NGHIÊN cứu TỔNG hợp vật LIỆU Cu(OBA) và ỨNG DỤNG làm xúc tác CHO PHẢN ỨNG TỔNG hợp các dẫn XUẤT KHUNG PYRAZOLO1,5 aINDOLE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VẬT LIỆU Cu(OBA) VÀ ỨNG DỤNG LÀM XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT KHUNG PYRAZOLO[1,5-a]INDOLE CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dẫn xuất indole Các hợp chất dị vòng vốn biết đến với vai trò quan trọng nhiều chu trình trao đổi chất có hoạt tính sinh học cao Vì thuốc chữa bệnh phần lớn chứa phân tử dị vòng, điều giải thích phân nửa số cơng trình khoa học cơng bố tạp chí hóa học hữu lại thuộc hợp chất dị vòng Người ta ước tính 50% tài liệu hóa học cơng bố có cấu trúc dị vòng 70% tất sản phẩm dược phẩm có tiểu đơn vị cấu trúc dị vòng Đặc biệt tính đến nay, có 10000 dẫn xuất indole có hoạt tính sinh học chứng minh [1] Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất có tiềm lớn Indole đánh giá khung thuốc quý hợp chất hóa dược sản phẩm tự nhiên, chẳng hạn alkaloids [2].Sự xuất bệnh nhiễm trùng nguy hiểm nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc đặt thách thức lớn cho lĩnh vực hóa hữu nói chung ngành hóa dược nói riêng, đòi hỏi phải tổng hợp chế phẩm sinh học có hoạt tính mạnh [3].Vì vậy, dẫn xuất indole quan tâm lớn ngành công nghiệp dược phẩm thời điểm hàng ngàn dẫn xuất cụ thể báo cáo hàng năm Nghiên cứu thúc đẩy loạt dẫn xuất indole tự nhiên thông qua hoạt động sinh học nhiều dẫn xuất indole, nguồn gốc tự nhiên tổng hợp Các dẫn xuất indole chứng minh có hoạt tính kháng khuẩn, ức chế phát triển tế bào ung thư, hỗ trợ điều trị bệnh giảm tiểu cầu, chống sốt rét, kháng virus, hỗ trợ điều trị HIV, chất chống oxy hóa tìm thấy thành phần thuốc điều hòa hệ miễn dịch Không thế, số hợp chất chứa khung indole có tác dụng kháng viêm giảm đau [4] Vindolin Perivin Vincaleucoblastin: R = - CH3 Leucocristin: R = - CHO Hình 1.2 Một số khung thuốc chứa pyrazolo[1,5-a]indole Vì vậy, từ trước đến nay, nhà khoa học giới phát triển nhiều phương pháp khác để tổng hợp dẫn xuất chứa khung indole, chủ yếu tập trung tổng hợp hợp chất có nhóm gắn vị trí (N-1, C-2 C-3) hai vị trí (C-2 C-3 N-1 C3) , nhóm gắn vị trí N-1, C-2 C-3 lúc Nghiên cứu trình bày vài ví dụ phương pháp tổng hợp khung chất có nhóm gắn vị trí kể Theo cơng bố tạp chí Chemical Society Reviews, nitroalkene xem alkene hoạt hóa thích hợp cho phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts với indole 1.2 Tổng quan vật liệu khung kim tâm đồng 1.2.1 Giới thiệu vật liệu khung kim Vật liệu khung kim – MOFs (metal-organic frameworks) gọi vật liệu cấu trúc kim loại-hữu cơ, polymer tổ hợp kim loại Các nhóm chức cho điện tử (chứa nguyên tử cặp điện tử chưa