Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0 4%

Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI KOEURNSOKOL NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TÔ ẢNH HƯỞNG ĐẾN Đ ộ• ỔN ĐỊNH CỦA DƯNG DỊCH THUỐC NHỎ • • MẮT CLORAMPHENICOL 0,4% KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHOA 1999-2004 ■ ■ ■ ■ ■ Người hướng dẫn Nơi thực Thời gian thực : TS Nguyễn Đăng Hoà DS Đinh Thuỳ Dương : Bộ môn bào chế : 3/2004- 5/2004 HÀ NỘI, 5-2004 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hồn thành khố luận tốt nghiệp, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới TS Nguyễn Đăng Hoà DS Đinh Thuỳ Dương Là thầy - tận tình hướng dẫn em suốt thời gian học tập hoàn thành khoá luận Em xin cảm ơn tất thầy cô giáo, cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại Học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ chúng em tiến hành thực nghiệm Em xin chân thành cảm ơn giúp đỡ, động viên anh chị bạn Việt Nam đến hồn thành khố luận Hà Nội, tháng năm 2004 Koeurn Sokol Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi CHỮ VIẾT TẮT HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao KTAS : Không tránh ánh sáng TAS : Tránh ánh PEG : Polyethylen glycol PG : Propylen glycol EDTA : Ethylendiamin tetra acetic RH : Độ ẩm tương đối Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC ĐẶT VÂN ĐỂ PHẦN 1: TỔNG QUAN .2 1.1 Đại cương thuốc nhỏ mắt .2 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 ảnh hưởng thành phần công thức đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.1.3 ảnh hưởng bao bì đựng 1.1.4 ảnh hưởng quy trình bào chế 1.1.5 ảnh hưởng điều kiện bảo quản 1.2 Độ ổn định thuốc 10 1.2.1 Khái niệm 10 1.2.2 Nghiên cứu đánh giá độ ổn định tuổi thọ thuốc 10 1.2.3 Một số quy định nghiên cứu độ ổn định thuốc 12 1.3 Vài nét cloramphenicol 13 1.3.1 Cấu trúc hoá học: 13 1.3.2 Tính chất 14 1.3.3 Độ ổn định 14 1.3.4 Các phương pháp định lượng cloramphenicol chế phẩm 15 1.3.5 Tác dụng dược lý 16 1.3.6 Chỉ định 16 1.3.7 Chống định thận trọng dùng 17 1.3.8 Tương tác thuốc 18 1.3.9 Tác dụng có hại 18 1.3.10 Các dạng bào chế có chứa cloramphenicol [35] 19 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi PHẦN - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 20 2.1 hoá chất- thiết bị 20 2.1.1 Hố chất dung m 20 2.2 phương pháp thực nghiệm 21 2.2.1 Trình tự pha chế mẫu thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% 21 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% 22 2.3 kết thực nghiệm 24 2.3.1 Sự liên quan nồng độ cloramphenicol diện tích p ic 24 2.3.2 ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn 26 2.3.3 ảnh hưởng pH loại hệ đệm 29 2.3.4 ảnh hưởng nồng độ đệm 34 2.3.5 ảnh hưởng ánh sáng 39 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 13 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi ĐẬT VÂN ĐỂ Trong năm gần , chế phẩm dùng cho mắt nói chung dung dịch thuốc nhỏ mắt nói riêng ngày quan tâm nghiên cứu nhiều Trên giới có nhiều chế phẩm thuốc nhỏ mắt chứa nhóm dược chất khác lưu hành thị trường để đáp ứng nhu cầu điều trị, nhóm thuốc kháng khuẩn chiếm phần lớn Tại Việt Nam lưu hành chế phẩm thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% số xí nghiệp nước sản xuất hạn chế chế phẩm ổn định, chế phẩm thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,5% nhập ngoại, dạng bào chế khác có thành phần cloramphenicol với giá cao Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn tiến hành đề tài “ Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%” với mục tiêu sau: - Viết tổng quan ngắn thuốc nhỏ mắt - Khảo sát, đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% - Đề