N H2SO4d No2 Khi nitro hoá indole benzoyl nitrat (sinh cho benzoyl clorua vào bạc nitrat 0℃), sản phẩm sinh 3-nitroindole: KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP H N H N C6H5COONO2 0C NO2  Halogen hóa Các phản ứng halogen hóa indole thường xảy vị trí số (ưu tiên) số 2-haloindole Cả loại dẫn xuất bền, phải dùng điều Để thu 3-cloroindole cho indole tác dụng với clo dung dịch NaOH clo hóa N-benzoylindole giải phóng nhóm benzoyl: Cl H N H N N Cl2/NaOH (NaOCl) Cl COC6H5 N COC6H5 N Cl2 H N NaOH Cl Cl Khơng thể clo hóa trực tiếp để điều chế 2-cloroindole mà phải từ oxindole phospho oxiclorua: H N O POCl3 H N Cl Phản ứng brom hóa indole sinh 3-bromoindole nhờ tác dụng Br 2/DMF Piridine.Br2: H N Piridine.Br2 H N 00C Br Phản ứng iod với indole DMF có mặt KOH sinh 3-iodoindole: H N I2/DMF/KOH H N 250C I  Ankyl hóa Phần lớn ankylindole điều chế từ hợp chất hữu - lithi hợp chất hữu – magie KHOA LUÂN TƠT NGHIÊP Ankyl hóa indole q trình phức tạp, phụ thuộc chất dẫn xuất halogen, nhiệt độ, dung mơi Phản ứng ankyl hóa indole theo Friedel-Crafts (dùng RX/AlCl3) tạo 3ankylindole: H N H N RX AlCl3 R Nếu vị trí bị chiếm, phản ứng xảy vị trí  Axyl hóa Có thể áp dụng phương pháp Gatterman Reimer-Tiemann để tạo indole-3cacbandehit, phương pháp formyl hóa phổ biến Vilsmeier-Hacck (dùng DMF/POCl3) H N HCl N H N ClCH = N(CH3)2 -Cl (H3C)2N HC CHCl N(CH3)2 H2O 0o C H N N to H2O NaOH NaOH - NH(CH3)2 CH CHO N(CH3)2 Nếu thay DMF N,N-dimetylamit RCON(CH3)2 (R=ankyl) thu sản phẩm 3-axylindole: H N RCON(CH3)2/POCl3 H N RC O Phản ứng Houben-Hoesch (tác nhân RCN HCl) dùng để tổng hợp 3axylindole: KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP RCN + HCl R H N Cl C H N NH H N H2O/H - NH4OH ZnCl2 R C NH O C R  Phản ứng với andehyde ketone Indole phản ứng với aldehyde ketone có xúc tác, sinh indole-3ylcacbinol khơng bền bị dehirat hóa thành cation 3-ankyliden-3H-indoli: H N CH3 H N CH3COCH3 CH3 H2SO4d/0oC CH3 H3C  Phản ứng Michael với ketone, nitrile hợp chất nitro α,β-không no Indole phản ứng với ketone α,β-không no nhờ chất xúc tác acid tạo dẫn xuất vị trí 3: H N H3C O + H N (CH3CO)2O, CH3COOH H 3C 100oC O Nitroeten tham gia phản ứng Michael với indole cách dễ dàng mà không cần đến xúc tác hay đun nóng: H N H N NO2 + NO2 Một số dẫn xuất indole chứa nhóm trimetylsilyl vị trí phản ứng với ketone hay nitrile α,β-không no: CH3 CH3 N + CN CH2Cl2 N -HSi(CH3)3 Si(CH3)3 CN  Phản ứng với muối điazoni Indole tác dụng với benzenđiazoni clorua tạo sản phẩm phức tạp Nhưng 2-metylindole lại tham gia phản ứng azo hóa bình thường: KHOA LN TƠT NGHIÊP H N + CH3 N N C6H5 H N - H+ CH3 N N C6H5  Phản ứng với gốc tự 1-metylindole phản ứng với benzoyl peroxit sinh dẫn xuất 3-benzoyloxi: CH3 CH3 N N (C6H5COO)2 C6H6, to OCOC6H5 Nếu vị trí số bị chiếm phản ứng xảy vị trí số  Các phản ứng perixiclic quang hóa Liên kết đơi phần dị vòng phân từ indole tham gia phản ứng cộng đóng vòng: SO2C6H5 MgBr H N N N C6H6/ (C2H5)2O H H H SO2C6H5 MgBr SO2C6H5 Nhờ tác dụng tia