1 TOAN VAN LUAN AN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI LÊ THỊ TUYẾT NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ YẾU TỐ DINH DƯỠNG, THỂ LỰC VÀ GEN DI TRUYỀN VỚI BÉO PHÌ Ở TRẺ EM TIỂU HỌC HÀ NỘI LUẬN ÁN TIẾN SỸ SINH HỌC Hà Nội - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI LÊ THỊ TUYẾT NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ YẾU TỐ DINH DƯỠNG, THỂ LỰC VÀ GEN DI TRUYỀN VỚI BÉO PHÌ Ở TRẺ EM TIỂU HỌC HÀ NỘI Chuyên ngành: Sinh lý học người động vật Mã số: 62 42 01 04 LUẬN ÁN TIẾN SỸ SINH HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Quang Bình TS Dương Thị Anh Đào Hà Nội - 2016 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình tơi thực Các số liệu, kết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Lê Thị Tuyết ii LỜI CẢM ƠN Em xin trân trọng cảm ơn thầy giáo, cô giáo Khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội tận tình giảng dạy, tạo điều kiện thuận lợi cho em học tập thực nội dung luận án Để thực hồn thành luận án em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy Trần Quang Bình cô Dương Thị Anh Đào – người thầy cô tận tình hướng dẫn, động viên, giúp đỡ em thời gian nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh, chị bạn làm việc Bộ môn Sinh lý học Người động vật, Khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội, Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử, Viện Vệ Sinh Dịch tễ Trung ương chia sẻ kinh nghiệm, kiến thức giúp đỡ tơi q trình học tập thực luận án Tôi xin cảm ơn Sở Khoa học công nghệ Hà Nội, Bộ Giáo dục đào tạo hỗ trợ kinh phí để đề tài tiến hành thuận lợi Có kết ngày hơm xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ sinh thành nuôi dưỡng Xin cảm ơn người thân gia đình, chồng con, bạn bè – người bên cạnh khích lệ, động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm 2015 Nghiên cứu sinh Lê Thị Tuyết iii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan ……………………………………………………………………………… i Lời cảm ơn …………………………………………………………………………………ii Mục lục ………………………………………………………………………………… iii Danh mục chữ viết tắt ………………………………………………………………….… vi Danh mục bảng …………………………………………………………………………… vii Danh mục hình …………………………………………………………………………… ix MỞ ĐẦU I Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài 3.1 Ý nghĩa khoa học 3.2 Ý nghĩa thực tiễn Đóng góp đề tài CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa béo phì phương pháp chẩn đốn béo phì trẻ em 1.1.1 Phương pháp chẩn đoán béo phì trẻ em dựa tỷ lệ mỡ thể 1.1.2 Phương pháp chẩn đoán béo phì dựa BMI 1.2 Thực trạng béo phì trẻ em 1.2.1 Thực trạng béo phì trẻ em giới 1.2.2 Thực trạng béo phì trẻ em Việt Nam 1.3 Cơ chế sinh lý béo phì 10 1.3.1 Cân lượng thể 10 1.3.2 Cơ chế điều hòa cân lượng thể 11 1.3.3 Sự tích lũy mơ mỡ thể 17 1.4 Hậu béo phì trẻ em 21 1.4.1 Béo phì làm tăng nguy mắc nhiều bệnh 21 1.4.2 Béo phì tác động đến tâm lý, khả học tập 23 1.4.3 Béo phì tác động đến kinh tế xã hội 24 1.5 Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố nguy dẫn đến béo phì trẻ em 24 1.5.1 Lược sử nghiên cứu nguyên nhân gây béo phì 24 1.5.2 Mối liên quan yếu tố dinh dưỡng béo phì trẻ em 25 1.5.3 Mối liên quan hoạt động thể lực béo phì trẻ em 27 1.5.4 Mối liên quan yếu tố di truyền béo phì trẻ em 28 1.5.5 Ảnh hưởng tương tác gen mơi trường đến béo phì trẻ em 37 iv 1.5.6 Ảnh hưởng epigenetic (ngoại di truyền) đến béo phì trẻ em 37 1.5.7 Mối liên quan số yếu tố khác béo phì trẻ em 38 CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 41 2.3 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 42 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 44 2.5 Đạo đức nghiên cứu 45 2.6 Vật liệu nghiên cứu 46 2.6.1 Trang thiết bị nghiên cứu 46 2.6.2 Hoá chất 46 2.7 Phương pháp thu thập số liệu 47 2.7.1 Phương pháp thu thập thông tin đối tượng nghiên cứu 47 2.7.2 Phương pháp đo chiều cao đứng 47 2.7.3 Phương pháp đo cân nặng 48 2.7.4 Phương pháp xác định số Z-score chiều cao/tuổi, Z-score cân nặng/tuổi Zscore BMI/tuổi 48 2.7.5 Phương pháp đo vòng eo vòng mơng 48 2.7.6 Phương pháp lấy máu 49 2.7.7 Phương pháp tách chiết ADN 49 2.7.8 Phương pháp xác định kiểu gen SNP nghiên cứu 50 2.8 Phương pháp xử lý số liệu thống kê 56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 58 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 58 3.2 Mối liên quan số đặc điểm dinh dưỡng béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 60 3.2.1 Mối liên quan đặc điểm nuôi dưỡng thời kỳ bú sữa mẹ béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 60 3.2.2 Mối liên quan số đặc điểm ăn uống béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 64 3.2.3 Phân tích đa biến ảnh hưởng số đặc điểm dinh dưỡng đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 68 3.3 Mối liên quan số đặc điểm hoạt động thể lực đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 73 3.3.1 Mối liên quan số đặc điểm hoạt động thể lực đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 73 v 3.3.2 Phân tích đa biến ảnh hưởng số đặc điểm hoạt động thể lực đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 76 3.4 Mối liên quan số SNP thuộc gen BDNF, FTO, MC4R, TMEM18 béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 79 3.4.1 Tỷ lệ kiểu gen alen SNP rs6265 gen BDNF, rs6499640 gen FTO, rs17782313 