xuất công thức ổn định dựa kết thực nghiệm Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi PHẨN 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC NHỎ MẮT 1.1.1 Định nghĩa Thuốc nhỏ mắt chế phẩm lỏng, dung dịch hỗn dịch vơ khuẩn có nhiều dược chất, nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chuẩn đốn điều trị bệnh mắt Thuốc nhỏ mắt bào chế dạng bột vô khuẩn pha chế với chất lỏng vơ khuẩn thích hợp trước dùng [4], [1] 1.1.2 Ảnh hưởng thành phần công thức đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.1.2.1 ảnh hưởng dược chất dung môi ♦> Ảnh hưởng dược chất ■ Dược chất dùng pha dung dịch thuốc nhỏ mắt phải có độ tinh khiết cao.Sự không tinh khiết dược chất hai nguyên nhân (1) tạp chất có lẫn với dược chất, (2) tạp tạo qua trình sản xuất bảo quản (3) gốc tự Các ion kim loại nặng hay gặp dược chất nhắc đến nhiều chúng tác nhân xúc tác phản ứng oxy hoá dược chất dễ bị oxy hố Ví dụ: sulíacetam id, dexamethason, natri phosphat [3], [36] ■ Một số tính chất vật lý dược chất • Dạng thù hình: dược chất tồn taị nhiều dạng thù hình khác có số độ ổn định độ tan khác [19] Do phải chọn dược chất có dạng thù hình thích hợp để đạt độ ổn định cao Ví dụ: dạng vơ định hình dễ tan dạng kết tinh, dạng khan dễ tan dạng ngậm nước [8], [1] Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi • Dược chất muối chúng: dược chất thường dạng muối liên hợp, có số dược chất tồn nhiều dạng muối liên hợp khác nhau, dạng muối có độ ổn định, độ tan khác Ví dụ dược chất dạng muối thường dễ tan dang acid hay base tương ứng dược chất [8] Do phải chọn dược chất muối chúng thích hợp để đạt độ ổn định cao ■ Cấu trúc hoá học dược chất • Dược chất dễ bị oxy hoá cấu trúc phân tử có nhóm nhóm OH phenol, nhóm ether [3] Ví dụ tetracyclin hydroclorid bị oxy hố nhanh dung dịch nước có nhiều nhóm OH phenol • Dược chất dễ bị thuỷ phân cấu trúc phân tử có nhóm chức nhóm este, amid, ß-lactam [3], [35] Có số dược chất bị thuỷ phân nhanh kể điều kiện khơng có chất xúc tác phân tử có nhóm sau: acetal, ketal, im in [3] Trình tự phản ứng thuỷ phân RC=NR,> R C 2C R ,>R C 0SR ,> R C 02R ’>R C 0N H [37], [34], [27] • Dược chất nhậy cảm với ánh sáng: lượng ánh sáng xúc tác thúc đẩy phản ứng phân huỷ dược chất Ví dụ (1) cloramphenicol bị biến mầu nhanh sau kết tủa vàng sau tiếp xúc với ánh sáng [15], (2) dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3% bị phân huỷ nhiều tác động ánh sáng [7], (3) ciprofloxacin không bền tác động ánh sáng [14] • Racemic hố: số dược chất bị racemic hố trình sản xuất bảo quản pH ion halogen, acetat, carbonat tác nhân xúc tác phản ứng racemic hố [3] Ví dụ levafloxacin (S-isomeric) afloxacin (R-isomeric) Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi • Khử nhóm carbon dioxid: hay xẩy kháng sinh, làm giảm tính chất kháng khuẩn chúng Ví dụ natri carbenicillin, natri ticarcillin [35] ❖ Ảnh hưởng dung môi Dung môi dung dung dịch thuốc nhỏ mắt thường nước cất, nước cất dung môi gây thuỷ phân nhiều dược chất thuốc nhỏ mắt, để giảm thiểu thuỷ phân dược chất người ta dung hỗn hợp dung môi nước Cất-PEG 300, nước Cất-PG [5], [27] Vì dụ dùng PEG 300, PG để hạn chế thuỷ phân pilocarpin dung dịch thuốc nhỏ mắt [12] Dầu thực vật dung để pha chế thuốc nhỏ mắt Dung mơi có ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định dược chất Ví dụ nước cất khơng thích hợp cho dược chất dễ bị thuỷ phân tetracyclin, penicillin, polyme PEG 400 tính chất riêng polyme gây tương kỵ với nhiều dược chất [26] 1.1.2.2 Ảnh hưởng chất thêm vào thành phần thuốc nhỏ mắt ❖ Ảnh hưởng chất sát khuẩn Đối với dung dịch thuốc nhỏ mắt pha chế với mục đích dùng