UV, 1-metylindole cộng phân tử dimetyl axetilendicacboxylat tạo thành sản phẩm cộng trixiclic: CH3 CH3 COOCH3 N N UV + H COOCH3 H3COOC H COOCH3  Các phản ứng oxi hóa - khử[5]  Phản ứng oxi hóa Indole dễ dàng tự oxy hóa oxy, sinh hidroperoxit, loại H2O2 để tạo indoxyl đến trình dime hóa sản phẩm cuối q trình indigo: H N H O2 O N N O H KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP (xâm lấn cục bộ) hay xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu Di nguyên nhân gây tử vong bệnh ung thư Ung thư gọi với thuật ngữ khác khối u ác tính tăng sinh ác tính (malignant neoplasm) Bệnh ung thư phân loại sau[21]: - Carcinoma (ung thư biểu mô): Là ung thư bắt nguồn da mơ lót hay phủ quan bên Ví dụ ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn, ung thư thực quản, ung thư quản, ung thư gan, - ung thư thận, ung thư tuyến giáp, ung thư tinh hoàn, ung thư dày Sarcoma (ung thư mô liên kết): Là ung thư bắt nguồn xương, sụn, mỡ, - cơ, mạch máu hay mô liên kết khác Leukemia (bệnh bạch cầu hay “bệnh máu trắng”): Là ung thư bắt nguồn mô tạo máu tủy xương sinh số lượng lớn tế bào máu - bất thường tiến vào dòng máu Lymphoa Myeloma (u lympho bào, u tủy): Là ung thư bắt nguồn - tế bào hệ miễn dịch Ung thư hệ thần kinh trung ương: Là ung thư bắt nguồn mô não tủy sống Sự tăng sinh cách bất thường tế bào kết tương tác yếu tố gen người với yếu tố bên bao gồm: - Các yếu tố vật lý xạ tia cực tím ion hóa Các chất hóa học gây ung thư amiăng, thành phần khói thuốc nicotine, aflatoxin (chất gây nhiễm thức ăn), asen (chất gây ô nhiễm - nguồn nước sinh hoạt), Các tác nhân sinh học gây ung thư virus, vi khuẩn, kí sinh trùng, Hiện bệnh ung thư điều trị liệu pháp phẫu trị, xạ trị, hóa trị nhằm mục tiêu chăm sóc, giảm nhẹ kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân chữa lành phát sớm Các liệu pháp dùng đơn lẻ phối hợp với tùy thuộc vào loại, vị trí khối u thể trạng bệnh nhân KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP quan trọng nâng cao chất lượng sống, hỗ trợ khích lệ mặt tâm lý cho người bệnh Các liệu pháp phổ biến phẫu thuật xạ trị Theo Tổ chức y tế Thế giới (WHO), ung thư trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Trong năm 2018, số người mắc bệnh ung thư giới gia tăng cách nhanh chóng với 18.1 triệu ca mắc bệnh có khoảng 9,6 triệu người giới tử vong Số liệu Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu ung thư (IARC) thuộc WHO công bố ngày 12/9/2018, dựa cơng trình nghiên cứu thực 185 quốc gia vùng lãnh thổ giới Con số tăng so với 14.1 triệu ca mắc bệnh 8.2 triệu người tử vong ung thư khảo sát gần vào năm 2012 Cũng theo báo cáo WHO cho biết ung thư phổi, ung thư vú nữ giới ung thư đại trực tràng nguyên nhân gây 1/3 số trường hợp tử vong ung thư tồn cầu năm 2018 Cụ thể, ung thư phổi nguyên nhân khiến 1,8 triệu người tử vong – chiếm 18,4% trường hợp tử vong ung thư năm 2018 Ung thư đại trực tràng nguyên nhân gây tử vong thứ hai, khiến 881.000 người tử vong, số người tử vong ung thư vú 627.000 