liên kết O, N, S, P) tạo liên kết phối trí cố định ion kim loại cụm (Cluster) ion kim loại tạo thành đơn vị cấu trúc MOFs, gọi đơn vị cấu trúc thứ cấp (secondary building unit, SBU) [5] Các SBU lại nối với thông qua cầu nối hữu (còn gọi ligand hay linker) để hình thành cấu trúc chiều (hình 1.1) có trật tự nghiêm ngặt không gian với lỗ xốp có kích thước xác định có diện tích bề mặt riêng lớn [6] Hình 1.3 Cấu trúc vật liệu khung kim [6] Các nút kim loại thường sử dụng cation kim loại chuyển tiếp (Cr3+, Cu2+,Zn2+, Al3+, Fe3+, Pb2+, ) ứng với muối kim loại thường dùng để tổng hợp loại muối ngậm nước Cr(NO 3)2.9H2O, Cu(NO3)2.4H2O, Zn(NO3)2.6H2O Bởi kim loại chuyển có nhiều obitan hóa trị, có nhiều obitan trống có độ âm điện lớn kim loại kiềm kiềm thổ nên có khả nhận cặp electron khả tạo phức nguyên tố chuyển tiếp (nhóm B) rộng đa dạng Những ligand dùng cho tổng hợp MOFs hợp chất hữu đa chức phổ biến phosphonate, cacboxylate sulfonate dẫn xuất nito pyridine Chúng đóng vai trò cầu nối liên kết SBU với hình thành nên vật liệu MOFs với lượng lớn lỗ xốp bên Một số hợp chất hữu dẫn xuất axit cacboxylic thường dùng làm linker tổng hợp vật liệu MOFs như: 4,4’ Bipyridin (4,4’-BPY); 1,4-benzendicacboxylic axit (BDC); 1,4-napthalendicacboxylic axit (1,4-NDC); 1,3,5- benzentricacboxylic axit (BTC); 2,6-napthalendicacboxylic axit (2,6NDC);…Hình 1.3 minh họa cấu trúc số ligand phổ biến dùng tổng hợp MOFs 4,4’-Bipyridine Terephthalic acid Dimethylterephthalic acid Benzene-1,3,5-tricarboxylic acid Oxalic acid Fumaric acid 2,5- 4,4’,4’’-Benzene-1,3,5-tribenzoic acid Hình 1.3 Cấu trúc số ligand MOFs xem loại vật liệu “nóng” nay, thu hút nhiều nhà khoa học giới, mở nhiều triển vọng cho công nghệ “xanh” làm thay đổi diện mạo hóa học chất rắn khoa học vật liệu Do cấu tạo không gian theo kiểu khung rỗng MOFs hình thành khoảng trống kích thước nano bên với kênh mở cho phép chúng có diện tích bề mặt riêng lớn (gần 7000 m2g-1, than hoạt tính khoảng 2000 m 2g1 zeolit xấp xỉ 900 m2g-1) [7] , tỉ trọng thấp [8], có khả siêu hấp phụ lượng lớn phân tử hết điều chỉnh kích thước lỗ xốp mong muốn [9, 10] Đây đặc tính có ưu vượt trội so với vật liệu xốp vô biết đến từ lâu than hoạt tính, zeolit MOFs tổng hợp với hàng loạt cấu trúc khác tùy theo tâm kim loại cầu nối hữu cơ, mặt khác số lượng kiểu tổ hợp cầu nối hữu với tâm kim loại lớn, năm trở lại nhiều vật liệu MOFs với cấu trúc khác tìm với khả ứng dụng vô đa dạng chúng Với ưu điểm vượt trội kể trên, MOF ứng dụng nhiều lĩnh vực như: lưu trữ khí [11], thiết bị cảm biến [12], điện cực cho pin, chất xúc tác [13], dẫn truyền thuốc thị hình ảnh y sinh [14-17]…Sự đời ngày nhiều loại MOF, với nhiều cấu trúc đa