nhiều lần, để hạn chế phát triển vi khuẩn nhiễm vào trình sử dụng người ta phải dùng chất sát khuẩn [1], [31], [10] Có số trường hợp dùng chất sát khuẩn cho dung dịch thuốc nhỏ mắt [11] Chất sát khuẩn dùng cho thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng đáng kể đến độ ổn định thuốc, chúng gây tương kỵ với thành phần khác dung dịch thuốc phải nghiên cứu chọn chất sát khuẩn thích hợp Chất sát khuẩn hay dùng là: • Thimerosal tương kỵ với nhiều kim loại, tác nhân oxy hoá mạnh, acid mạnh, base mạnh, dung dich NaCl, lecithin, phenyl thuỷ ngân, Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi amin bấc bốn, thioglycolat, protein Sự có mặt natri m etasulfit, EDTA, làm giảm hoạt tính kháng khuẩn thimerosal [11], [26] • Các phenyl thuỷ ngân (phenyl thuỷ ngân nitrat, phenyl thuỷ ngân acetat) có mặt natri thiosulfat, EDTA, natri m etabisulfit làm giảm tác dụng kháng khuẩn chúng Chúng tương kỵ với muối halogen đặc biệt muối bromid, sulfur, iodid số dẫn chất ngồi phenyl thuỷ ngân acetat có tương kỵ với Cefuroxim cefazidim [26], penicillin fluorescein [11] • Các amin bấc bốn (benzalkonium clorid, cetylpyridin clorid, benzethonium clorid), benzalkonium clorid có tương kỵ với chất chất diện hoạt ion hoá, citrat, fluorescein, HPMC, Sulfonamid ngồi có chứng cho benzalkonium clorid bị hấp phụ đáng kể vào màng lọc đặc biệt màng sơ nước màng amian [26], [11] • Phenyl alcol có tương tác với tác nhân oxy hố protein Nó hoạt tính có mặt polysobat [26] • M ethylparaben bị giảm hoạt tính tính kháng khuẩn có mặt chất hoạt động bề mặt khơng ion hố polysorbat, propylen glycol hạn chế tương tác [26] • Clorobutanol tương kỵ với polyethylen Với có mặt CMC polysorbat 80 làm giảm tác dụng kháng khuẩn clorobutanol [26] ♦> Ảnh hưởng chất điều chỉnh pH a) Ảnh hưởng loại hệ đệm: hệ đệm hay dùng boric/borat, hệ đệm phosphat, hệ đệm citrat, hệ đệm acetat, hệ đệm lactat Các hệ đệm có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định dược chất Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi pha Cũng điều kiện pH dung dịch thuốc có pH > thay đổi khơng đáng kể > Kết thực nghiệm cho thấy dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% có pH 7,0, pH 7,5, bị thay đổi pH không đáng kể, chứng tỏ dung dịch thuốc bền pH 7,0 đến 7,5 Bảng 7: Ảnh hưởng pH hệ đệm đến độ ổn định hàm lượng dược chất dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Chỉ tiêu Dung dịcn^v pH6,0/đệm borat Hàm lượng ban đầu c% % Hàm lượng Hàm lượng dược chất lại sau tháng bảo quản Phòng TAS Phòng KTAS Ngồi cửa sổ 0,39 100 97,20 95,99 73,06 pH6,5/đệm borat 0,42 100 97,26 93,69 77,56 pH7,0/đệm borat 0,43 100 97,96 94,01 88,21 pH7,5/đệm borat 0,41 100 98,12 95,28 89,24 pH6,0/đệm phosphat 0,39 100 84,10 78,56 65,02 pH6,5/đệm phosphat 0,43 100 92,43 82,67 68,09 pH7,0/đệm phosphat 0,42 100 94,88 86,09 70,34 pH7,5/đệm phosphat 0,42 100 92,53 84,78 69,76 32 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Hình 7: Ảnh hưởng pH đến độ ổn định hàm lượng dược chất dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm borat 0,2M Iuz 95 © *3 Ậ a 88 £ o 74 & 67 ầ □ pha BTAS □ KTAS □ Ngoài cửa sổ 81 60 pH6,0-P pH6,5-P pH7,0-P pH7,5-P Mẫu thử H ình 8: Ảnh hưởng pH đến độ ổn định hàm lượng dược chất dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm phosphat 0,067M sau thời gian tháng bảo quản Kết thực nghiệm cho thấy: - Trong điều kiện bảo quản hàm lượng cloramphenicol dung dịch thuốc cloramphenicol 0,4% có pH khác khác Các 33 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi dung dịch thuốc pH 7,0 7,5, hàm lượng cloramphenicol bị giảm so với dung dịch thuốc có pH 6,0 6,5 Trong giá trị pH hàm