trường hợp Số trường hợp kéo dài tuổi thọ thêm năm ước tính khoảng 43.8 triệu người Tại Việt Nam, năm 2018 có 165000 ca mắc với tỉ lệ tử vong cao 70% (tức 115000 ca), tính chung cho giới có loại ung thư mắc nhiều là: Ung thư gan với 25000 ca (15.4%), ung thư phổi (14.4%), ung thư dày (10.6%), ung thư vú ung thư đại tràng Ở nam giới loại ung thư phổ biến ung thư phổi (21.5%) nữ giới loại ung thư phổ biến ung thư vú, ước tính trung bình năm có 15000 phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú 1.3.2 Giới thiệu ung thư màng tim Tế bào RD có tên khoa học Rhapdomyosarcoma, tế bào cấu tạo nên màng tim người Khi tế bào RD chịu ảnh hưởng từ tác nhân vật lý, hóa học hay tác nhân sinh học chúng bị đột biến tăng sinh cách không kiểm soát dẫn tới khối u huyết quản màng ngồi tim di tới KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP quan khác Người bệnh tim đập nhanh, thở gấp, ho nhiều, nằm thẳng Ung thư màng tim ác tính gây chèn ép tim cấp dẫn đến tử vong CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất, thiết bị dụng cụ Bảng 2.1.1.a.1.1 Danh mục hóa chất STT 10 11 12 13 14 Hóa chất 4-methoxy benzaldehyde Pyrrolidine Morpholine 1-methyl piperazine Piperidine Indole 5-Bromoindole Indole-2-carboxylic acid 2-phenylindole Ethylene glycol Chloroform Methanol n-Hexane Ethyl Acetate Xuất xứ Đức Mỹ Mỹ Mỹ Mỹ Mỹ Mỹ Mỹ Mỹ Trung Quốc Việt Nam Việt Nam Việt Nam Việt Nam Bảng 2.1.1.a.1.2 Danh mục thiết bị dụng cụ STT 10 11 12 13 Thiết bị dụng cụ Bình cầu cổ nhám 250 mL Bình cầu cổ cổ nhám 250, 100 mL Becher 50, 100 mL Erlen thủy tinh 250 mL Bộ lọc hút chân khơng Buchner Phễu lọc sứ Bình lọc chân không Pipet mL, mL, mL, 10 mL Ống sinh hàn Cân kỹ thuật Đèn soi UV Máy khuấy từ gia nhiệt IKA Tủ sấy chân không OV – 01 Xuất xứ Đức Đức Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Đức Đức Thụy Sĩ Việt Nam Đức Đức KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP 14 15 16 Đũa thủy tinh Bản mỏng silicagel GF254 70-23 mesh Ống mao quản Trung Quốc Đức Trung Quốc 2.2 Phương pháp phân lập hợp chất hữu 2.2.1 Sắc ký mỏng TLC Sắc ký mỏng thực tráng sẵn 25 DC –Alufolien 60 F254 (Merck), chất mỏng sau phân lập hệ giải ly thích hợp quan sát đèn UV hai bước sóng 254 nm 365 nm dùng thuốc thử dung dịch H2SO4 10% ethanol phun mỏng, sấy khô từ từ màu 2.2.2 Rửa nhiều lần dung môi Nguyên tắc phương pháp: chất có độ phân cực cao tan dung mơi phân cực ngược lại Rửa nhiều lần dung môi để loại bỏ tạp chất không mong muốn, dung mơi phù hợp để rửa dung mơi hòa tan tạp chất khơng hòa tan chất cần phân lập Cần lựa chọn dung môi phù hợp với độ phân cực độ tan chất trước tiến hành lọc rửa 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất hợp chất hữu a) Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy đo máy Electrothermal IA 9000 series dùng mao quản, nhiệt kế không hiệu chỉnh b) Xác định cấu trúc phổ nghiệm • Phổ hồng ngoại (FTIR): Tất hợp chất tổng hợp đo phổ hồng ngoại máy FT – IR Bruker Tensor 27, với kỹ thuật viên nén KBr vùng 