gen MC4R, rs6548238 gen TMEM18 trẻ em tiểu học Hà Nội nhóm bình thường nhóm béo phì 79 3.4.2 Đặc điểm nhân trắc nhóm kiểu gen bốn SNP nghiên cứu 81 3.4.3 Mối liên quan bốn SNP nghiên cứu béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 87 3.5 Mối liên quan số yếu tố khác béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 97 3.6 Phân tích ảnh hưởng đồng thời tất yếu tố nguy đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 101 3.6.1 Ảnh hưởng tổng hợp yếu tố mơi trường đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 101 3.6.2 Phân tích tổng hợp ảnh hưởng bốn SNP nghiên cứu đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 104 3.6.3 Phân tích ảnh hưởng đồng thời yếu tố nguy nghiên cứu đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội 111 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 124 4.1 Kết luận 124 4.2 Khuyến nghị 124 DANH MỤC CÁC BÁO CÁO KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 126 TÀI LIỆU THAM KHẢO 127 PHỤ LỤC vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ αMSH α-melanocyte stimulating hormone AgRP AUC BDNF BMI Agouti related protein Area under the curve Brain derived neurotrophic factor Body mass index Cocaine and amphetamine related transcript Centers for Disease Control and Prevention Cholescystokinin cộng Fat mass and obesity associated γ-aminobutyric acid Growth hormone Glucagon like peptide-1 Genome wide association International Obesity Task Force Leptin Leptin receptor Neuropeptide Y Melanocortin receptor Polymerase chain reaction Pro-opiomelanocortin Peptide tyrosine tyrosine Restriction fragment length polymorphism Receiver operating characteristic Single nucleotide polymophism Transmembrane protein 18 World Health Organization CART CDC CCK cs FTO GABA GH GLP-1 GWA IOTF LEP LEPR NPY MC4R PCR POMC PYY RFLP ROC SNP TMEM18 WHO Nghĩa Tiếng Việt Hormone kích thích α-melanocyte Diện tích đường cong Chỉ số khối thể Trung tâm kiểm sốt phòng ngừa dịch bệnh Hormone sinh trưởng Tổ chức béo phì quốc tế Thụ thể leptin Thụ thể melanocortin Phản ứng chuỗi trùng hợp Đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn Đa hình nucleotide đơn Tổ chức Y tế giới vii DANH MỤC BẢNG Tên bảng Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 2.4 Bảng 2.5 Bảng 2.6 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Hormone ảnh hưởng đến cân lượng thể Những gen liên quan đến béo phì trẻ em Trình tự nucleotide cặp mồi sử dụng cho phản ứng PCR Thành phần phản ứng PCR Chu trình nhiệt phản ứng PCR Nồng độ agarose, thời gian điện di, kích thước băng sản phẩm PCR Enzyme, thời gian ủ enzyme Kích thước băng điện di kiểu gen SNP nghiên cứu Đặc điểm đối tượng nghiên cứu nhóm bình thường nhóm béo phì Mối liên quan số đặc điểm ăn uống thời kỳ bú sữa mẹ béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội Mối liên quan đặc điểm ăn uống thời điểm nghiên cứu béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội Ảnh hưởng đặc điểm ăn uống đến béo phì trẻ tiểu học Hà Nội phân tích đa biến Mối liên quan số đặc điểm hoạt động thể lực béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội Mối liên quan số đặc điểm hoạt thể lực béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội phân tích đa biến Mối liên quan số yếu tố mơi trường khác béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội Tỷ lệ kiểu gen alen SNP rs6265, rs6499640, rs17782313, rs6548238 học sinh tiểu học Hà Nội nhóm bình thường béo phì Đặc điểm nhân trắc kiểu gen SNP rs6265 gen BDNF nhóm bình thường nhóm béo phì Đặc điểm nhân trắc kiểu gen SNP rs6499640 gen FTO nhóm bình thường nhóm béo phì Đặc điểm nhân trắc kiểu gen SNP rs17782313 gen MC4R nhóm bình thường nhóm béo phì Đặc điểm nhân trắc kiểu gen SNP rs6548238 gen TMEM18 nhóm bình thường Các mơ hình di truyền giả định SNP nghiên cứu Mối liên quan SNP rs6265 gen BDNF béo phì trẻ tiểu học Hà Nội mơ hình di truyền Mối liên quan SNP rs6499640 gen FTO béo phì trẻ tiểu học Hà Nội mơ hình di truyền Trang 14 32 51 51 52 52 53 53 58 61 65 72 73 78 80 85 86 88 89 90 92 93 95 viii Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Bảng 3.22 Bảng 3.23 Bảng 3.24 Mối liên quan SNP rs17782313 gen MC4R béo phì trẻ tiểu học Hà Nội mơ hình di truyền Mối liên quan SNP rs6548238 gen TMEM18 béo phì trẻ tiểu học Hà Nội mơ hình di truyền Ảnh hưởng yếu tố mơi trường đến béo phì trẻ tiểu học Hà Nội phân tích đa biến Sự phân bố số alen nguy nhóm bình thường nhóm béo phì Đặc điểm nhân trắc trẻ phân nhóm theo tổng số alen nguy nhóm bình thường nhóm béo phì Mối liên quan tổng số alen nguy thuộc SNP nghiên cứu béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội Ảnh hưởng số SNP đến béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội phân tích đa biến Hệ số ảnh hưởng yếu tố mô hình dự đốn khả béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội áp dụng cộng đồng Hệ số ảnh hưởng yếu tố mơ hình dự đốn khả béo phì trẻ em tiểu học Hà Nội áp dụng phòng xét nghiệm có phân tích gen 97 99 103 105 106 107 110 116 119 131 [61] Friedel S., Horro F F., Wermter A K., et al (2005), “Mutation screen of the brain derived neurotrophic factor gene (BDNF): identification of several genetic variants and association studies in patients with obesity, eating disorders, and attention– deficit/hyperactivity