lượng cloramphenicol lại dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm borat cao so với hàm lượng cloram phenicol pha hệ đệm phosphat > Như pH, loại hệ đệm có ảnh hưởng nhiều đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Kết thực nghiệm đánh giá tiêu theo dõi cảm quan, pH hàm lượng dược chất cho thấy dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% ổn định điều chỉnh pH dung dịch khoảng 7,0- 7,5 hệ đệm borat 2.3.4 Ảnh hưởng nồng độ đệm Các dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% có pH=7,0 pha hệ đệm borat phosphat có nồng độ khác pha chế, bảo quản đánh nêu mục 2.2.2 Kết thực nghiệm ghi bảng 8, 9, 10 biểu diễn đồ thị hình 9, 10, 11 12 Bảng 8: Ảnh hưởng nồng độ đệm đến độ ổn định cảm quan dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% cảm quan Chỉ tiêu Dung dịch Đệm borat 0,2M Đệm borat 0,1M Đệm borat 0,05M Đệm phosphat 0,1M Đêm phosphat ' 0,05M Đêm phosphat ' 0,Ỏ67M Cảm quan lúc pha Trong,không mầu Trong,không mầu Trong,không mầu Trong,không mầu Trong,không mầu Trong,không mầu Cảm quan sau hai tháng Phòng TAS Trong,khơng mầu Trong,khơng mầu Trong,khơng mầu Trong,khơng mầu Trong,khơng mầu Trong,khơng mầu 34 Phòng KTAS Ngồi cửa sổ Trong, vàng nhạt Trong,vàng nhat Trong, vàng nhạt Trong, vàng đậm Trong,vàng Trong, vàng đậm Trong, vàng nhat Trong, vàng nhạt Trong, vàng đậm Trong, vàng đậm Trong, vàng đậm Vàng đậm tủa nâu Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Kết bảng cho thấy: - Với hệ đệm borat, nồng độ đệm khơng có ảnh hưởng đáng kể đến thay đổi mầu dung dịch thuốc điều kiện bảo quản - Với hệ đệm phosphat, đặc biệt bảo quản cửa sổ dung dịch thuốc hệ đệm phosphat 0,067M biến thành mầu vàng đậm, có tủa nâu dung dịch thuốc để phòng khơng tránh ánh sáng biến thành mầu vàng dung dịch khác có mầu vàng nhạt Bảng 9: Ảnh hưởng nồng độ đệm đến độ ổn định thay đổi pH dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Chỉ tiêu Dung dịch Đệm borat 0,2M Đệm borat 0,1M Đệm borat 0,05M Đệm phosphat 0,1M Đệm phosphat 0,05M Đệm phosphat 0,067M pH sau tháng bảo quản pH Mới pha Phòng TAS Phòng KTAS Ngồi cửa sổ 7,02 7,39 7,36 6,75 6,86 6,76 6,88 3,12 6,95 6,78 6,11 2,84 7,19 7,17 7,14 6,59 7,17 7,45 7,38 6,59 7,01 7,42 7,40 7,22 35 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi ■Borat-0,2M Borat-0,1M Borat-0,05M Điều kiện bảo quản Hình 9: Ảnh hưởng nồng độ đệm đến thay đổi pH dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm borat sau hai tháng Hình 10: Ảnh hưởng nồng độ đệm thay đổi pH dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm phosphat sau hai tháng Kết cho thấy - Với hệ đệm borat, pH dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha đệm có nồng độ 0,05M giảm nhiều bảo quản cửa sổ thời gian tháng Nhưng pH dung dịch thuốc pha đệm có nồng độ 0,2M, bị thay đổi Kết bảng cho thấy, ba nồng độ hệ đệm borat dùng để pha chế dung dịch thuốc 36 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% bảo quản phòng tránh ánh sáng tính đến tiêu pH - Với hệ đệm phosphat, pH dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha đệm có nồng độ 0,1 M 0,05M bị giảm nhiều bảo quản cửa sổ thời gian hai tháng, dung dịch thuốc pha đệm có nồng độ 0,067M lại tăng lên chút Kết bảng 9, hình 10 cho thấy, dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đêm phosphat 0,067M bị thay đổi pH bảo quản cửa sổ > Dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol ổn định pH pha hệ đệm borat 0,2M so với dung dịch thuốc có nồng độ đệm thấp Trong hệ đệm phosphat, dung dịch thuốc có pH ổn định nồng độ đệm 0,067M, nồng độ đệm khác khơng ổn định pH Bảng 10: Ảnh hưởng nồng độ đệm đến độ ổn định hàm lượng