XÂY DỰNG mô HÌNH GIẢM BẠCH cầu BẰNG CISPLATIN và CARBOPLATIN TRÊN CHUỘT NHẮT

Ung thư là một căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong. Hóa trị là liệu pháp điều trị căn bản và phổ biến nhằm kiểm soát và làm chậm sự phát triển khối u. Tuy nhiên hóa trị liệu pháp lại đi kèm với một trở ngại đó là tác dụng phụ của các thuốc hóa trị. Độc tính trên đa cơ quan (hệ tạo máu, niêm mạc tiêu hóa, tóc, sinh dục...) trong đó độc tính trên tủy xương do thuốc hóa trị gây ra là rất nghiêm trọng. Thuốc hóa trị có thể gây mất hay suy giảm nặng về số lượng hồng cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu. Bạch cầu có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của các mầm bệnh từ bên ngoài như vi khuẩn, nấm, virus… Giảm số lượng bạch cầu sẽ làm cho người bệnh có nguy cơ cao bị mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong cho người bệnh. Trước đây, tình trạng giảm bạch cầu do thuốc chống ung thư gây ra buộc phải giảm hoặc ngừng liệu pháp hóa trị, điều đó đã gây rất nhiều khó khăn cho việc điều trị và kiểm soát bệnh ung thư. Hiện nay việc phát minh và đưa vào sử dụng các yếu tố kích thích hệ tạo máu như GCSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor: yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt), GMCSF (Granulocyte macrophage – Conoly Stimulating Factor: yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt đại thực bào) đã phần nào giải quyết được khó khăn trên. Ngoài ra việc phát triển các yếu tố kích thích hệ tạo máu bằng công nghệ vi sinh, công nghệ gen, sử dụng các thuốc có nguồn gốc dược liệu cũng đang được chú trọng và đẩy mạnh phát triển. Vì vậy việc xây dựng các mô hình dược lý phù hợp để phục vụ cho các nghiên cứu này là rất cần thiết. Với mục đích trên, chúng tôi đặt mục tiêu xây dựng mô hình gây suy giảm bạch cầu trên chuột nhắt bằng hai thuốc hóa trị ung thư là cisplatin, carboplatin với các mục đích cụ thể sau: 9 Khảo sát tác động gây suy giảm bạch cầu của cisplatin. 9 Khảo sát tác động gây suy giảm bạch cầu của carboplatin. 9 Lựa chọn mô hình để nghiên cứu sàng lọc thuốc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG ĐÌNH PHƯỚC XÂY DỰNG MƠ HÌNH GIẢM BẠCH CẦU BẰNG CISPLATIN VÀ CARBOPLATIN TRÊN CHUỘT NHẮT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2010 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG ĐÌNH PHƯỚC XÂY DỰNG MƠ HÌNH GIẢM BẠCH CẦU BẰNG CISPLATIN VÀ CARBOPLATIN TRÊN CHUỘT NHẮT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS TRẦN MẠNH HÙNG Thành phố Hồ Chí Minh - 2010 i MỤC LỤC CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 BẠCH CẦU 2.1.1 Đại cương bạch cầu 2.1.2 Đặc tính, phân loại chức bạch cầu 2.1.2.1 Đặc tính bạch cầu .4 2.1.2.2 Phân loại chức bạch cầu 2.1.2.2.1 Bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophil) 2.1.2.2.2 Bạch cầu đa nhân ưa acid (eosinophil) 2.1.2.2.3 Bạch cầu đa nhân ưa bazơ (basophil) 2.1.2.2.4 Bạch cầu lympho (lymphocyte) 2.1.2.2.5 Bạch cầu đơn nhân (monocyte) 2.2 SỰ SUY GIẢM BẠCH CẦU VÀ CÁC THUỐC GÂY SUY GIẢM BẠCH CẦU 2.2.1 Sự suy giảm bạch cầu - neutropenia .8 2.2.2 Thuốc gây suy giảm bạch cầu 2.2.3 Cisplatin 10 2.2.3.1 Dược lực học 10 2.2.3.2 Dược động học 11 2.2.3.3 Chỉ định 11 2.2.3.4 Chống định 11 2.2.3.5 Độc tính cisplatin hệ tạo máu 11 2.2.3.6 Tương tác thuốc 12 2.2.4 Carboplatin 12 2.2.4.1 Dược lực học 12 2.2.4.2 Dược động học 13 2.2.4.3 Chỉ định 13 2.2.4.4 Chống định 14 2.2.4.5 Độc tính carboplatin hệ tạo máu 14 2.2.4.6 Tương tác thuốc 14 2.3 YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU 14 2.3.1 Đại cương yếu tố tăng trưởng hệ tạo máu .14 2.3.2 Đặc tính filgrastim (Neulasta, Neupogen) 16 ii 2.3.2.1 Dược động học 16 2.3.2.2 Chỉ định 16 2.3.2.3 Chống định 16 2.3.2.4 Tương tác thuốc 16 2.3.2.5 Tác dụng phụ 17 2.3.2.6 Liều lượng .17 2.3.2.7 Cách dùng .17 CHƯƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 3.1 ĐỐI TƯỢNG THỬ NGHIỆM 19 3.2 HÓA CHẤT VÀ THUỐC THỬ NGHIỆM .19 3.3 PHƯƠNG PHÁP THỬ NGHIỆM 20 3.3.1 Phương pháp đếm tổng lượng bạch cầu buồng đếm Neubauer .20 3.3.1.1 Hóa chất dụng cụ thí nghiệm 20 3.3.1.2 Phương pháp tiến hành 20 3.3.1.3 Lựa chọn liều lượng thử nghiệm cisplatin carboplatin .21 3.3.2 Xây dựng mơ hình xác định số huyết học mơ hình máy xét nghiệm huyết học (EXCELL 2280, hãng DREW) 22 3.3.2.1 Xây dựng mơ hình 22 3.3.2.2 Phương pháp tiến hành 23 3.3.3 Phân tích kết thống kê số liệu 23 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 4.1 KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG GÂY SUY GIẢM BẠCH CẦU CỦA CISPLATIN VÀ CARBOPLATIN THỰC HIỆN TRÊN BUỒNG ĐẾM NEUBAUER 25 4.1.1 Khảo sát tác động gây giảm bạch cầu cisplatin 25 4.1.1.1 Cisplatin tiêm phúc mô liều 20 mg/kg ngày(0, 1, 