4000 – 400 cm-1, Viện Cơng nghệ Hóa Học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam KHOA LN TƠT NGHIÊP • Phổ HRMS: Khối phổ phân giải cao HRMS đo máy X500RQTOF – Sciex, Trung tâm Nghiên cứu Chuyển giao Công nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học Công nghệ Việt Nam • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1H-NMR, 13C-NMR): đo máy AVANCE Ⅲ HD, 1H-NMR đo tần số 500 MHz 13C-NMR đo tần số 125 MHz Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam • Sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC): Sắc ký đồ giúp ta xác định độ hợp chất tổng hợp, thực máy HPLC 1200 series Agilent UV-Vis detector, cột Zorbax SB – C18 (250 x 4.6mm) Viện Cơng nghệ Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam c) Xác định hoạt tính sinh học dẫn xuất tổng hợp (thực môn Dược lý, Khoa Dược, Đại học Y – Dược TPHCM): 2.4 Quy trình làm thực nghiệm Các dẫn xuất indole tổng hợp từ tác chất: Indole, aldehyde amine • Cách tiến hành chung cho phản ứng Cho 0.003 mol aldehyde, 0.006 amine mL EG vào bình cầu phản ứng Giữ nhiệt độ phản ứng 55℃ Cho 0.003 mol indole hòa tan dung mơi EG vào bình cầu phản ứng Phản ứng theo dõi TLC hệ giải ly thích hợp Hỗn hợp sau phản ứng đem lọc để loại bỏ phần lỏng Phần rắn đem sấy khơ sau lọc rửa nhiều lần nước n-hexane Sấy khô thu sản phẩm tinh khiết Kiểm tra độ sản phẩm sắc ký mỏng TLC sắc ký lỏng hiệu cao HPLC KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP 0.006 mol Amine EG 0.003 mol Indole hòa tan EG 0.003 mol Aldehyde Khuấy 55oC Ion iminium Khuấy Loại phần lỏng Rắn Rửa nước Rửa n-Hexane Lọc, sấy Sản phẩm KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP Sơ đồ 1: Sơ đồ chung cho quy trình tổng hợp dẫn xuất indole • Các phương trình phản ứng CHO H N H N + R2 + R1 H N Catalyst-free EG, 55oC R2 R1 OCH3 N H3CO Hình 2.4.1.a.1 Tác chất tham gia phản ứng sản phẩm STT R1 H Br H H H H KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết tổng hợp dẫn xuất indole 3.1.1 Kết tổng hợp 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1Hindole (ký hiệu IHPMM) Hình 3.1.1.a.1 Mẫu sản phẩm TLC hợp chất IHPMM 1: Indole 2: Sản phẩm IHPMM 3: 4-methoxybenzaldehyde TLC IHPMM với tác chất hệ giải ly Hex:EtOAc = 6:4 cho kết R f = Sản phẩm thu màu vàng nhạt, tnc (℃)= ℃ Hiệu suất: 18.24%, độ 94.22 % ( phụ lục ) Phổ IR (cm-1) (phụ lục ): Từ kết phổ IR cho thấy: Khối phổ HRMS (phụ lục ) cho peak ion phân tử m/z [M ]+ = Phổ 1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm) (phụ lục ) cho thấy dẫn xuất IHPMM có 22 proton tương ứng với số proton công thức phân tử Do phân tử có cấu trúc đối xứng nên số mũi bị trùng lặp Các mũi tín hiệu nhận dạng sau: KHOA LN TƠT NGHIÊP Các tín hiệu proton δ = 6.79 - 7.74 ppm tương ứng proton C-H vòng thơm Tín hiệu proton δ = 10.813 ppm tương ứng proton N-H proton liên kết với nguyên tử N có độ âm điện lớn, bị rút điện tử mạnh nên bị giảm chắn dịch chuyển vùng trường thấp Tín hiệu δ = 3.67 ppm tương ứng với proton nhóm OCH3 Tín hiệu