disorder” Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 132B(1), pp 96-99 [62] Gali Ramamoorthy T., Begum G., Harno E., et al (2015), “Developmental programming of hypothalamic neuronal circuits: impact on energy balance control” Front Neurosci, doi: 10.3389/fnins.2015.00126 [63] Gerken T., Girard C A., Tung Y C., et al (2007), "The obesity-associated FTO gene encodes a 2-oxoglutarate-dependent nucleic acid demethylase" Science, 318(5855), pp 1469-1472 [64] Goldani M Z., Barbieri M A., da Silva A A., et al (2013), “Cesarean section and increased body mass index in school children: two cohort studies from distinct socioeconomic background areas in Brazil” Nutr J, 12, pp 104 [65] Goran M I., Reynolds K D., Lindquist C H (1999), “Role of physical activity in the prevention of obesity in children” Int J Obes Relat Metab Disord, 23(S3), pp S18-33 [66] Gortmaker S L., Peterson K., Wiecha J., et al (1999), “Reducing obesity via a school-based interdisciplinary intervention among youth: Planet Health” Arch Pediatr Adolesc Med, 153(4), pp 409-418 [67] Goyal R K., Shah V N., Saboo B D., et al (2010), “Prevalence of overweight and obesity in Indian adolescent school going children: its relationship with socioeconomic status and associated lifestyle factors” J Assoc Physicians India, 58, pp.151-158 [68] Grant S F., Bradfield J P., Zhang H., et al., (2009), “Investigation of the locus near MC4R with childhood obesity in Americans of European and African ancestry” Obesity (Silver Spring), 17(7), pp 1461-1465 [69] Grigorakis D A., Georgoulis M., Psarra G., et al (2015), “Prevalence and lifestyle determinants of central obesity in children” Eur J Nutr, doi 10.1007/s00394-0151008-9 [70] Gropp E., Shanabrough M., Borok E., et al (2005), “Agouti-related peptideexpressing neurons are mandatory for feeding” Nat Neurosci, 8, pp 1289-1291 [71] Grossman S P (1986), “The role of glucose, insulin and glucagon in the regulation of food intake and body weight” Neurosci Biobehav Rev, 10(3), pp 295-315 [72] Guo X., Zheng L., Li Y., et al (2012), “Differences in lifestyle behaviors, dietary habits, and familial factors among normal-weight, overweight, and obese Chinese children and adolescents” Int J Behav Nutr Phys Act, 9, e120 [73] Hagan M M., Rushing P A., Pritchard L M., et al (2000), “Long-term orexigenic effects of AgRP-(83-132) involve mechanisms other than melanocortin receptor blockade” Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 279, pp R47-R52 [74] Hale L., Guan S (2015), “Screen time and sleep among school-aged children and adolescents: a systematic literature review” Sleep Med Rev, 21, pp 50-58 [75] Han J C., Liu Q R., Jones M., et al (2008), "Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome" N Engl J Med, 359(9), pp 918-927 132 [76] Harnack L., Stang J., Story M (1999), “Soft drink consumption among US children and adolescents: nutritional consequences” J Am Diet Assoc, 99, pp 436-441 [77] Hebebrand J (2010), “Putting the greater dimensions of obesity into perspective” Obes Facts, 3(6), pp 341-342 [78] Hebedrand J., Hinney A (2009), “Environmental and genetic risk factors in obesity” Child Adolesc Psychistr Clin N Am, 18, pp 83-94 [79] Hindorff L A., Sethupathy P., Junkins H A., et al., (2009), “Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits” Proc Natl Acad Sci U S A, 106(23), pp 9362-9367 [80] Hinney A., Vogel C., Hebebrand J (2010), “From monogenic to polygenic obesity: recent advances” Eur Child Adolesc Psychiatry, 19(3), pp 297-310 [81] Hirotaka O., Takako S., Rimei N., et al (2012) “Eating behavior and childhood overweight among population-based elementary school children in Japan” Int J Environ Res Public Health, 9, pp 1398-1410 [82] Ho Pham L T., Lai T Q., Nguyen M T., et al (2015), "Relationship between body mass index and percent body fat in Vietnamese: Implications for the diagnosis of obesity" PLoS One, 10(5), e0127198 [83] Hong J., Shi J., Qi L., et al., (2013), “Genetic susceptibility, birth weight and obesity risk in young Chinese” Int J Obes (Lond), 37(5), pp 673-677 [84] Horstmann A., Kovacs P., Kabisch S., et al (2013), “Common genetic variation near MC4R has a sex-specific impact on human brain structure and eating behavior” PLoS One, 8(9), e74362 [85] Hotta K., Nakamura M., Nakamura T., et al (2009), “Association between obesity and polymorphisms in SEC16B, TMEM18, GNPDA2, BDNF, FAIM2 and MC4R in a Japanese population” J Hum Genet, 54(12), pp 727-731 [86] Hugo M S L (2012), Diagnostic accuracy of CDC, IOTF and WHO criteria for obesity classification, in a Portuguese school-aged children population, Master Degree Course in Public Health, Faculdade de Medicina da Universidade Porto [87] Hulsey M G., Pless C M., White B D., et al (1995), “ICV administration of antiNPY antisense oligonucleotide: effects on feeding behavior, body weight, peptide content and peptide release” Regul Pept, 59, pp 207-214 [88] Jääskeläinen A., Schwab U., Kolehmainen M., et al., (2013), “Meal frequencies modify the effect of common genetic variants on body mass index in adolescents of the northern Finland birth cohort 1986” PLoS One, 8(9), e73802 [89] Jaddoe V W., de Jonge L L., Hofman A., et al (2014), “First trimester fetal growth