2) 25 4.1.1.2 Cisplatin tiêm phúc mô liều 10 mg/kg ngày (0, 1, 2) 25 4.1.1.3 Cisplatin tiêm phúc mô liều 7.5 mg/kg ngày (0, 1, 2) 25 4.1.1.4 Cisplatin tiêm phúc mô liều mg/kg ngày (0, 1, 2) 25 4.1.1.5 Cisplatin tiêm phúc mô 20 mg/kg liều .25 4.1.1.6 Cisplatin tiêm phúc mô 10 mg/kg liều .25 4.1.1.7 Cisplatin tiêm phúc mô mg/kg liều .26 4.1.1.8 Cisplatin tiêm phúc mô liều 7.5 mg/kg ngày (0, 1, 2) + Smecta 26 4.1.2 Khảo sát tác động gây giảm bạch cầu carboplatin .27 4.1.2.1 Carboplatin tiêm phúc mô 200 mg/kg liều .27 iii 4.1.2.2 Carboplatin tiêm phúc mô 150 mg/kg liều .27 4.1.1.1 Carboplatin tiêm phúc mô 100 mg/kg liều .27 4.1.3 Lựa chọn mơ hình thích hợp cho nghiên cứu 29 4.2 ĐÁNH GIÁ MƠ HÌNH GÂY SUY GIẢM BẠCH CẦU CỦA CARBOPLATIN VÀ ĐÁP ỨNG CỦA FILGRASTIM 29 4.2.1 Đánh giá thể trọng chuột thí nghiệm 30 4.2.2 Đánh giá bạch cầu chuột thí nghiệm 32 4.2.1 Đánh giá tiểu cầu, hồng cầu số liên quan chuột thí nghiệm 37 4.3 BÀN LUẬN 39 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 42 5.1 KẾT LUẬN 42 5.2 ĐỀ NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 4.1 Thể trọng tổng lượng bạch cầu (x103)/mm3 trước sau tiêm carboplatin .28 Bảng 4.2 Bảng theo dõi thể trọng chuột thử nghiệm 30 Bảng 4.3 Bảng theo dõi số lượng loại bạch cầu chuột thử nghiệm 32 Bảng 4.4 Bảng theo dõi số lượng loại bạch cầu chuột thử nghiệm 35 Bảng 4.5 Số lượng hồng cầu, thông số liên quan số lượng tiểu cầu 37 v DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ Hình 2.1 Hình thái loại bạch cầu Hình 2.2 Bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophil) Hình 2.3 Bạch cầu đa nhân ưa acid (eosinophil) Hình 2.4 Bạch cầu đa nhân ưa bazơ (basophil) Hình 2.5 Bạch cầu lympho (lymphocyte) Hình 2.6 Bạch cầu đơn nhân (monocyte) Hình 2.7 Cơng thức hóa học cisplatin 10 Hình 2.8 Cơng thức hóa học carboplatin 13 Hình 3.1 Ống hút pha loãng bạch cầu (pipette) 20 Hình 3.2 Buồng đếm Neubauer 20 Hình 3.3 Vùng đếm bạch cầu (ơ vng A, B, C, D) 21 Biểu đồ 4.1 Tác động cisplatin mg/kg, ip tổng lượng bạch cầu 26 Biểu đồ 4.2 Tác động carboplatin 100 mg/kg, ip thể trọng tổng lượng bạch cầu lô thử nghiệm 28 Biểu đồ 4.3 Thể trọng chuột lô thử nghiệm 30 Biểu đồ 4.4 Số lượng loại bạch cầu lô thử nghiệm 33 Biểu đồ 4.5 Số lượng loại bạch cầu lô thử nghiệm 36 Biểu đồ 4.6 Số lượng hồng cầu số liên quan lô thử nghiệm 38 Biểu đồ 4.7 Sô lượng tiểu cầu theo dõi lô thử nghiệm 39 vi LỜI CÁM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến thầy PGS TS Trần Mạnh Hùng, người tận tâm hướng dẫn, bảo truyền đạt kiến thức để em hồn thành tốt khóa luận Em xin trân trọng cảm ơn thầy PGS TS Võ Phùng Nguyên dành thời gian quý báu để đọc nhận xét, qua giúp em hồn thiện khóa luận Em xin cám ơn quý thầy cô, anh chị môn ln nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận cách thuận lợi Em xin cám ơn anh chị khoa Huyết Học – Bệnh viện Chợ Rẫy tận tụy giúp đỡ em suốt thời gian nghiên cứu Em xin gởi lời cám ơn chân thành đến toàn thể quý thầy cô giảng dạy Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP.HCM, tận tình dạy giúp em trang bị kiến thức vững vàng đầy đủ để tự tin trở thành người dược sĩ có ích cho xã hội, cho đất nước Lời cuối cùng, em xin ngàn lời cảm ơn đến ba mẹ em, bậc sinh thành nhọc công dưỡng dục quan tâm động viên, sát cánh em để em có thành ngày hơm Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 26/07/2010 Trương Đình Phước Đặt vấn đề CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong Hóa trị liệu pháp điều trị phổ biến nhằm kiểm soát làm chậm phát triển khối u Tuy nhiên hóa trị liệu pháp lại kèm với trở ngại tác dụng phụ thuốc hóa trị Độc tính đa quan (hệ tạo máu, niêm mạc tiêu hóa, tóc, sinh dục ) độc tính tủy xương thuốc hóa trị gây nghiêm trọng Thuốc hóa trị gây hay suy giảm nặng số lượng hồng cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu Bạch cầu có vai trị quan trọng việc bảo vệ thể chống lại xâm nhập mầm bệnh từ bên vi khuẩn, nấm, virus… Giảm số lượng bạch cầu làm cho người bệnh có nguy cao bị mắc bệnh nhiễm trùng hội, nguyên nhân chủ yếu gây tử vong cho người bệnh Trước đây, tình trạng giảm bạch cầu thuốc chống ung thư gây buộc phải giảm ngừng liệu pháp hóa trị, điều gây nhiều khó khăn cho việc điều trị kiểm soát bệnh ung thư Hiện việc phát minh đưa vào sử dụng yếu tố kích thích hệ tạo máu G-CSF (Granulocyte - Colony Stimulating Factor: yếu tố kích thích dịng bạch cầu hạt), GM-CSF (Granulocyte macrophage – Conoly Stimulating Factor: yếu tố kích thích dịng bạch cầu hạt - đại thực bào) phần giải khó khăn Ngồi việc phát triển yếu tố kích thích hệ tạo máu công nghệ vi sinh, công nghệ gen, sử dụng thuốc có nguồn gốc dược liệu trọng đẩy mạnh phát triển Vì việc xây dựng mơ hình dược lý phù