dạng (13000 cấu trúc) có khả đáp ứng linh hoạt nhu cầu lĩnh vực xúc tác tổng hợp hữu [18, 19] Ở Việt Nam, việc nghiên cứu vật liệu khung kim chưa nhiều Một số nhà khoa học trường Đại học Bách khoa TP.HCM tiến hành tổng hợp vật liệu MOFs, nghiên cứu khả tách chất (H2/CH4, CH4/CO2, ) tính chất xúc tác MOFs phản ứng Friedel-Crafts Acylation , Knoevenagel, Aza-Michael Paal– Knorr Đặc biệt, Hội nghị quốc tế vật liệu khung hữu kim loại MOFs tổ chức thành phố Hồ Chí Minh 3-2011 với tham gia nhà khoa học tiếng giới MOFs giáo sư Omar Yaghi (ĐH California, Los Angeles), người tiên phong chế tạo MOF từ đầu thập kỷ 90 Điều chứng tỏ vấn đề nghiên cứu vật liệu MOFs có tính thời sự, nhận quan tâm lớn cộng đồng nhà khoa học, đặc biệt nhà hóa học Hầu hết q trình tổng hợp MOFs tiến hành phương pháp nhiệt dung môi, dựa thay đổi dung môi phân cực kết hợp với nhiệt độ thích hợp Cụ thể, hỗn hợp gồm phối tử muối kim loại hòa tan dung mơi (hoặc hỗn hợp dung mơi) đun nóng 300°C 8-48h để phát triển tinh thể [20] Bằng phương pháp nhiệt dung mơi tổng hợp vật liệu MOFs với cường độ tinh thể cao để xác định cấu trúc cách đo XRD Tuy nhiên, phương pháp bị hạn chế thời gian phản ứng dài, tổng hợp quy mô lớn bị hạn chế có nhiều sai số khơng phù hợp với tác chất ban đầu dễ bị phân hủy nhiệt Để khắc phục nhược điểm, phương pháp khác nghiên cứu, Chang đồng nghiệp, Ni Masel nghiên cứu đưa quy trình tổng hợp MOFs sử dụng vi sóng, phương pháp điện hóa [21], tổng hợp cơ-hóa học [22] Nhưng phương pháp khơng thể mang lại tinh thể có đủ chất lượng để xác định cấu trúc XRD so với phương pháp nhiệt dung mơi Ngồi ra, tổng hợp vật liệu phương pháp nhiệt dung môi đơn giản, kiểm sốt hình thái tinh thể cách thay đổi điều kiện tổng hợp tốn Vì vậy, nghiên cứu này, tơi sử dụng phương pháp nhiệt dung môi để tổng hợp vật liệu Cu(OBA) 1.2.2 Vật liệu khung kim có tâm kim loại đồng (Cu- MOFs) 1.2.2.1 Giới thiệu chung Nhiều phản ứng hữu xảy xúc tác kim loại ion kim loại dung dịch Các kim loại hòa tan tồn dung dịch dạng muối kim loại phức kim loại chuyển tiếp, gọi chất xúc tác đồng thể Chất xúc tác đồng thể chứng minh mang lại hiệu cao phản ứng, chúng nhiều nhược điểm cần phải khắc phục Đó việc khó tách chúng khỏi sản phẩm thu hồi để tái sử dụng cho phản ứng tiếp theo, chí chúng tạo sản phẩm phụ khơng mong muốn [23] Trong năm gần đây, nhà khoa học nghiên cứu MOFs sử dụng làm chất xúc tác dị thể MOFs có đặc tính bật diện tích bề mặt riêng lớn, cấu trúc đa dạng linh động thông qua việc thay đổi kim loại hay ligand, cấu trúc xốp - cho phép phân tử khác trạng thái khí lỏng vào hệ thống lỗ xốp điều kiện định mà không làm ảnh hưởng đến khung sườn vật liệu; dễ dàng thu hồi tái sử dụng sau