restriction and cardiovascular risk factors in school age children: population based cohort study” BMJ, 348, g14 [90] Kachi Y., Otsuka T., Kawada T (2015), “Socioeconomic status and overweight: A population-based cross-sectional study of Japanese children and adolescents” J Epidemiol, 25(7), pp 463-469 [91] Kar S., Khandelwal B (2015), “Fast foods and physical inactivity are risk factors for obesity and hypertension among adolescent school children in east district of Sikkim, India” J Nat Sci Biol Med, 6(2), pp 356-359 133 [92] Kasacka I., Janiuk I., Lewandowska A., et al (2012), “Distribution pattern of CARTcontaining neurons and cells in the human pancreas” Acta Histochem, 114, pp 695-699 [93] Katoh-Semba R., Semba R., Takeuchi I K., et al (1998), “Age-related changes in levels of brain-derived neurotrophic factor in selected brain regions of rats, normal mice and senescence-accelerated mice: a comparison to those of nerve growth factor and neurotrophin-3” Neurosci Res, 31(3), pp 227-234 [94] Kelly T., Yang W., Chen C S., et al (2008), "Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030" Int J Obes (Lond), 32(9), pp 1431-1437 [95] Kramer M S., Matush L., Vanilovich I., et al (2007), “Effects of prolonged and exclusive breastfeeding on child height, weight, adiposity, and blood pressure at age 6.5 y: Evidence from a large randomized trial” Am J Clin Nutr, 86(6), pp 1717-1721 [96] Krashes M J., Shah B P., Koda S., et al (2013), “Rapid versus delayed stimulation of feeding by the endogenously released AgRP neuron mediators GABA, NPY, and AgRP” Cell Metab, 18, pp 588-595 [97] Kuhle S., Tong O S., Woolcott C G (2015), “Association between caesarean section and childhood obesity: a systematic review and meta-analysis” Obes Rev, 16(4), pp 295-303 [98] Labree W., van de Mheen D., Rutten F., et al (2015), “Differences in Overweight and Obesity among Children from Migrant and Native Origin: The Role of Physical Activity, Dietary Intake, and Sleep Duration” PLoS One, 10(6), e0123672 [99] Larouche R., Faulkner G E., Fortier M., et al (2014), “Active transportation and adolescents' health: the Canadian Health Measures Survey” Am J Prev Med, 46(5), pp 507-515 [100] Lau J., Herzog H (2014), “CART in the regulation of appetite and energy homeostasis” Front Neurosci, doi: 10.3389/fnins.2014.00313 [101] Lee K., Lee S., Kim S Y., et al (2007), "Percent body fat cutoff values for classifying overweight and obesity recommended by the International Obesity Task Force (IOTF) in Korean children" Asia Pac J Clin Nutr, 16(4), pp 649-655 [102] Li R., Fein S B., Grummer-Strawn L.M (2010), “Do infants fed from bottles lack self-regulation of milk intake compared with directly breastfed infants?” Pediatrics, 125(6), pp e1386-e1393 [103] Li S., Zhao J H., Luan J., et al., (2010), “Cumulative effects and predictive value of common obesity-susceptibility variants identified by genome-wide association studies” Am J Clin Nutr, 91(1), pp 184-190 [104] Lin S L., Leung G M., Schooling C M (2013), “Mode of delivery and adiposity: Hong Kong's "Children of 1997" birth cohort” Ann Epidemiol, 23(11), pp 693-699 [105] Liu G., Zhu H., Lagou V., et al (2010), “Common variants near melanocortin receptor are associated with general and visceral adiposity in European- and AfricanAmerican youth” J Pediatr, 156(4), pp 598-605 [106] Liu Y., Croft J B., Wheaton A G., et al (2013), “Association between perceived insufficient sleep, frequent mental distress, obesity and chronic diseases among US adults, 2009 behavioral risk factor surveillance system” BMC Public Health, 13, e 84 134 [107] Lobstein T., Baur L., Uauy R (2004), “Obesity in children and young people: a crisis in public health” Obes Rev, 5(1), pp 4-104 [108] Locke A E., Kahali B., Berndt S I., et al (2015), “Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology” Nature, 518(7538), pp 197-206 [109] Loos R J., Lindgren C M., Li S., et al (2008), “Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity” Nat Genet, 40(6), pp 768-775 [110] Luykx J J., Boks M P., Breetvelt E J., et al (2013), “BDNF Val66Met homozygosity does not influence plasma BDNF levels in healthy human subjects” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 43, pp 185-187 [111] Magee L, Hale L (2012), “Longitudinal associations between sleep duration and subsequent weight gain: a systematic review” Sleep Med Rev, 16(3), pp 231-241 [112] Maisonpierre P C., Le Beau M M., Espinosa R., et al (1991), “Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: gene structures, distributions, and chromosomal localizations” Genomics, 10(3), pp 558-568 [113] Manco M., Dallapiccola B (2012), “Genetics of pediatric obesity” Pediatrics, 130(1), pp 123-133 [114] Marken Lichtenbelt W D., Vanhommerig J W., Smulders N M., et al (2009), "Cold-activated brown adipose tissue in healthy men" N Engl J Med, 36(15), pp 1500-1508 [115] Marques A., Minderico C., Martins S., et al (2015), “Cross-sectional and prospective associations between moderate to vigorous physical activity and sedentary time with adiposity in children” Int J Obes (Lond), doi: 10.1038/ijo.2015.168 23 [116] Marti A., Santos J L., Gratacos M., et al (2009), “Association between leptin receptor (LEPR) and