hợp để phục vụ cho nghiên cứu cần thiết Với mục đích trên, chúng tơi đặt mục tiêu xây dựng mơ hình gây suy giảm bạch cầu chuột nhắt hai thuốc hóa trị ung thư cisplatin, carboplatin với mục đích cụ thể sau: Khảo sát tác động gây suy giảm bạch cầu cisplatin Khảo sát tác động gây suy giảm bạch cầu carboplatin Lựa chọn mô hình để nghiên cứu sàng lọc thuốc Đặt vấn đề 39 Kết bàn luận vậy, yếu tố kích thích tạo bạch cầu thể rõ dịng bạch cầu mà khơng có tác dụng kích thích rõ rệt hồng cầu Biểu đồ 4.7 Số lượng hồng cầu lô thử nghiệm Tương tự, tiểu cầu, carboplatin làm giảm số lượng tiểu cầu mạnh vào ngày thứ Tuy nhiên lô sử dụng filgrastim G-CSF số lượng tiểu cầu mức suy giảm sử dụng carboplatin Điều chứng tỏ filgrastim G-CSF khơng có khả phục hồi tiểu cầu 4.3 BÀN LUẬN Hiện Việt Nam tỉ lệ mắc ung thư ngày tăng, đặc biệt ung thư vú, ung thư phổi ung thư buồng trứng Hóa trị liệu pháp với dẫn chất platin (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin …) điều trị bản, đơi địi hỏi bắt buộc ca bệnh Vì thế, khóa luận chọn cisplatin carboplatin để nghiên cứu xây dựng mơ hình gây suy giảm bạch cầu thích hợp hướng đến áp dụng mơ hình cho thử nghiệm sàng lọc thuốc có tác dụng phòng ngừa suy giảm bạch cầu Tuy nhiên việc xây dựng áp dụng mơ hình 40 Kết bàn luận tác giả công bố trước cần phải thẩm định lại khác biệt tiêu đánh giá, chủng thú vật thí nghiệm kể điều kiện thí nghiệm • Trong nghiên cứu Thomas cộng [25], nhóm tác giả sử dụng liều carboplatin 125 mg/kg, ip, chuột nhắt chủng Balb/c, kết cho thấy số lượng bạch cầu trung tính giảm mạnh vào khoảng ngày đến ngày sau tiêm carboplatin Trong khóa luận này, carboplatin sử dụng với liều thấp (100 mg/kg tiêm phúc mô), chuột nhắt chủng Swiss albino, kết cho thấy suy giảm bạch cầu trung tính giảm thấp vào ngày Ngoài ra, loại bạch cầu khác giảm mạnh, kèm theo giảm hồng cầu tiểu cầu Điều chứng tỏ liều lượng carboplatin sử dụng phù hợp cho việc xây dựng mơ hình gây suy tủy thuốc hóa trị áp dụng sàng lọc thuốc có tác dụng bảo vệ hay phục hồi chức tạo máu • Khác với carboplatin, cisplatin thường khảo sát với liều lượng thấp nghiên cứu thú thử nghiệm kèm với tượng Ví dụ, nghiên cứu Ohno cộng [19], cisplatin khảo sát với liều mg/kg chuột bị gây sốt nhân tạo để đánh giá mức độ gây độc tính hệ tạo máu tăng lên cá tồn yếu tố hội Khi sử dụng cisplatin để gây mơ hình suy giảm bạch cầu, chúng tơi nhận thấy cisplatin khơng phải tác nhân thích hợp để xây dựng mơ hình độc tính gây tử vong cao Ở liều thấp mg/kg, cisplatin không gây tử vong lại không gây suy giảm bạch cầu (biểu đồ 4.1.) • Filgrastim thường sử dụng với chế độ liều 10 mcg/kg hay 30 mcg/kg thực nghiệm dược lý [8,16] Trong khóa luận này, thực khảo sát với hai liều 50 mcg/kg tiêm phúc mô liều 20 mcg/kg/ngày tiêm phúc mô ngày kết cho thấy thuốc có đáp ứng phần Có thể thời gian sử dụng theo dõi ngắn (5 ngày) nên chưa thể theo dõi tác dụng phục hồi hồn tồn filgrastim Chúng tơi chưa thử nghiệm filgrastim 41 Kết bàn luận liều mcg/kg, hay 10 mcg/kg (liều sử dụng thực tế lâm sàng) Tuy nhiên thực nghiệm lâm sàng có nhiều khác biệt, chế độ liều thích hợp người tùy thuộc vào mức độ suy giảm bạch cầu đáp ứng bệnh nhân • G-CSF sản phẩm tổng hợp từ công nghệ nuôi cấy biến đổi từ chủng vi khuẩn E coli, sản phẩm từ phòng công nghệ sinh học thuộc ĐH Khoa học Tự nhiên với quy trình sản xuất thơng tin khác chưa công bố Thử nghiệm với thuốc cho thấy G-CSF có tác dụng phục hồi bạch cầu, so với filgrastim • Đánh giá số thể trọng thơng số hữu ích hóa trị liệu ung thư tình trạng mệt mỏi suy kiệt thể lực sau đợt hóa trị làm tăng nguy tử vong cho bệnh nhân Các thuốc nhóm platin gây giảm thể trọng chuột thí nghiệm ngày sau đưa thuốc vào thể Do việc ứng dụng mơ hình để sàng lọc thuốc phịng ngừa suy tủy nâng cao thể trạng có ý nghĩa thực nghiệm lâm sàng • Carboplatin gây suy giảm mạnh tiểu cầu có ảnh hưởng nhẹ hồng cầu số liên quan Như tiêu loại bạch cầu, mơ hình áp dụng để đánh giá thêm phục hồi số lượng tiểu cầu, tiêu quan trọng đề cập đến biến chứng q trình đơng máu 42 Kết luận đề nghị CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Kết thu sau tiến hành đề tài “khảo sát tác dụng gây suy giảm bạch cầu cisplatin carboplatin chuột nhắt” tóm tắt sau: - Cisplatin tiêm phúc mô ngày liên tiếp với liều mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg thể độc tính q cao, chuột nhanh chóng tử vong vịng 3,4 ngày sau tiêm thuốc, với triệu chứng tiêu chảy nặng, suy kiệt thể lực Ở liều 20 mg/kg hay 10 mg/kg tiêm phúc mô, độc tính cịn mạnh, lơ chuột thử nghiệm tử vong vài ngày sau với triệu chứng tương tự Ở liều khảo sát thấp nhất, mg/kg tiêm phúc mơ liều độc tính khơng thấy xuất tác dụng gây suy tủy lại rõ rệt - Carboplatin