phản ứng [24], khắc phục nhược điểm xúc tác đồng thể, nâng cao hiệu kinh tế Đã có báo khả xúc tác Fe-MOFs, Zn-MOFs, Ni-MOFs Co-MOFs thời gian gần đây, báo sử dụng Cu-MOFs làm chất xúc tác cho phản ứng chiếm số lượng đáng kể nhờ tâm đồng đóng vai trò acid Lewis chất oxy hóa-khử nên thích hợp làm chất xúc tác cho nhiều dạng phản ứng tổng hợp hữu [25-30] Các Cu-MOFs nghiên cứu tổng hợp ứng dụng làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp hữu Cu 3(BTC)2 [31], Cu2(BDC)2(DABCO) [32, 33], Cu(BDC) [30], Cu2(BDC)2(BPY) [34], Cu2(BPDC)2(BPY) [35, 36], Cu2(NDC)2(DABCO) [37], Ví dụ vào năm 2003, Wang đồng nghiệp cho thấy tiềm Cu-MOFs (Cu(2-pymo)2, Cu3(BTC)2 Cu(BDC)) sử dụng làm chất xúc tác cho phản ứng cộng vòng benzyl azide phenylacetylene dung mơi EtOH, thay sử dụng xúc tác Cu+ báo cáo trước [38] Hình 1.4 Phản ứng cộng vòng benzyl azide phenylacetylene sử dụng Cu-MOFs [38] Theo kết nghiên cứu Dongmei Jiang cộng vào năm 2008, Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) sử dụng cho phản ứng mở vòng epoxit với methanol nhiệt độ phòng Cu(BPY) (H2O)2(BF4)2(BPY) đóng vai trò chất xúc tác acid Lewis có hoạt tính độ chọn lọc cao Hiệu suất phản ứng đạt 93%, cao hẳn sử dụng MOFs kim loại chuyển tiếp khác cho hiệu suất từ thấp đến trung bình [39] Hình 1.5 Phản ứng mở vòng styrene oxide methanol sử dụng vật liệu khung kim Cu(BPY)(H2O)2(BF4)2(BPY) [39] Năm 2011, tác giả Shi cộng tiến hành phản ứng cyclopropan hóa styrene ethyldiazoacetate (EDA) (Hình 1.6) hệ dung mơi dichloromethane CH2Cl2 điều kiện nhiệt độ phòng, việc sử dụng MOF-Cu(I) [Cu 2(SO4)(4,4’-biby)2]4.24H2O làm xúc tác acid Lewis [40] Hình 1.6 Phản ứng cyclopropan hóa với xúc tác MOF-Cu(I) [Cu2(SO4)(4,4’-biby)2]4.24H2O [40] Một nghiên cứu Cu-MOF-199 năm 2013 cơng bố phải kể đến cơng trình nghiên cứu Nguyễn Thị Lê Liên đồng nghiệp Nghiên cứu họ cho biết Cu-MOF-199 đóng vai trò chất xúc tác dị thể cho phản ứng aza-Michael (Hình 1.7) Trước đây, để điều chế hợp chất β-amino carbonyl dẫn xuất phản ứng aza-Michael nhà khoa học sử dụng số chất xúc tác axit Lewis AlCl 3, HgCl2, TiCl4 [41] , Bi(NO)3 [42] , CeCl3.7H2O-NaI [43], FeCl3.6H2O [44], LiClO4 [45] Khi sử dụng chất xúc tác việc lọc sản phẩm gây khó khăn chất xúc tác hòa tan hoàn toàn dung dịch phản ứng, dẫn đến thải lượng lớn chất độc hại môi trường Với nghiên cứu Nguyễn Thị Lê Liên đồng nghiệp việc sử dụng Cu-MOF-199 phản ứng aza-Michael giúp cải thiện có đóng góp lành tính cho hóa học xanh Chất xúc tác dị thể tái chế tái sử dụng mà hiệu xúc tác không bị suy giảm đáng kể [46] N-Methylpyrrolidone (NMP) 100oC Kết khảo sát bảng 3.2 cho thấy dung môi phân cực aprotic DMSO, glycerol, DMF, EA, NMP cho hiệu suất thấp (