dược chất dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Chỉ tiêu Dung d ịc ìì\ HL ban đầu c% Hàm lượng cloramphenicol lại sau hai tháng %HL Phòng TAS Phòng KTAS Ngồi cửa sổ Đệm borat 0,2M 0,42 100 97,96 94,01 82,32 Đệm borat 0,1M 0,40 100 92,43 87,53 71,24 Đệm borat 0,05M 0,38 100 95,96 90,63 74,65 0,38 100 96,80 92,57 67,18 0,39 100 92,88 87,35 68,32 0,42 100 94,88 86,09 79,56 Đệm phosphat 0,1M Đệm phosphat 0,05M Đệm phosphat 0,067M 37 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi □ Đệm phosphat 0,1 M B Đệm phosphat 0,05 M □ Đệm phosphat 0,067M Mới pha TAS KTAS Cửa sổ Điều kiện bảo quản Hình 11: Ảnh hưởng nồng độ đệm đến độ ổn định hàm lượng dược chất dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm phosphat sau hai tháng bảo quản 105 100 - ẵ 95 s 90 ầ 85 I 80 I 75 60 Mới pha TAS KTAS Cửa sổ Điều kiện bảo quản Hình 12: Ảnh hưởng nồng độ đệm đến độ ổn định hàm lượng dược chấtcủa dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm borat sau hai tháng bảo quản 38 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Kết thực nghiệm cho thấy: - Với hệ đệm borat, hàm lượng cloramphenicol lại dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% sau tháng bảo quản cửa sổ có khác phụ thuộc vào nồng độ đệm dùng để pha dung dịch Hàm lượng cloramphenicol lại nhiều dung dịch thuốc pha đệm 0,2M, nhìn chung biểu đồ hình 12 cho thấy dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% bị giảm hàm lượng dược chất nhiều pha đệm 0,1M 0,05M - Với hệ đệm phosphat, hàm lượng cloramphenicol lại dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% sau tháng bảo quản ngồi cửa sổ có có khác tuỳ theo nồng độ đệm nghiên cứu Hàm lượng cloramphenicol lại nhiều dung dịch thuốc pha đệm 0,067M treo cửa sổ sau tháng > Kết bảng 10, biểu đồ hình 11, 12 cho thấy, hàm lượng cloramphenicol dung dịch thuốc pha hệ đệm borat 0,2M, hệ đệm phosphat 0,067M ổn định bảo quản cửa sổ tháng 2.3.5 Ảnh hưởng ánh sáng Dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm borat 0,2M có pH 7,0 pha chế, bảo quản đánh nêu mục 2.2.2 Kết nghiên cứu ghi bảng 11 biểu diễn đồ thị hình 13 14 39 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Bảng 11: Ảnh hưởng điều kiện bảo quản đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% cảm quan, pH, hàm lượng cloramphenicol N'sv Chỉ tiêu Cảm quan pH %HL HLclor lại 7,02 7,39 0,42 100 97,96 Trong, vàng nhạt 7,02 7,36 0,42 100 95,99 Trong,vàng đậm 7,02 6,75 0,42 100 82,32 t= t=0 t=8 Phòng TAS Trong, khơng mầu Trong, khơng mầu Phòng KTAS Trong, khơng mầu Ngồi cửa sổ Trong, không mầu ĐKBQ HL đầu t= c% H ỉnh 13: Ảnh hưởng điều kiện bảo quản đến độ ổn định pH dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pH 7,0 pha hệ đệmlorat 0,2M 40 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi H ìnhl4 : Ảnh hưởng điều kiện bảo quản đến độ ổn định hàm lượng cloramphenicol dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% pha hệ đệm borat 0,2M Kết nghiên cứu cho thấy: Cùng dung dịch thuốc sau hai tháng bảo quản điều kiện khác tất tiêu theo dõi có thay đổi khác Kết bảng 10 hình 13, 14 cho thấy, dung dịch thuốc bảo quản cửa sổ tác động ánh sáng biến thành mầu vàng, pH dung dịch hàm lượng cloramphenicol giảm Ánh sáng có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%, để dung dịch thuốc ổn định kéo dài tuổi thọ phải bảo quản dung dịch thuốc tránh ánh sáng t 41 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1 KẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, rút môt số kết luận sau: > Dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% có độ ổn định cao pha hệ đệm boric- borat, với nồng độ đệm 0,2M > Dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% ổn định khoảng từ pH 7,0 đến 7,5 > Ánh sáng tác nhân chủ yếu xúc tác phản ứng phân huỷ cloramphenicol dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Vì dung dịch thuốc cần bảo quản tránh ánh sáng để nâng cao tuổi thọ thuốc 'r Nhiệt độ tác nhân quan trọng thúc đẩy phản ứng phân huỷ cloramphenicol dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Do nên tiệt khuẩn dung dịch thuốc màng lọc có lỗ xốp 0,22|Jm > Trên cở sở kết nghiên cứu, đưa công thức pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%, có độ ổn định cao điều kiện khảo sát có thành phần sau: Cloramphenicol 0,4g Acid boric Natri borat Í.ÍSg o.iêg Thimerosal 0,002g Natri clorid vđ đẳng trương Nước cất vđ 100 ml 3.2 Ý KIẾN ĐỂ XUẤT Tiếp tục theo dõi độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% với thành phân để ứng dụng vào sản xuất 42 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn báo chế (2002), Kỹ thuật báo chế sinh dược học dạng thuốc, tập I Trường đại học dược Hà Nội, , tr 179-200, nhà xuất y học Bộ môn báo chế, Thực tập báo chế, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Ngọc Bùng (2004), Chuyên đề: độ ổn định thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội, Tr 2-30 Dược điển Việt Nam III (2002) Chu Thị Hằng (2002), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt norfloxacin 0,3%,khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khố 1997-2002 Bộ mơn hoá dược (1998), Hoá dược, Trường đại học Dược Hà Nội (1998), Tập 2, Tr 234-235 Trịnh Thị Quy (2003), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin ớ,3%,khoá luận tốt nghiệm dược sĩ đại học khoá 1998-2003 Nguyễn Thị Thắm (2003), Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan độ ổn định norfloxacin hydroclorid dung dịch thuốc nhỏ mắt, khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 1998-2003 Trường đại học Y Hà Nội (1999), Dược lý học, Tr NXB y học Hà Nội TIẾNG ANH 10 Dwright L Deardorff, PhD, Pharmaceutical Sciences (1980), Mack Publishing Company, Eason, Pennsylvania18042, p 1498-.1512 11 A Practical Guide to Comtemporary Pharmacy Practice, p 14.3-27.16 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi T£ ; j\c jit \{ cI iVlA^ ^ ! \ 12 Nursen Unlu, Murat Sumnu, A Atilla Hincal, Actapharm Technol-35(l) 1989, Formulation Studies On Pilocarpine Nitrate Ophthalmic Solutions, Hacettepe University, Faculty o f Pharmacy, Pharmaceutical technology Department, TR- Ankar, p 38-42 13 Bristish pharmacopoeia (2001) 14 Jens T Cartensen (1995), Drug stability Marcel Dekker, Inc, p 151-154 15 Kenneth A Connors, Gordon L Amidon, Valentino J Stella (1986), Chemical stability o f pharmaceuticals, John Wiley & Sons, Inc p 328334 16 Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730 China 17 A.G Smith, G.J Dovey and R.A.Cartwright, Pharmacoepidemiology and Drug Safety (2000), Topical Chloramphenicol and the Risk o f Acute Leukaemia in Adults, Leukaemia Research Fund Center for Clinical Epidemiology, University of Leeds, Institute of Epidemiology, Margaret Smith Building, Leeds, UK, p 215-219 18 G.K.Mc.Evoy (1998), AFSH Drugs information, American society o f health system pharmacist Inc, p 240- 243 19 Alfonso R Genna Ro (2000), Remington 20th Edition: The science and practice o f pharmacy, philadelphia college of pharmacy and science p 256-262 20 Alfonso Liberti, Laura Lioacono, www.ischemo.or2 , International journal of Antimicrobial agents 16 (2000), Ciprofloxacin versus chloramphenicol in the treatment o f salmonella infection, D Cotugno Hospital, Via E Ponzio, 20-86170 Isernia, Naples Italy, p.347-348 21 Mustafa