với liều 100 mg/kg, tiêm phúc mô gây giảm bạch cầu mạnh thời điểm ngày sau Tác động làm giảm số lượng loại bạch cầu thể rõ rệt, bạch cầu đa nhân trung tính bạch cầu lympho Sự suy giảm bạch cầu ưa acid, ưa bazơ đáng ý mang tính tham khảo Tuy nhiên suy giảm bạch cầu mang tính tạm thời, tổng lượng bạch cầu phục hồi tự nhiên trở bình thường sau đợt khảo sát (14 ngày sau tiêm carboplatin) thế, mơ hình có giá trị áp dụng vào ngày thứ - Ngồi ra, carboplatin cịn có tác động gây giảm tiểu cầu cách rõ rệt giảm hồng cầu số huyết học khác, thơng số có giá trị áp dụng mơ hình để sàng lọc thuốc hỗ trợ hóa trị ung thư 43 Kết luận đề nghị 5.2 ĐỀ NGHỊ - Tiếp tục khảo sát khả gây suy giảm bạch cầu carboplatin liều 125 mg/kg - Tiếp tục theo dõi đáp ứng mơ hình liều filgrastim thích hợp để có đáp ứng tồn phần thời gian khảo sát - Tiếp tục mở rộng thí nghiệm mặt chế độ liều lượng, số chu kỳ để tăng mức độ ứng dụng mơ hình TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Trần Văn Bé (1998), Lâm sàng huyết học, NXB Y học, TP HCM, tr.445-461 Đặng Văn Giáp (2006), Trình bày vi tính phân tích liệu, Bài học vi tính dược, Bộ mơn Vi tính dược Đại học Y dược TP HCM, tr.73-80 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001) - Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội, tr.112-204 Phạm Đình Lựu (2004), Sinh lý học y khoa, Bộ môn Sinh lý học Đại học Y dược TP HCM, tr.76-85 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Calvert A.H., Harland S.J., Newell D.R (1982), Early clinical studies with cisdiammine-1,1-cyclobutane dicarboxylate platinum (II), Cancer Chemother Pharmacol , 9, 140-147 Chang M.J., Yu W.D., Leonard M.R., Ruth A.M., Potentiation by Intereukin 1α of Cisplatin and Carboplatin Antitumor Activity: Schedule-dependent and Pharmacokinetic Effects in the RIF-1 Tumor Model, Cancer Research, P 53805386 (1994) Crawford J and George M (1995), The Role of Hematopoietic Growth Factors in support of Carboplatin/Etoposide Chemotherapy, Semin Oncol., 22, 18-22 Doanell C and David F (1998), Systemic Effects of Pegylated Recombinant Human Megakaryocyte Growth and Developemant Factor in Combination with Recombinant Murine Granulocyte Colony-Stimulating Fsctor in a Murine Model of Myelosuppression, Toxicological Sciences, 45, 77-87 Durant J.R., In Prestayko A.W., Crooke S.T (1980), Cisplatin: Current Studies and New Developments, New York: Academy Press, pp 317-323, 10 Freitas M.R., Silva V.C., Brito G.A., Carvalho J., Distortion-product Otoacoustic Emissions and Auditory Brainstem Responses Sensitivity Assessment in Cisplatin-induced Ototoxicity in Rats, Braz J Otorhinolaryngol, 75 (4): Page 476 (2009) 11 Gerald K McEvoy (2008), Drug information, American Society of Health – System Pharmacists, Pages 965-972 12 Gerald K McEvoy (2008), Drug information, American Society of Health – System Pharmacists, Pages 983-997 13 Gerald K McEvoy (2008), Drug information, American Society of Health – System Pharmacists, Pages 1573-1582 14 Graham M., Cynthia A.H., Clay M., Patrick McElroy, Megakaryocyte Growth and Developemant Factor Stimulates Enhanced Platelet Recovery in Mice after Bone Marrow Transplantation, Blood, Vol 86 (August 15), pp 1509-1514 (1996) 15 Hannan M.A (1988), A comparative study of the cytotoxic and genetic effects of cisplatin and its analogue, TNO-6 in Yeast Mutation Res, 198: 69-72 16 Kabaya K., Obuchi M (1995) “Experimental study on safety for granulopoiesis in simultaneous therapy with recombinant human granulocyte conoly – stimulating factor and chemotherapy”, Oncol Res, (3-4) 165-71 17 Kuderer N.M., Dale D.C., Crawford J., Lyman G.H (2007) Impact of Primary Prophylaxis with Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Febrile Neutropenia and Mortality in Adult Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Systematic Review Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 21 (July 20), 2007: Pages 3158-3167 18 Levene, Malcolm I., Lewis S M., Bain B.J., Imelda B (2001), Dacie & Lewis Practical Haematology, London: W B Saunders, pp 586 19 Ohno S., Strebel F.R., Stephens L.C., Siddik Z.H., Baba H., Makino M., Haematological Toxicity of Carboplatin and Cisplatin Combined with Whole Body Hyperthermia in Rats, Br J Cancer (1993), 68, 469-474 20 Merck (1997), Davis’s Drug Guide, Pages 806-887 21 Merck (1997), Merck Manual of Medical information, Pages 806-808 22 Merck (1997), Merck Manual of Medical information, Pages 837-839 23 Merck (1997), Merck Manual of Medical information, Pages 1022 24 Roberts J.J and Thomson A.J., The mechanism of action of antitumor platinum compounds, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 22: 71-133, 1979 25 