brain–derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants and obesity: a case–control study” Nutr Neurosci, 12(4), pp 183-188 [117] Masayuki Saito (2013), "Brown Adipose Tissue as a Regulator of Energy Expenditure and Body Fat in Humans" Diabetes Metab J, 37, pp 22-29 [118] McCarthy H D., Cole T J., Fry T., et al (2006), "Body fat reference curves for children" Int J Obes, 30(4), pp 598-602 [119] Mei H., Chen W., Jiang F., et al., (2012), “Longitudinal replication studies of GWAS risk SNPs influencing body mass index over the course of childhood and adulthood” PLoS One, 7(2), e31470 [120] Melania M., Bruno D (2012), “Genetics of Pediatric Obesity” Pediatrics, doi: 10.1542/peds.2011-2717 [121] Mendez N., Barrera-Pérez T L., Palma-Solis M., et al (2015), “Ethnicity and income impact on BMI and stature of school children living in urban southern Mexico” J Biosoc Sci, 4, pp 1-15 [122] Metzger M W., McDade T W (2010), “Breastfeeding as obesity prevention in the United States: A sibling difference model” Am J Hum Biol, 22(3), pp 291-296 [123] Mitchell J A., Hakonarson H., Rebbeck T R., et al (2013), “Obesity-susceptibility loci and the tails of the pediatric BMI distribution” Obesity (Silver Spring), 21(6), pp 1256-1260 135 [124] Moffett M., Stanek L., Harley J., et al (2006), “Studies of cocaine- and amphetamineregulated transcript (CART) knockout mice” Peptides, 27, pp 2037-2045 [125] Monda K L., Chen G K., Taylor K C., et al (2013), “A meta-analysis identifies new loci associated with body mass index in individuals of African ancestry” Nat Genet, 45(6), pp 690-696 [126] Montague C T., Farooqi I S., Whitehead J P., et al (1997), “Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans” Nature, 387, pp 903-908 [127] Monteagudo P T., Falcão A A., Verreschi I T., et al (2015), “The imbalance of sexhormones related to depressive symptoms in obese men” Aging Male, 21, pp 1-7 [128] Moorcroft K E., Marshall J L., McCormick F M (2011), “Association between timing of introducing solid foods and obesity in infancy and childhood: A systematic review” Matern Child Nutr, 7(1), pp 3-26 [129] Morgan A R., Thompson J M., Murphy R., et al (2010), “Obesity and diabetes genes are associated with being born small for gestational age: results from the Auckland Birthweight Collaborative study” BMC Med Genet, 11, pp 125 [130] Morton G J., Schwartz M W (2001), “The NPY/AgRP neuron and energy homeostasis” Int J Obes Relat Metab Disord, 25(Suppl 5), pp S56-S62 [131] Mountjoy K G (2010), “Functions for pro-opiomelanocortin-derived peptides in obesity and diabetes” Biochem J, 428(3), pp 305-324 [132] Mountjoy K G., Wild J M (1998), “Melanocortin-4 receptor mRNA expression in the developing autonomic and central nervous systems” Brain Res Dev Brain Res, 107(2), pp 309-314 [133] Mowla S J, Farhadi H F., Pareek S., el al (2001), “Biosynthesis and posttranslational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor” J Biol Chem, 276(16), pp 12660-12666 [134] Mueller N T., Whyatt R., Hoepner L., et al., (2015), “Prenatal exposure to antibiotics, cesarean section and risk of childhood obesity” Int J Obes (Lond), 39(4), pp 665-670 [135] Mushtaq M U., Gull S., Mushtaq K., et al (2011), “Dietary behaviors, physical activity and sedentary lifestyle associated with overweight and obesity, and their socio-demographic correlates, among Pakistani primary school children” Int J Behav Nutr Phys Act, 8, pp 130 [136] Must A., Dallal G E., Dietz W.H (1991), "Reference data for obesity: 85th and 95th percentiles of body mass index (wt/ht2) and triceps skinfold thickness" Am J Clin Nutr, 53(4), pp 839-846 [137] Nakata M (1998), “Masticatory function and its effects on general health” Int Dent J, 48, pp 540-548 [138] Nathalie A., Guillaume D., Eugène O., et al (2009), Homeostatic regulation of food intake Obesity project SVI632, France [139] Nestle M (2003), “Increasing portion sizes in American diets: more calories, more obesity” J Am Diet Assoc, 103(1), pp 39-40 136 [140] Nguyen H H D Trang, Tang Kim Hong, Michael John (2012), "Cohort profile: Ho Chi Minh City Youth Cohortdchanges in diet, physical activity, sedentary behaviour and relationship with overweight/obesity in adolescents" BMJ Open, 2(1), e000362 [141] Nielsen S J., Popkin B M (2004), “Changes in beverage intake between 1977 and 2001” Am J Prev Med, 27, pp 205-210 [142] Nikolac Perkovic M., Mustapic M., Pavlovic M., et al (2013), “Lack of association between brain–derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and body mass index change over time in healthy adults” Neurosci Lett, 545, pp 127-131 [143] Ntalla I., Panoutsopoulou K., Vlachou P., et al (2013), “Replication of established common genetic variants for adult BMI and childhood obesity in Greek adolescents: the TEENAGE study” Ann Hum Genet, 77(3), pp 268-274 [144] Pearce E N (2012), “Thyroid hormone and obesity” Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 19(5), pp 408-413 [145] Pei Z., Heinrich J., Fuertes E., et al (2014), “Cesarean delivery and risk of childhood obesity” J Pediatr, 164(5), pp 1068-1073 [146] Pepe M S (2004), The statistical evaluation of medical tests for classification and prediction Oxford University Press [147] Pienaar A E (2015), “Prevalence