Mansur Tatli, www ischemo or2, International journal of Antimicrobial agents 21(2003), Treatment o f typhoid fever in children Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi with a flexible- duration o f ceftriaxone, compared with 14-day treatment with chloramphenicol, Department of Pediatrics, Faculty of medicine, Harran University, Sanliurfa, Turkey, p 350-353, 22 Ebbing Lautenbach, Antimicrobial www.ischemo.or2 agents chloramphenicol among 23(2004), International Emergence of journal of resistance to vancomycin-resistant enterococcal (VRE) bloodstream isolates, University of Pennsylvania Center for Education and Research on Therapeutics (CERTs), University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, p.200-203 23 Glenn Jenkin et al (1957), The art o f compounding, Me Graw-Hill Book company Inc., p 221-251 24 G.P Acharya et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 40 (1997), Factors affecting the pharmacokinetics o f parenteral cloramphenicol in enteric fever, Tribhuvan University Teaching Hospital, Kathmandu, Nepal, p 91-98 25 Thomas Butlet et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1999) (44), Treatment o f typhoid fever with azithromycin versus chloramphenicol in a randomized multicentre trial in India, Deparment of Internal Medicine, Texas Tech University Health sciences center, Lubbock, TX 79430, USA, p.243-250 26 Athur H Kibbe (2000), Handbook o f Pharmaceutical excipients, AphA& PhP p 127, 192, 342, 373, 375, 380, 421, 429, 452, 483, 490 27 Leon Lachman (1996) The theory and practice o f industrial Pharmacy, New york, p 761-783 Ket-noi.com Ket-noi.com Kho Kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 28 Lison Mr Therapy o f typhoid fever in the Phinlipines, Inc Proceedings of the 5th intenational symposium on new quinolones- Singapore 25-27 August 29 Walter Lund, Twelfth Edition (1994), The pharmaceutical codex, p 160- 169, 786-788 30 Alfred Martin (1993), Physical pharmacy, Lea and febiger, Philadelphia, London 31 Diana M Collett Micheál E Aulton, Pharmaceutical practice, p 257-265 32 Asperilla MO, Smeg o RA, Jr, Scott LK Quinollosis infections Rev infect Dis 1990, 12: 873-89 33 A.G.Smith, G.J.Dovey and R.A.Cartwright, Cloramphenicol and the risk o f acute leukoemia in adults, p 215-219 34 Lawrence A Trissel (1995), Handbook on injectable drugs, American society of health-system pharmacist Inc p 271-274, 817-819 35 United State Pharmacopoeia 26, p 2396- 2399, 2414-2417 36 Jiben Roy, www.aapspharmscitech.org AAPS PharmSciTech 2002; (2) article 6, Pharmaceutical Impurities- Amini-Review, Department of Bioscience, Salem International University, Salem, WV 26426, p 1- 37 Kenneth C Waterman et al, Article published in Pharmaceutical Development and technology, Vol 7, issue 2, 2002, Hydrolysis in Pharmaceutical formulations, p 1-5 www.dekker.eom/servlet/product/doi/101081PDT120003494, 38 www.rxmed.com/b.main/b2.Phamcal/02.1.monographs/cps%20monograph ... 2.2.2.1 Các yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloram phenicol 0, 4% nghiên cứu là: • Ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn: Để nghiên cứu ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn đến độ ổn định. .. xốp 0, 22|im - Đun sôi nhiệt độ 100 °C/ 30 phút • Ảnh hưởng pH loại hệ đệm : Để nghiên cứu ảnh hưởng pH loại hệ đệm đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt, tiến hành pha dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol. .. Để nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0, 4%, tiến hành pha mẫu thuốc nhỏ mắt theo công thức sau: Cloramphenicol 0, 4g Thimerosal 0, 02g Natri clorid