Thomas R.U., Juan D.C., Songmei Y., Susan S., Megakaryocyte Growth and Development Factor Ameliorates Carboplatin-Induced Thrombocytopenia in Mice, Blood, Vol 86 (August 1), pp 971-976 (1995) 26 Vijiayalaxmi K.K and Marie Prem D’Souza, Studies on the Genotoxic Effect of Anticancer Drug Carboplatin in in vivo Mouse, Int J Hum Genet, (4): 249255 (2004) 27 Wake M., Takeno S.M, Ibraham D., Carboplatin Ototoxicity: An Animal Model (1993), 107: 397-410 PHỤ LỤC KẾT QUẢ CÁC CHỈ SỐ ĐO BẰNG MÁY XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC GLUCOSE 5% (NGÀY 5) STT WBC (x103/mm3) NEU x103/mm3 LYM % MONO EOS BASO x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % RBC (x106/mm3) HGB (g/l) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/L) RDW (%) PLT (x103/mm3) C1 8.8 2.4 26.6 68.5 0.2 2.7 0.1 0.2 2.2 7.89 134 39 49.4 16.9 343 16.5 831 C2 C3 C4 C5 C6 C7 11.2 16.1 12.5 16.3 18.2 13.5 2.2 2.8 2.1 6.6 3.5 3.8 20.1 17.6 17.5 40.5 18.9 28.1 8.1 11.3 9.3 13.8 8.6 71.8 70.1 74 49 75.9 63.6 0.5 1.5 0.8 1.5 0.6 0.7 4.5 9.3 6.4 9.3 3.3 5.2 0 0 0 0.1 0 0 0.4 0.5 0.3 0.2 0.3 0.4 3.6 2.1 1.2 1.9 3.1 9.37 10.22 10.26 9.1 10.27 9.81 153 162 163 130 168 153 46.4 46.1 48.6 38.6 49.4 45.5 49.5 45.1 47.3 42.5 48.1 46.4 16.3 15.8 15.9 14.3 16.3 15.6 330 351 336 337 340 335 14.4 16.9 17.3 19.8 14.8 17 699 554 1126 1382 1074 953 C8 8.9 2.4 27.3 5.5 62 0.8 8.7 0.1 0.2 1.9 9.08 153 45.1 49.6 16.8 338 17 1031 C9 12.2 2.5 20.8 8.9 72.5 0.4 3.1 0.1 0.4 3.5 9.95 163 48.8 49 16.4 334 15.1 896 C10 TB 7.3 12.50 1.5 2.98 20.6 23.80 4.4 8.39 59.6 68.22 1.2 0.85 16.4 5.92 0.00 0.1 0.03 0.2 0.31 3.4 2.33 9.43 9.54 148 152.70 44.2 44.68 44.2 47.11 15.7 15.92 334 337.80 16.8 16.56 770 931.60 SEM 1.46 0.78 3.66 1.13 3.99 0.22 1.19 0.00 0.02 0.05 0.35 0.39 6.55 1.93 1.22 0.36 2.91 0.79 124.73 CARBOPLATIN 100 mg/kg (NGÀY 5) STT WBC (x103/mm3) NEU LYM MONO EOS BASO RBC (x106/mm3) HGB (g/l) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/L) RDW (%) PLT (x103/mm3) 3.8 3.6 0 0 8.2 7.6 7.59 6.55 7.75 8.25 7.29 126 123 119 116 127 125 106 36.4 37.1 35.8 32.9 37.6 37 30.4 44.4 48.8 47.2 50.2 48.5 44.8 41.6 15.4 16.2 15.7 17.8 16.4 15.2 14.5 347 332 332 354 337 339 349 19.1 17.6 16 15 17.4 21.7 23.3 786 665 989 232 910 845 950 x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % 1.2 0.6 0.7 1.9 0.2 2.1 37.9 20.4 15.7 42.4 2.9 47.1 1.8 1.8 1.5 2.8 2.6 2.6 2.3 3.1 61.9 55 60.3 57.1 75.8 52.6 92.7 0.5 0.9 0.7 0.2 20.1 20 20.9 5.2 0 0 0 0 0 0 0 0.1 0.2 0 0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 2.7 4.6 4.5 3.5 4.4 3.3 T8 2.6 40.9 0.9 33.8 0.6 22.2 0 0.1 2.2 8.52 144 49 57.5 16.9 294 15.7 615 T9 T10 T11 T12 T13 T14 TB 3.5 3.2 4.5 3.4 2.4 4.6 3.59 0.8 1.1 0.9 0.7 0.4 0.6 0.87 21.4 32.6 20.3 21.9 15.2 15 23.96 2.4 2.1 3.6 1.9 1.9 2.32 67.8 66.7 79.6 56 78.6 64 64.42 0.3 0 0.7 0.1 0.9 0.35 9.1 0 19.7 4.2 19.3 10.05 0 0 0 0.00 0 0.1 0.2 0.3 0.2 0.06 0 0.1 0.1 0.04 1.2 0 2.2 1.7 1.5 1.16 7.13 4.95 8.71 7.64 8.61 9.11 7.71 119 88 138 117 136 142 123.29 34.3 26.5 38.9 34.3 38.8 41.9 36.49 48.2 53.6 44.6 44.9 45.1 45.9 47.52 16.6 17.8 15.9 15.3 15.8 15.6 16.08 345 333 355 340 352 340 339.21 19.2 15.6 18.3 19.1 17.2 17.8 18.07 566 546 293 261 447 311 601.14 SEM 0.21 0.16 3.80 0.19 3.85 0.09 2.58 0.00 0.03 0.02 0.37 0.28 3.96 1.40 1.11 0.25 4.07 0.62 71.27 Phụ lục CARBOPLATIN 100 mg/kg + NEUPOGEN 50 mcg/kg (NGÀY 5) STT WBC (x103/mm3) NEU LYM MONO EOS BASO RBC (x106/mm3) HGB (g/l) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/L) RDW (%) PLT (x103/mm3) 2.7 0.0 1.7 2.8 2.1 2.3 3.4 7.2 9.2 8.3 8.0 8.5 9.1 10.6 110.0 144.0 124.0 123.0 140.0 146.0 155.0 31.2 42.4 34.9 34.9 38.8 41.4 42.9 43.2 46.1 42.1 43.7 45.8 45.5 40.4 15.2 15.7 15.0 15.4 16.5 16.1 14.6 353.0 340.0 356.0 352.0 360.0 354.0 362.0 23.5 15.8 19.7 17.5 16.3 16.8 18.8 628.0 713.0 772.0 713.0 431.0 460.0 119.0 x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % 32.4 0.0 13.0 13.6 10.2 2.4 15.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.2 0.3 0.5 0.5 0.1 0.2 0.1 0.0 0.1 0.1 0.1 0.3 0.3 CN1 CN2 CN3 CN4 CN5 CN6 CN7 3.4 7.1 3.0 3.8 4.5 13.5 9.8 0.6 3.5 0.6 0.8 1.2 2.5 1.3 18.4 48.8 21.9 19.9 26.9 18.5 12.4 1.6 3.6 1.9 2.4 2.7 10.4 6.7 46.3 51.0 63.1 63.2 60.3 76.7 68.5 1.1 0.0 0.4 0.5 0.5 0.3 1.5 CN8 5.9 3.8 63.5 1.6 27.5 0.5 8.1 0.0 0.5 0.0 0.4 8.5 140.0 41.5 48.9 16.5 338.0 16.3 570.0 CN9 CN10 TB 3.6 5.7 6.03 1.2 1.6 1.71 32.9 28.2 29.14 1.6 2.4 3.49 43.3 41.4 54.13 0.7 1.6 0.71 20.7 28.8 14.47 0.0 0.0 0.00 0.4 0.2 0.31 0.1 0.1 0.12 2.7 1.4 1.95 8.4 8.7 8.65 129.0 129.0 134.00 36.6 37.9 38.25 43.5 43.6 44.28 15.4 14.9 15.53 353.0 341.0 350.90 20.3 20.5 18.55 557.0 402.0 536.50 SEM 1.36 0.50 6.43 1.17 6.05 0.21 4.27 0.00 0.06 0.04 0.44 0.39 