of overweight and obesity among primary school children in a developing country: NW-CHILD longitudinal data of 6-9-yr-old children in South Africa” BMC Obes, doi: 10.1186/s40608-014-0030-4 [148] Pizarro A N., Ribeiro J C., Marques E A., et al (2013), “Is walking to school associated with improved metabolic health?” Int J Behav Nutr Phys Act, 10, pp.12 [149] Portela D S., Vieira T O., Matos S M., et al (2015), “Maternal obesity, environmental factors, cesarean delivery and breastfeeding as determinants of overweight and obesity in children: results from a cohort” BMC Pregnancy Childbirth, 15, pp 94 [150] Qi L., Kraft P., Hunter D J., et al (2008), “The common obesity variant near MC4R gene is associated with higher intakes of total energy and dietary fat, weight change and diabetes risk in women” Hum Mol Genet, 17(22), pp 3502-3508 [151] Rana A., Avinash P., Christian L (2013), "Influence of Obesity on Neurodegenerative Diseases" Doi: 10.5772/53671 [152] Rankinen T., Zuberi A., Changnon Y C., et al (2006), “The human obesity gene map: the 2005 update” Obesity (Silver Spring), 14, pp 529-644 [153] Rask-Andersen M., Jacobsson J A., Moschonis G., et al (2012), “Association of TMEM18 variants with BMI and waist circumference in children and correlation of mRNA expression in the PFC with body weight in rats” Eur J Hum Genet, 20(2), pp 192-197 [154] Reilly J J., Kelly L., Montgomery C., et al (2006), “Physical activity to prevent obesity in young children: cluster randomised controlled trial” BMJ, 333(7577), 1041 [155] Rhawn Joseph (2000), Limbic System: Amygdala, Hippocampus, Hypothalamus, Septal Nuclei, Cingulate, Emotion, Memory, Sex, Language, Dreams, Hallucinations Academic Press, New York 137 [156] Richards E J (2006), “Inherited epigenetic variation revisiting soft inheritance” Nat Rev Genet, 7(5), pp 395-401 [157] Rios M (2013), “BDNF and the central control of feeding: accidental bystander or essential player?” Trends Neurosci, 36(2), pp 83-90 [158] Roberts C., Currie C., Morgan A., et al (2004), Young people's health in context: Health behavior in school aged children (HSBC) study: International report from the 2001/2002 survey Geneva: World Health Organization [159] Robinson S., Fall C (2012), “Infant nutrition and later health: a review of current evidence” Nutrients, 4(8), pp 859-874 [160] Robinson S M., Marriott L D., Crozier S R., et al (2009), “Variations in infant feeding practice are associated with body composition in childhood: A prospective cohort study” J Clin Endocrinol Metab, 94(8), pp 2799-2805 [161] Robinson T N (1998), “Does television cause childhood obesity?” JAMA, 279(12), pp 959-960 [162] Rod K Dishman, Leonrd W P., Wojtek C et al (2006), Active living, cognitive functioning, and aging Chapter 6: Measurement of physical activity Human Kinetics, pp 91-112 [163] Rodenburg K W., Van der Horst D J (2005), “Lipoprotein-mediated lipid transport in insects: analogy to the mammalian lipid carrier system and novel concepts for the functioning of LDL receptor family members” Biochim Biophys Acta, 1736(1), pp 10-29 [164] Rolls B J (2003), “The supersizing of America: portion size and the obesity epidemic” Nutr Today, 38(2), pp 42-53 [165] SACN/RCPCH (2012), Report: Consideration of issues around the use of BMI centile thresholds for defining underweight, overweight and obesity in children aged 2-18 years in the UK Public Health England [166] Savino F., Liguori S (2008), “Update on breast milk hormones: Leptin, ghrelin and adiponectin” Clin Nutr, 27(1), 42-47 [167] Schade D S (1982), “The role of catecholamines in metabolic acidosis” Ciba Found Symp, 87, pp 235-253 [168] Singhal A., Lanigan J (2007), “Breastfeeding, early growth and later obesity” Obes Rev, 8(1S), pp 51-54 [169] Speliotes E K., Willer C J., Berndt S I., et al (2010), “Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index” Nat Genet, 42(11), pp 937-948 [170] Spiegel K., Leproult R., Colecchia E F., et al (2000), “Adaptation of the 24–h growth hormone profile to a state of sleep debt” Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 279(3), pp R874-883 [171] Spiegel K., Tasali E., Penev P., et al (2004), “Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite” Ann Intern Med, 141(11), pp 846-850 138 [172] Stanley B G., Kyrkouli S E., Lampert, S., et al (1986), “Neuropeptide Y chronically injected into the hypothalamus: a powerful neurochemical inducer of hyperphagia and obesity” Peptides, 7, pp 1189-1192 [173] Stuart B., Lloyd J., Zhaao L., et al (2008), “Obesity, disease burden, and prescription spending by community-dwelling Medicare beneficiaries” Curr Med Res Opin, 24(8), pp 2377-2387 [174] Stutzmann F., Cauchi S., Durand E., et al., (2009), “Common genetic variation near MC4R is associated with eating behaviour patterns in European populations” Int J Obes (Lond), 33(3), pp 373-378 [175] Sung R Y T., So H., Choi K., et al (2008), “Waist circumference and waist-toheight ratio of Hong Kong Chinese children” BMC Public Health, 8(324), doi: 10.1186/1471-2458-8-324 [176] Taubes G (1998), “As obesity rates rise, experts struggle to explain why” Science, 280(5368), pp 1367-1368 [177] Taylor R W., Jones I E., Williams S M., et al (2000), "Evaluation of waist