proton δ = 4.49 ppm tương ứng proton C-H đặc trưng cho thấy phản ứng Mannich ghép ba thành phần thành cơng Tín hiệu proton δ = 1.69 – 2.41 ppm tương ứng proton H18, H19, H20, H21 Do hai proton H18, H19 nằm gần nguyên tử N vòng amine no pyrrolidine có độ âm điện lớn nên bị dời vùng trường thấp so với hai proton H20, H21 Phổ 13C-NMR (DMSO-d6, δ ppm) (phụ lục ) cho thấy có 16 tín hiệu carbon, đó: Tín hiệu carbon δC = 54.88 ppm tương ứng với C nhóm –OCH3 Các tín hiệu carbon δC = 111.28 – 137.14 ppm tương với carbon vòng thơm C22 gắn với nguyên tố O có độ âm điện cao nên bị đẩy phía trái phổ đồ δC = 157.59 ppm Tín hiệu δC = 66.94 ppm tương ứng với C10 Tín hiệu carbon δC = 23.20 ppm δC = 52.96 ppm tương ứng với carbon C 20, C21, C18, C19 Do C18, C19 nằm gần nguyên tử N vòng no pyrrolidine có độ âm điện lớn nên bị dời phía trường thấp so với carbon C20, C21 Từ liệu phổ phân tích cho phép dự đóan sản phẩm thu 3-[(4Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1H-indole H N 13 18 10 12 14 17 H3CO 15 22 16 N 11 19 21 20 KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP Bảng 3.1.1.a.1.1 Dữ liệu phổ NMR hợp chất IHPMM Vị trí C/H -OCH3 10 11 12 13 14 16 17 18 19 20 21 22 KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP 3.1.2 Kết tổng hợp 5-Bromo-3-[(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-indole (ký hiệu 5HPMM) Hình 3.1.2.a.1 Mẫu sản phẩm TLC hợp chất 5HPMM 1: 5-bromoindole 2: Sản phẩm 5HPMM 3: 4-methoxybenzaldehyde 3.1.3 Kết tổng hợp 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1Hindole-2-carboxylic acid (ký hiệu CHPMM) Hình 3.1.3.a.1 Mẫu sản phẩm TLC hợp chất CHPMM 1: indole-2-carboxylic acid 2: Sản phẩm CHPMM 3: 4-methoxybenzaldehyde KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP 3.1.4 Kết tổng hợp 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-2phenyl-1H-indole (ký hiệu PHPMM) Hình 3.1.4.a.1 Mẫu sản phẩm TLC hợp chất PHPMM 1: 2-phenylindole 2: Sản phẩm PHPMM 3: 4-methoxybenzaldehyde 3.1.5 Kết tổng hợp 3-[(4-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-1Hindole-2-carboxylic acid (ký hiệu CHMMM) Hình 3.1.5.a.1 Mẫu sản phẩm TLC hợp chất CHMMM 1: indole-2-carboxylic acid 2: Sản phẩm CHMMM 3: 4-methoxybenzaldehyde 3.1.6 Kết tổng hợp 3-[(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-1Hindole-2-carboxylic acid (ký hiệu CHIMM) KHOA LUÂN TƠT NGHIÊP Hình 3.1.6.a.1 Mẫu sản phẩm TLC hợp chất CHIMM 1: indole-2-carboxylic acid 2: Sản phẩm CHIMM 3: 4-methoxybenzaldehyde 3.2 Kết thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất indole tổng hợp 3.3 Bàn luận CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Sundberg, R., The chemistry of indoles Vol 18 2012: Elsevier Katritzky, A.R., et al., Handbook of heterocyclic chemistry 2010: Elsevier Sơn, T.Q., Cơ Sở Hóa Học Dị Vòng 2012: NXB Đại học Sư Phạm Gribble, G.W., Indole ring synthesis: From natural products to drug discovery 2016: John Wiley & Sons Hudlicky, M., Oxidations in organic chemistry 1990: American Chemical