5.45 1.67 0.97 0.27 3.43 1.01 58.25 CARBOPLATIN 100 mg/kg + G-CSF 50 mcg/kg (NGÀY 5) STT WBC (x103/mm3) NEU LYM MONO EOS BASO x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % 0.1 0.2 0.2 0.1 0 0.1 2.1 3.6 4.3 2.3 0.6 RBC (x106/mm3) HGB (g/l) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/L) RDW (%) PLT (x103/mm3) 8.72 8.26 6.92 7.05 8.41 8.52 9.16 147 126 122 113 136 142 143 41.7 34.6 33.5 32.9 39.3 41.6 39.5 47.8 41.9 48.4 46.6 46.7 48.8 43.2 16.8 15.2 17.6 16 16.2 16.7 15.6 351 363 364 342 346 343 361 15.1 22 15.4 16.4 15.1 15.2 17 501 535 646 654 465 548 596 CG1 CG2 CG3 CG4 CG5 CG6 CG7 4.5 4.7 4.1 6.3 1.8 5.5 0.3 0.7 0.6 1.1 0.7 1.3 0.5 16.9 15.1 17.3 38 22.4 12.9 3.8 3.5 2.6 4.3 4.2 2.9 83.4 72.8 63.1 67.9 54.7 77.3 73 0.3 0.3 0.7 0.8 0.1 0.5 7.3 6.5 17.5 12.4 6.1 11.8 0 0 0 0.2 0.2 0.1 0.6 0.3 0.3 CG8 2.6 0.8 29.2 1.4 53.5 0.4 15.7 0.5 1.1 8.94 136 39.5 44.2 15.3 345 23.4 360 CG9 CG10 CG11 CG12 TB 5.4 6.2 4.1 3.7 4.41 1.6 3.6 1.1 1.11 27.9 58.6 25 27.9 24.85 2.6 2.7 1.8 2.73 48.9 32.4 66.2 49 61.85 0.5 0.2 0.8 0.47 19.4 7.4 5.9 21.4 10.95 0 0 0.00 0.2 0.5 0.1 0.1 0.26 0.2 0.1 0.1 0.1 0.10 3.6 1.1 2.8 1.6 2.09 8.03 9.83 8.52 8.08 8.37 139 158 129 126 134.75 41.4 43.7 36.2 35.7 38.30 51.6 44.4 42.5 44.2 45.86 17.3 16 15.1 15.6 16.12 336 361 356.0 354.0 351.83 15.3 18.7 19.2 15.7 17.38 591 457 655.0 511.0 548.30 SEM 0.55 0.35 5.55 0.44 5.94 0.13 2.65 0.00 0.08 0.03 0.53 0.33 5.01 1.47 1.20 0.34 3.83 1.17 46.66 Phụ lục CARBOPLATIN 100 mg/kg + NEUPOGEN 20 mcg/kg/ngày x (NGÀY 5) STT WBC (x103/mm3) NEU LYM MONO EOS BASO x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % RBC (x106/mm3) HGB (g/l) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/L) RDW (%) PLT (x103/mm3) CG1 CG2 CG3 CG4 CG5 CG6 TB 9.4 5.2 7.1 6.2 6.7 7.1 6.95 5.5 1.8 3.3 3.2 2.6 3.40 58 34 46.2 50.7 39.9 55.2 47.33 3 2.7 1.6 2.5 1.5 2.38 32.3 56.6 37.7 25.1 36.8 20.7 34.87 0.9 0.4 1.1 1.4 1.5 1.6 1.15 9.1 8.1 15.5 23.1 21.9 23.2 16.82 0 0 0 0.00 0.1 0.3 0.1 0.3 0.2 0.3 0.22 0 0 0 0.00 0.5 0.9 0.5 0.8 1.2 0.6 0.75 7.69 9.65 9.72 8.23 7.46 7.16 8.32 122 145 147 126 121 116 129.50 35.9 40.8 43.2 37.3 33.8 33.3 37.38 46.7 42.2 44.4 45.3 45.3 46.5 45.07 15.9 15 15.1 15.3 16.3 16.2 15.63 341 355 339 337 359 347 346.33 16.7 19 22 19 17.4 18.3 18.73 614 358 384 461 393 271 413.50 SEM 0.57 0.52 3.75 0.27 5.12 0.18 2.85 0.00 0.04 0.00 0.11 0.46 5.38 1.60 0.67 0.23 3.68 0.75 47.31 CARBOPLATIN 100 mg/kg + G-CSF 20 mcg/kg/ngày x (NGÀY 5) STT WBC (x103/mm3) NEU LYM MONO EOS BASO x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % x103/mm3 % RBC (x106/mm3) HGB (g/l) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/L) RDW (%) PLT (x103/mm3) CG1 2.8 0.7 23.7 1.6 58.3 0.5 16.6 0.1 1.2 7.62 127 37.8 49.6 16.6 335 16.1 343 CG2 CG3 CG4 CG5 CG6 CG7 CG8 TB 6.5 2.1 32.2 3.8 58.7 0.5 7.2 0 0.1 1.7 8.77 143 39.6 45.1 16.4 362 16.9 883 9.1 4.6 4.2 4.1 5.2 7.1 5.45 3.6 2.4 1.4 1.9 1.1 2.15 39.4 51.7 33 44 20.2 55.4 37.45 3.6 2.1 2.4 1.6 3.2 3.1 2.68 39.2 45.2 57.5 39.9 62.7 44.5 50.75 1.8 0.1 0.4 0.6 0.8 0.59 19.9 2.7 8.7 15.1 15.8 10.75 0 0 0 0.00 0.1 0.4 0.2 0.1 0.2 0.1 0.15 0.1 0 0.1 0.04 1.4 0.6 0.9 1.1 0.86 6.93 7.2 7.58 9.35 7.4 7.45 7.79 113 116 126 154 116 126 127.63 33.4 32.3 36.8 42.2 33.3 36.9 36.54 48.3 44.9 48.6 45.1 45 49.6 47.03 16.3 16.1 16.6 16.4 15.7 16.9 16.38 337 358 342 364 349 341 348.50 16.9 19.2 14.9 18.5 24 15 17.69 534 317 490 480 462 1055 570.50 SEM 0.67 0.39 4.19 0.29 3.16 0.18 2.39 0.00 0.04 0.02 0.21 0.28 4.75 1.14 0.73 0.12 3.83 0.99 86.94 Chuột lấy máu xét nghiệm Phụ lục THEO DÕI THỂ TRỌNG CHUỘT Ở CÁC LÔ THỬ NGHIỆM GLUCOSE 5% STT 10 11 12 TB SEM NGÀY 26.01 25.43 25.66 27.01 24.34 24.91 23.68 23.97 24.55 24.76 25.82 26.98 25.26 0.31 NGÀY 26.23 25.18 25.68 27.03 24.99 25.82 25.01 23.65 24.16 24.52 24.91 26.83 25.33 0.30 NGÀY 26.91 25.87 25.76 26.53 25.14 25.96 25.77 23.71 24.74 24.82 25.23 26.61 25.59 0.26 NGÀY 27.15 25.97 25.91 26.89 26.03 26.16 25.86 24.11 25.15 24.82 25.67 27.21 25.91 0.27 NGÀY 27.11 26.82 26.13 26.93 26.41 25.47 25.5 25 24.99 25.22 25.54 27.32 26.04 0.25 NGÀY 26.96 26.88 26.47 27 26.12 25.75 25.79 25.42 24.59 25.78 25.77 27.12 26.14 0.22 NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY 10 NGÀY 11 NGÀY 12 NGÀY 13 NGÀY 14 25.63 25.17 25.49 26.13 26.64 27.41 26.08 0.34 26.89 26.17 26.03 26.81 27 27.92 26.80 0.28 27.01 26.88 26.42 26.97 27.19 28.03 27.08 0.22 27.23 27.65 27.41 27.23 27.55 27.87 27.49 0.10 28.42 28.79 28.06 27.98 27.66 28.67 28.26 0.18 29.16 30.12 28.78 28.1 28.13 28.66 28.83 0.31 29.12 30.22 28.43 27.65 27.19 28.92 28.59 0.44 28.8 30.14 27.99 27.9 27.91 29 28.62 0.36 30.02 30.12 27.86 28.27 28.39 29.55 29.04 0.40 NGÀY NGÀY 10 NGÀY 11 NGÀY 12 