circumference, waist-to-hip ratio, and the conicity index as screening tools for high trunk fat mass, as measured by dualenergy X-ray absorptiometry, in children aged 3– 19 y" Am J Clin Nutr, 72(2), pp 490-495 [178] Thorleifsson G., Walters G B., Gudbjartsson D F., et al (2009), “Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity” Nat Genet, 41(1), pp.18-24 [179] Tin S P., Ho S Y., Mak K H., et al (2011), “Breakfast skipping and change body mass index in young children” International journal of obesity, 35(7), pp 889-906 [180] Troiano R P., Briefel R R., Carroll M D., et al, (2000), “Energy and fat intakes of children and adolescents in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Surveys” Am J Clin Nutr, 72S, pp 1343S-1353S [181] Tung Y C., Ayuso E., Shan X., et al (2010) "Hypothalamic-specific manipulation of Fto, the ortholog of the human obesity gene FTO, affects food intake in rats" PLoS One, 5(1), pp e8771 [182] Udwig D S., Peterson K E., Gortmaker S L (2001), “Relation between consumption of sugar-sweetened drinks and childhood obesity: a prospective, observational analysis” Lancet, 357, pp 505-508 [183] Valladares M., Domínguez-Vásquez P., Obregón A M., et al., (2010), “Melanocortin-4 receptor gene variants in Chilean families: association with childhood obesity and eating behavior” Nutr Neurosci, 13(2), pp 71-78 [184] Vijayakumar A., Yakar S., Leroith D (2011), “The intricate role of growth hormone in metabolism” Front Endocrinol, 2, pp 32 [185] Vilchis-Gil J., Galván-Portillo M., Klünder-Klünder M., et al (2015), “Food habits, physical activities and sedentary lifestyles of eutrophic and obese school children: a case-control study” BMC Public Health, 15, e 124 [186] Wade Hedegerd (2013), Anotomy and physiology, chapter 24: metabolism and nutrition OpenStax college, pp 1095-1137 139 [187] Walley A J., Asher J E., Froguel P (2009), “The genetic contribution to nonsyndromic human obesity” Nat Rev Genet, 10(7), pp 431-442 [188] Wang J., Mei H., Chen W., et al, (2012), “Study of eight GWAS-identified common variants for association with obesity-related indices in Chinese children at puberty” Int J Obes (Lond), 36(4), pp 542-547 [189] Wang L., Alamian A., Southerland J., et al (2013), “Cesarean section and the risk of overweight in grade children” Eur J Pediatr, 172(10), pp 1341-1347 [190] Wang Y., Lobstein T (2006), “Worlwide trends in childhood overweight and obesity” Int J Pediatr Obes, 1, pp 11-25 [191] Wardle J., Carnell S., Haworth C M., et al (2008), “Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment” Am J Clin Nutr, 87, pp 398-404 [192] Weisberg S P., McCann D., Desai M., et al (2003), “Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose” J Clin Invest, 112, pp.1796-1808 [193] Wells J C., Chomtho S., Fewtrell M S (2007), “Programming of body composition by early growth and nutrition” Proc Nutr Soc, 66(3), pp 423-434 [194] Whitaker R C., Wright J A., Pepe M S., et al (1997), “Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity” N Engl J Med, 337(13), pp 869-873 [195] WHO (2015), Commission on ending childhood obesity, http://www.who.int/endchildhood-obesity/en/ truy cập ngày 01/10/2015 [196] WHO (2007), Comparison with CDC, http://www.who.int/growthref/comparison_cdc2000.pdf?ua=1 truy cập ngày 15/10/2012 [197] WHO (2007), Comparison with IOTF cut off, http://www.who.int/growthref/comparison_iotf.pdf truy cập ngày 15/10/2012 [198] WHO (2007), Growth reference 5-19 years, http://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/index.html, truy cập ngày 15/10/2012 [199] WHO (2012), Obesity and overweight-Fact sheet N°311, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ truy cập ngày 15/4/2012 [200] WHO (2002), World Health Report Reducing Risks, Promoting Healthy Life Geneva [201] Wieting J M (2008), “Cause and effect in childhood obesity: solutions for a national epidemic” J Am Osteopath Assoc, 108(10), pp 545-552 [202] Willer C J., Speliotes E K., Loos R J., et al (2009), “Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation” Nat Genet, 41(1), pp 25-34 [203] World Obesity Federation (2014), World map of obesity, http://www.worldobesity.org/aboutobesity/world-map-obesity/?map=children truy cập ngày 15/2/2015 [204] Wortley K E., Anderson K D., Yasenchak J., et al (2005), “Agouti-related proteindeficient mice display an age-related lean phenotype” Cell Metab, 2, pp 421-427 140 [205] Wu J., Xu J., Zhang Z., et al., (2014), “Association of FTO polymorphisms with obesity and metabolic parameters in Han Chinese adolescents” PLoS One, 9(6), e98984 [206] Wu L., Xi B., Zhang M., et al (2010), “Associations of six single nucleotide polymorphisms in obesity-related genes with BMI and risk of obesity in Chinese children” Diabetes, 59(12), pp 3085-3089 [207] Xi B., Cheng H., Shen Y., et al (2013), “Study of 11 BMI-associated loci identified in GWAS for associations with central obesity in the Chinese children” PLoS One, 8(2), e56472 [208] Xi B., Wang C., Wu L., et al (2011), “Influence of physical inactivity on associations between single nucleotide polymorphisms and genetic predisposition to childhood obesity” Am J Epidemiol, 173(11), pp 1256-1262 [209] Yang W., Kelly T., He J (2007), “Genetic epidemiology