Society Gribble, G.W., Heterocyclic Scaffolds II:: Reactions and Applications of Indoles Vol 26 2010: Springer Science & Business Media Himes, R.H., et al (1976), Action of the vinca alkaloids vincristine, vinblastine, and desacetyl vinblastine amide on microtubules in vitro 36(10), 3798-3802 Gouzoulis-Mayfrank, E., et al (2005), Psychological effects of (S)-ketamine and N, N-dimethyltryptamine (DMT): a double-blind, cross-over study in healthy volunteers 38(06), 301-311 Trulson, M.E., J Heym, and B.L.J.B.r Jacobs (1981), Dissociations between the effects of hallucinogenic drugs on behavior and raphe unit activity in freely moving cats 215(1-2), 275-293 Woodward, R., et al (1958), The total synthesis of reserpine 2(1-2), 1-57 Price, L., D Charney, and G.J.P Heninger (1987), Reserpine augmentation of desipramine in refractory depression: clinical and neurobiological effects 92(4), 431-437 Skalisz, L.L., et al (2002), Evaluation of the face validity of reserpine administration as an animal model of depression–Parkinson's disease association 26(5), 879-883 Nieto-Galan, A., Colouring textiles: A history of natural dyestuffs in industrial Europe Vol 217 2013: Springer Science & Business Media Châu, P.Đ., Các Q Trình Cơ Bản Tổng Hợp Hóa Dược Hữu Cơ 2012: NXB Bách Khoa-Hà Nội Rajesh, U.C., et al (2014), Catalyst-free, ethylene glycol promoted one-pot three component synthesis of 3-amino alkylated indoles via Mannich-type reaction 55(18), 2977-2981 Xie, L.-H., et al (2018), Mannich Reaction of Indole with Cyclic Imines in Water 59(5), 457-461 Roman, G.J.E.j.o.m.c (2015), Mannich bases in medicinal chemistry and drug design 89, 743-816 Shao, H., et al (2018), Stereoselective synthesis of spiro [pyrrolidin-3, 3′oxindoles] via organocatalyzed asymmetric Mannich-type reaction 59(32), 3088-3093 Iwanejko, J., et al (2018), Green chemistry and catalysis in Mannich reaction KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP 20 21 22 Kumar, A., M.K Gupta, and M.J.G.C Kumar (2012), L-Proline catalysed multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction under solvent-free conditions 14(2), 290-295 Varricchio, C.G., A cancer source book for nurses 2004: Jones & Bartlett Learning Ahad, A and M.J.H.L Farooqui (2017), AN EFFICIENT SYNTHESIS OF 3AMINO ALKYLATED INDOLES Via A MANNICH-TYPE REACTION CATALYZED BY SiO2-I 7(4), 953-958 ... đề tài: Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính sinh học số dẫn xuất indole thực nhằm góp phần nghiên cứu tìm hợp chất tác nhân có hoạt tính sinh học tốt từ ứng dụng vào thực tiễn Mục tiêu đề... chất như: dẫn xuất indole, amine vòng, 4-methoxybenzaldehyde, nghiên cứu sử dụng phản ứng Mannich ba hợp phần để tạo nên dẫn xuất indole hoàn toàn (5/6 dẫn xuất tổng hợp hợp chất tra cứu theo... Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam c) Xác định hoạt tính sinh học dẫn xuất tổng hợp (thực môn Dược lý, Khoa Dược, Đại học Y – Dược TPHCM): 2.4 Quy trình làm thực nghiệm Các dẫn xuất