NGÀY 13 NGÀY 14 25.25 25.51 26.14 26.06 27.44 26.84 27.86 26.85 25.23 24.74 25.76 23.89 25.06 0.27 25.63 24.97 26.82 24.61 25.71 0.33 26.28 25.43 26.93 25.14 26.34 0.37 27.02 26.51 26.96 26.27 26.91 0.22 CARBOPLATIN 100 mg/kg STT 10 11 12 13 14 TB SEM NGÀY 27.68 26.06 26.77 26.57 25.73 25.06 26.03 25.31 25.25 26.19 26.52 26.77 27.34 27.81 26.36 0.23 NGÀY 27.14 26.13 25.54 25.88 25.34 25.1 25.74 25.12 24.12 24.21 25.81 25.52 26.66 26.12 25.60 0.22 NGÀY 26.81 25.36 24.59 25.11 25.03 24.67 25.15 24.55 23.67 23.86 25.09 24.89 26 25.44 25.02 0.21 NGÀY 25.12 24.23 23.58 24.35 23.9 23.68 23.35 23.12 22.17 23.22 24.36 24.09 25.34 24.43 23.92 0.22 NGÀY 23.86 23.2 23.01 23.88 23.16 22.87 22.8 22.84 21.54 22.16 22.72 23.43 24.12 22.91 23.04 0.18 NGÀY 22.91 22.11 22.64 21.95 22.45 21.84 21.99 22.1 20.9 21.75 22.13 21.98 23.66 21.74 22.15 0.17 NGÀY NGÀY NGÀY CHẾT 22.17 21.68 23.19 22.38 23.76 22.57 24.13 23.35 22.16 22.3 23.68 22.17 22.36 0.28 22.99 23.07 24.16 23.22 23.17 0.23 23.65 24 24.99 23.41 23.73 0.32 24.12 24.33 25.06 23.61 24.10 0.24 Phụ lục 24.67 24.62 CHẾT 25.1 24.12 25.43 23.75 24.62 0.25 CARBOPLATIN 100 mg/kg + FILGRASTIM 50 mcg/kg STT 10 11 12 TB SEM NGÀY 26.38 27.52 27.42 25.03 24.76 25.81 24.72 25.96 27.03 26.98 26.5 26.66 26.23 0.28 NGÀY 25.53 26.87 25.98 25.42 24.53 25.67 24.06 25.12 26.54 26.44 26.1 26.28 25.71 0.24 NGÀY 25.4 26.67 25.75 25.12 24.61 25.41 24.13 25.01 26.82 26.39 25.98 26.15 25.62 0.24 NGÀY 25.41 26.64 25.61 25 24.72 25.33 23.69 24.88 26.11 26.03 26.16 25.72 25.44 0.23 NGÀY 25.61 26.93 25.12 24.91 24.67 25.56 23.23 25.21 26.33 25.91 26.25 25.71 25.45 0.27 NGÀY 25.25 26.54 24.93 25.01 24.66 25.92 22.88 24.75 25.46 25.83 25.67 25.33 25.19 0.26 NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY 10 NGÀY 11 NGÀY 12 NGÀY 13 NGÀY 14 23.13 24.88 25.76 26.14 26.12 25.91 25.32 0.34 23.67 24.91 26.15 26.35 26.37 26.77 25.70 0.34 23.84 25.12 26.5 26.41 26.78 27.14 25.97 0.36 23.93 25.33 26.68 26.87 27.13 27.55 26.25 0.39 24 25.37 26.91 26.94 27.33 27.81 26.39 0.41 23.99 25.42 26.8 26.72 27.46 27.99 26.40 0.42 23.66 25.45 26.9 26.89 27.57 28.01 26.41 0.46 24.58 25.9 27.13 26.95 28.07 28.19 26.80 0.40 25.13 26.46 27.34 27.46 28.94 28.55 27.31 0.40 CARBOPLATIN 100 mg/kg + G-CSF 50 mcg/kg STT 10 11 12 TB SEM NGÀY 27.99 27.28 25.15 28.09 28.68 25.13 25.53 24.86 26.23 28.14 28.41 27.05 26.88 0.41 NGÀY 27.54 27.01 25.12 27.68 28.13 24.81 25.42 24.41 26.01 27.54 27.78 26.89 26.53 0.38 NGÀY 27.19 26.68 25.25 27.23 27.56 24.61 24.9 24.37 25.67 27.13 27.45 26.57 26.22 0.34 NGÀY 26.88 26.31 24.93 27 27.41 24.59 24.54 24.01 25.33 26.75 27.49 26.42 25.97 0.35 NGÀY 26.72 26.18 24.77 26.92 27.56 24.71 24.66 23.82 25.15 26.57 27.31 26.22 25.88 0.35 NGÀY 26.09 25.58 24.16 26.52 26.9 24.18 24.32 23.55 24.77 26.06 27.02 25.61 25.40 0.34 NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY 10 NGÀY 11 NGÀY 12 NGÀY 13 NGÀY 14 24.84 23.14 24.39 26.68 27.15 25.37 25.26 0.43 24.65 23.66 24.85 25.29 27.57 25.68 25.28 0.38 24.81 25.18 24.97 26 28.16 25.95 25.85 0.36 25.35 25.52 24.99 26.2 28.37 26.12 26.09 0.35 26.01 25.92 25.5 26.74 28.73 26.66 26.59 0.33 26.34 26.45 25.87 26.91 28.98 27.02 26.93 0.31 26.79 26.61 26.46 27.33 29.01 28.13 27.39 0.29 27.3 27.12 27.12 27.45 29.5 28.46 27.83 0.28 27.51 27.19 28 28.01 30.22 29.31 28.37 0.33 Phụ lục CARBOPLATIN 100 mg/kg + FILGRASTIM 20 mcg/kg/ngày x STT 10 11 12 13 14 15 16 TB SEM NGÀY 25.31 27.14 26.73 27.91 26.55 27.43 26.22 26.89 27.7 26.08 27.23 25.44 25.21 27 26.95 28.01 26.74 0.22 NGÀY 25.02 26.53 26.11 26.9 26.05 26.89 25.55 26.62 27.81 25.43 26.99 25.13 24.62 26.57 26.75 27.44 26.28 0.23 NGÀY 24.46 25.87 25.61 26.33 25.68 25.9 25.25 NGÀY 23.33 25.14 24.94 25.89 24.7 25.13 25.01 NGÀY 22.91 24.35 23.92 NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY 27.15 24.73 26.61 24.57 23.09 25.88 25.12 26.56 25.52 0.27 26.23 25.44 24.12 24.34 24.58 CHẾT 25.02 26.14 23.15 22.15 24.99 24.62 25.86 24.81 0.32 24.74 21.98 21.18 24.47 23.91 CHẾT 23.74 0.35 24.25 21.76 21.67 25.16 24.33 24.52 22.03 21.88 25.09 24.46 24.68 22.41 22.3 25.45 24.49 23.55 0.60 23.72 0.57 23.99 0.53 NGÀY NGÀY 10 NGÀY 11 NGÀY 12 NGÀY 13 NGÀY 14 CHẾT 23.56 24.19 24.28 26.12 26.57 27.31 27.38 27.59 24.76 22.57 22.45 25.91 25.39 25.68 CHẾT 25.33 22.91 23.13 26.14 26.02 25.44 23.87 23.86 26.36 26.47 26.25 24.23 24.21 26.55 26.57 26.82 25.12 24.97 27.45 27.09 27.18 25.54 25.62 27.31 27.55 27.32 26.06 26.12 27.43 27.88 24.35 0.60 24.87 0.60 25.35 0.49 25.73 0.48 26.46 0.46 26.76 0.38 27.07 0.32 CARBOPLATIN 100 mg/kg + G-CSF 20 mcg/kg/ngày x STT 10 11 12 TB SEM NGÀY 26.62 25.41 27.33 25.18 25.69 24.78 27.78 27.65 26.25 27.11 27.23 26.65 26.47 0.29 NGÀY 26.54 25.01 27.22 