of obesity” Epidemiologic Rev, 29, pp 49-61 [210] Yu J., Zhang S., Cui L., et al (2015), "Lipid droplet remodeling and interaction with mitochondria in mouse brown adipose tissue during cold treatment" Biochim Biophys Acta, 1853(5), pp 918-928 [211] Zhang Y., Proenca R., Maffei M., et al (1994), “Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue” Nature, 372, pp 425-432 [212] Zhao J., Bradfield J P., Li M., et al (2009), “The role of obesity-associated loci identified in genome-wide association studies in the determination of pediatric BMI” Obesity (Silver Spring), 17(12), pp 2254-2257 [213] Zhao J., Grant S F (2011), “Genetics of childhood obesity” J Obes, 845148, doi: 10.1155/2011/845148 [214] Zhao X., Xi B., Shen Y., et al., (2014), “An obesity genetic risk score is associated with metabolic syndrome in Chinese children” Gene, 535(2), pp 299-302 i Phụ lục GIẤY ĐỒNG Ý CHO SỬ DỤNG SỐ LIỆU KHOA HỌC ================================================================ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc GIẤY ĐỒNG Ý CHO SỬ DỤNG SỐ LIỆU KHOA HỌC Kính gửi: Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Tên là: TS Bùi Thị Nhung, Trưởng khoa Dinh dưỡng học đường, Viện Dinh dưỡng Quốc gia Căn vào đề nghị hợp tác nghiên cứu khoa học Bộ môn Sinh lý học người động vật, Khoa Sinh học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Thay mặt thành viên đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan gen di truyền lối sống đến bệnh béo phì trẻ tiểu học Hà Nội” mã số: 01C-08/052011-2, tơi đồng chủ trì đề tài 01C-08/05-2011-2 đồng ý cho NCS Lê Thị Tuyết sử dụng các liệu khoa học đề tài 01C-08/05-2011-2 cho mục đích thực luận án Tiến sỹ NCS Lê Thị Tuyết với tên đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan số đặc điểm dinh dưỡng, thể lực, gen di truyền đến béo phì trẻ tiểu học Hà Nội” Tôi không chịu trách nhiệm cho mục đích khác khơng thuộc phạm vi luận án tiến sỹ Hà Nội, Ngày 22 tháng 10 năm 2012 Người viết TS Bùi Thị Nhung ii Phụ lục PHIẾU ĐIỀU TRA Tìm hiểu ảnh hưởng số yếu tố môi trường đến bệnh béo phì trẻ ================================================================ Mã số: Họ tên người trả lời: Mối quan hệ với trẻ: _ Điện thoại: _ Họ tên trẻ: Giới: _ Hiện cháu học lớp: _ Trường tiểu học Quận/huyện Ngày sinh cháu theo dương lịch ngày tháng _năm Bố: Làm nghề ngày sinh _/ _/ _ Chiều cao: , cm, cân nặng: , kg Mẹ: Làm nghề ngày sinh _/ _/ _ Chiều cao: , cm, cân nặng: , kg Thời kỳ mang thai bú sữa mẹ Chị mang thai cháu tuần đẻ? _tuần Hãy đánh dấu X vào ô vuông (T) với câu trả lời phù hợp Chị đẻ cháu nào? !1 Mổ đẻ !2 Đẻ thường !3 Đẻ khó, phải foóc xép Cân nặng sơ sinh cháu kg? g Cháu có bú sữa mẹ khơng? !1.Có !2.Khơng Cháu có ăn thêm sữa bột tháng đầu sau sinh khơng? !1 Có !2 Khơng 10 Cháu cai sữa mẹ vào tháng thứ mấy? tháng 11 Cháu bắt đầu ăn bổ sung (ăn dặm, ăn sam) vào tháng thứ mấy? tháng 12 Chị có khó cho cháu ăn khơng? !1 Có !2 Khơng Đặc điểm ăn uống trẻ 13 Cháu thường ăn bữa sáng tuần? bữa sáng 14 Những ngày học cháu thường ăn trưa đâu: !1 nhà !2 trường (học bán trú) 15 Ngoài bữa sáng, trưa tối, cháu có ăn bữa phụ khơng? !1 Có !2 Khơng 16 Chị có cho cháu ăn uống theo ý thích cháu ngồi bữa ăn khơng? !1 Có !2 Khơng 17 Chị có cho cháu ăn uống sữa ăn nhẹ trước ngủ khơng? !1 Có !2 Khơng 18 Cháu có tự lấy thức ăn ăn tùy thích đói khơng? iii !1 Có !2 Khơng 19 Theo chị, cháu có háu ăn khơng? !1.Bình thường !2 Háu ăn !3.Lười ăn 20 Cháu có thích ăn loại thức ăn sau khơng? Đồ !Thích !Khơng Thức ăn béo !Thích !Khơng Thịt nạc !Thích !Khơng Trứng !Thích !Khơng Tơm, cua, cá !Thích !Khơng Rau, hoa !Thích !Khơng Đặc điểm hoạt động học chơi trẻ 21 Cháu thường ngủ buổi tối lúc: phút thức dậy buổi sáng lúc: phút 22 Thời gian cháu xem tivi ngày: Trong ngày học: _phút Trong ngày cuối tuần: _phút 23 Thời gian cháu chơi điện tử ngày: Trong ngày học: _phút Trong ngày cuối tuần: _phút 24 Cháu có chơi loại thể thao sau khơng: đá bóng, đá cầu, cầu lơng, tennis, nhảy dây, tập múa, tập võ, bơi, chạy: !1 Có !2 Không !3 Môn thể thao khác mà cháu tham gia 25 Khoảng cách từ nhà đến trường km? _, _Km 26 Cháu đến trường phương tiện gì? ! 1.Đi ! 2.Tự xe đạp ! Người khác đưa Đặc điểm bệnh tật dậy trẻ 27 Từ trước đến cháu bị mắc bệnh gì? _ 28 Cháu dậy chưa? !1 Rồi !2 Chưa 29 Nếu “cháu dậy thì” thời gian dậy cách tháng? _ tháng Xin cám ơn quý vị! iv Phụ lục ẢNH GIẢI TRÌNH TỰ BỐN SNP NGHIÊN CỨU Hình Ảnh giải trình tự gen SNP rs6265 gen BDNF Hình Ảnh giải trình tự gen SNP rs6499640 gen FTO v Hình Ảnh giải trình tự gen SNP rs17782313 gen MC4R Hình Ảnh giải trình tự gen SNP rs6548238 gen TMEM18 ... 10 3 10 5 10 6 10 7 11 0 11 6 11 9 ix DANH MỤC HÌNH Tên hình Hình 1. 1 Hình 1. 2 Hình 1. 3 Hình 1. 4 Hình 1. 5 Hình 1. 6 Hình 1. 7 Hình 1. 8 Hình 1. 9 Hình 1. 10 Hình 1. 11 Hình 1. 12 Hình 1. 13 Hình 1. 14 Hình 1. 15... nhóm bình thường nhóm béo phì 69 71 76 77 10 2 10 2 10 5 10 9 10 9 11 1 11 4 11 5 11 7 11 8 12 1 12 2 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Theo Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization, WHO), béo phì tình trạng... rs17782 313 gen MC4R Ảnh điện di sản phẩm PCR sản phẩm ủ enzyme cắt giới hạn phân tích kiểu gen SNP rs6548238 gen TMEM18 Trang 11 12 18 19 19 20 22 25 31 32 35 36 40 43 48 54 54 55 55 x Hình 3.1