24.48 25.1 24.46 27.13 27.25 25.42 26.98 26.87 26.99 26.12 0.33 NGÀY 26.14 25.17 26.43 23.87 24.32 23.66 26.78 26.32 24.87 26.5 26.43 26.45 25.58 0.33 NGÀY 25.43 24.66 25.23 22.9 23.88 23.74 25.99 25.78 24.44 26.32 26.21 25.73 25.03 0.32 NGÀY 24.67 23.12 24.37 22.88 22.94 23.16 25.05 23.94 23.57 25.23 25.56 24.68 24.10 0.28 NGÀY 23.68 22.6 22.93 22.64 22.34 22.88 24.78 23.68 22.99 24.61 24.91 22.93 23.41 0.26 NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY NGÀY 10 NGÀY 11 NGÀY 12 NGÀY 13 NGÀY 14 24.89 24.76 22.54 24.75 25.15 23.67 24.29 0.41 24.92 24.98 23.14 25.01 25.17 24.12 24.56 0.32 25.43 25.3 23.68 25.45 25.26 24.87 25.00 0.28 25.68 25.27 24.17 25.69 25.34 24.67 25.14 0.25 25.9 25.46 24.43 25.65 25.88 25.09 25.40 0.23 26.27 25.33 24.79 25.98 26.1 25.43 25.65 0.23 26.54 25.77 24.6 26.45 26.67 25.89 25.99 0.31 27.03 25.98 24.92 27 27.01 26.12 26.34 0.34 27.44 26.54 25.57 27.13 27.19 26.85 26.79 0.27 Phụ lục KẾT QUẢ KHẢO SÁT BẰNG BUỒNG ĐẾM NEUBAUER Carboplatin 100 mg/kg ip liều thể trọng con con con TB SEM bạch cầu đếm con con con TB SEM Cisplatin mg/kg ip liều thể trọng con con con TB SEM bạch cầu đếm con con con TB SEM ngày 26.16 25.44 25.83 24.77 25.88 26.01 25.68 0.22 ngày 25.64 25.65 25.25 24.56 25.19 25.77 25.34 0.18 ngày 24.79 24.36 24.76 22.09 24.14 24.92 24.18 0.46 ngày 23.52 22.51 22.95 20.64 23.08 23.97 22.78 0.46 ngày 21.17 21.42 22.06 20.01 21.73 22.86 21.54 0.32 ngày 19.69 20.91 22.75 20.85 21.17 20.87 21.04 0.45 ngày 20.25 21.13 22.97 21.88 22.47 22.16 21.81 0.44 ngày 21.76 22.79 24.3 23.47 23.5 23.81 23.27 0.39 ngày 23.33 24.65 26.12 26.09 25.89 25.22 25.22 0.5 ngày 24.91 25.66 27.05 25.95 26.57 26.08 26.04 0.34 ngày 10 24.09 24.94 26.35 26.64 26.52 26.51 25.84 0.46 ngày 11 25.01 25.63 26.94 26.81 26.53 26.49 26.24 0.34 ngày 12 25.87 26.71 27.83 27.59 26.61 26.87 26.91 0.32 ngày 13 26.09 26.75 28.06 27.75 26.6 27.3 27.09 0.34 ngày 14 26.72 27.02 28.22 28.34 27.97 27.35 27.6 0.3 ngày 8050 5350 6500 8450 7250 6900 7083 455 ngày 30.28 26.33 33.86 30.52 31.1 30.22 30.42 1.08 ngày 5050 5700 7100 4500 5100 5750 5533 366 ngày 32.82 26.29 33.11 30.65 31.11 29.99 30.8 1.10 ngày 4250 3350 4300 3750 4650 4150 4075 187 ngày 31.52 34.26 25.64 32.04 31.74 30.6 31.04 1.29 ngày 1950 2450 2850 2650 2650 2550 2517 126 ngày 31.01 33.53 23.96 31.29 31.28 29.78 30.21 1.46 ngày 1950 1250 2100 1950 2150 1950 1892 133 ngày 31.58 33.48 23.09 30.26 31.33 33 29.95 1.70 ngày 2200 1250 1300 2800 1650 1700 1817 241 ngày 30.07 32.71 22.04 29.89 33 32.01 29.54 1.83 ngày 2600 1800 2250 3900 2700 2850 2683 288 ngày 31.32 33.34 23.9 33.14 35.63 31.55 31.47 1.80 ngày 3300 2550 4500 4100 2750 3550 3458 309 ngày 32.13 33.99 25.62 34.02 36.35 32.67 32.42 1.64 ngày 3100 2550 6200 3700 3100 3850 3750 526 ngày 31.25 33.78 25.74 34.51 36.28 32.46 32.31 1.64 ngày 4950 3100 5750 4650 3850 4200 4417 375 ngày 32.5 34.7 27.11 35.15 38.02 34.57 33.5 1.64 ngày 10 5550 5050 6100 4850 5100 5450 5350 184 ngày 10 33.15 34.78 26.17 34.97 37.11 33.15 33.24 1.68 ngày 11 5900 5750 6450 5300 5150 5900 5742 191 ngày 11 33.06 33.15 26.28 35.05 36.91 33.18 32.89 1.61 ngày 12 7100 5700 6200 6150 5950 6150 6208 194 ngày 12 31.13 33.39 26.47 33.47 36.42 34.23 32.18 1.53 ngày 13 7800 6700 6150 5850 6500 6850 6642 276 ngày 13 32.62 33.77 27.13 34.89 37.06 33.18 33.09 1.49 ngày 14 7550 6800 6300 6050 6650 7150 6750 224 ngày 14 33.21 33.54 27.43 34.77 37.18 33.56 33.23 1.44 ngày 5900 8750 9600 5650 5800 6900 7100 755 ngày 5050 8450 6200 6400 6650 6500 6542 491 ngày 6050 8400 5000 5100 7800 5450 6300 650 ngày 5050 7000 5650 7850 7050 6800 6567 459 ngày 6650 9350 6800 7700 6100 7200 7300 509 ngày 8250 7900 6000 8050 3950 6800 6825 738 ngày 7350 8650 5950 8450 4100 7000 6917 759 ngày 5500 11250 9000 10200 4900 8200 8175 1133 ngày 6850 9300 7700 9400 5650 7900 7800 644 ngày 7050 8750 8350 9050 6100 7900 7867 498 ngày 10 7550 8550 8750 9600 7300 8400 8358 375 ngày 11 3950 9100 8400 9450 8150 7800 7808 888 ngày 12 5000 8550 8200 8600 8250 8000 7767 614 ngày 13 6250 8150 9000 8450 8900 8050 8133 447 ngày 14 6800 8850 8100 8950 8200 8300 8200 344 Phụ lục ... 2.1.2.2.5 Bạch cầu đơn nhân (monocyte) 2.2 SỰ SUY GIẢM BẠCH CẦU VÀ CÁC THUỐC GÂY SUY GIẢM BẠCH CẦU 2.2.1 Sự suy giảm bạch cầu - neutropenia .8 2.2.2 Thuốc gây suy giảm bạch cầu ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG ĐÌNH PHƯỚC XÂY DỰNG MƠ HÌNH GIẢM BẠCH CẦU BẰNG CISPLATIN VÀ CARBOPLATIN TRÊN CHUỘT NHẮT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... bạch cầu chuột thử nghiệm 35 Bảng 4.5 Số lượng hồng cầu, thông số liên quan số lượng tiểu cầu 37 v DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ Hình 2.1 Hình thái loại bạch cầu Hình 2.2 Bạch cầu