MỞ ĐẦU Hen là một bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp chưa thể chữa khỏi nhưng có thể kiểm soát được. Hiện nay mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ hen được kiểm soát tốt vẫn còn rất thấp so với mong đợi. Có rất nhiều lý do gây ra tình trạng kiểm soát hen kém này trong đó thiếu phương tiện chẩn đoán và điều trị ở nhiều đơn vị y tế đặc biệt là ở tuyến y tế cơ sở là một trong những nguyên nhân. Tuy nhiên, ngay cả ở những tuyến y tế cao hơn, nơi có đủ các phương tiện chẩn đoán và điều trị, thì việc quản lý hen cũng chưa được như mong đợi. Nguyên nhân có thể là chưa có một chiến lược quản lý hen trong đó có chiến lược điều chỉnh thuốc hợp lý nên việc điều trị dưới mức (dùng thuốc không đủ để kiểm soát bệnh) hay quá mức (không giảm liều thuốc khi điều kiện cho phép) có thể xảy ra. Nếu điều trị dưới mức, tình trạng kiểm soát hen sẽ kém vì dùng thuốc không đủ liều để kiểm soát bệnh dẫn đến các biến cố xấu ngắn hạn như chất lượng cuộc sống kém, nguy cơ vào đợt cấp hay tử vong cao; hay dài hạn như tắc nghẽn đường dẫn khí không hồi phục hay chuyển thành bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với tiên lượng xấu hơn nhiều. Nếu điều trị quá mức, với thời gian điều trị lâu dài bệnh nhân sẽ bị các tác dụng phụ của thuốc dẫn đến sức khỏe toàn thân bị ảnh hưởng hoặc có nguy cơ phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ nghiêm trọng và khi đó tình trạng kiểm soát bệnh hen lại càng tệ hơn. Hiện tại, các hướng dẫn quản lý hen hiện hành trong nước và quốc tế đang sử dụng mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen với mục tiêu giúp người bệnh đạt được và duy trì tình trạng kiểm soát hen tốt bằng các thuốc kiểm soát hen trong đó chủ yếu là thuốc corticoid dạng hít (inhaled corticosteroid - ICS) [1], [100], [189]. Hiện có ba mức kiểm soát hen đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng là kiểm soát tốt, kiểm soát một phần và không kiểm soát được xếp loại dựa vào các triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn và mức độ ảnh hưởng của hen đến hoạt động thể chất của người bệnh [1], [100]. Tuy nhiên, cách đánh giá mức độ kiểm soát như vậy có xu hướng mang tính chủ quan vì dựa hoàn toàn vào lời khai của bệnh nhân. Do vậy mô hình quản lý hen (khởi trị và điều chỉnh thuốc) dựa vào cách đánh giá này có thể dẫn đến những sai lầm do nhận định chủ quan. Để có một cách đánh giá khách quan hơn, nhiều tác giả đã đề xuất mô hình quản lý hen dựa vào các chất chỉ điểm mức độ viêm của đường hô hấp với lý luận rằng điều trị bệnh hen bằng thuốc kháng viêm ICS sẽ chính xác hơn và có hiệu quả cao hơn nếu các chất chỉ điểm viêm được xem xét trong các quyết định điều trị. Hơn nữa, hen là một bệnh lý viêm mạn tính của đường thở và mục tiêu chính của điều trị hen là kiểm soát nền viêm này nên việc sử dụng thêm các chỉ điểm viêm để hướng dẫn điều trị là điều hợp lý [100]. Có nhiều phương pháp xác định tình trạng viêm trong hen trong đó đo nồng độ (hay phân suất) nitric oxide trong hơi thở ra - FeNO (Fractional exhaled nitric oxide) - đã được xem như là công cụ đơn giản nhưng tin cậy nhất trong thực hành lâm sàng và được khuyến cáo sử dụng bởi nhiều hiệp hội chuyên ngành tại nhiều quốc gia [24], [33], [38], [78], [81], [98], [121], [145], [209], [275]. Mặc dù bằng chứng còn mâu thuẫn nhưng nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành và đã ghi nhận rằng quản lý hen dựa vào FeNO hoặc kết hợp với FeNO cho kết quả tốt hơn mô hình quản lý hiện tại dựa vào triệu chứng và chức năng hô hấp [38], [82], [206], [208]. Ngoài ra, mặc dù GINA khuyến cáo không sử dụng bậc hen trong thực hành lâm sàng từ năm 2006 (thay bằng mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát như đã trình bày) nhưng từ 2014 (không thay đổi cho đến nay) GINA đưa ra cách xếp loại độ nặng hen mới dựa vào mức điều trị mà bệnh nhân cần dùng để đạt được kiểm soát hen [99] và trong thực hành lâm sàng, độ nặng của hen luôn được đánh giá bên cạnh mức kiểm soát hen như khuyến cáo. FeNO được chứng minh là có liên quan với độ nặng của hen nhưng bằng chứng vẫn còn mâu thuẫn và chưa được tìm hiểu ở người Việt Nam [41], [83], [93], [130], [184], [230], [236], [240], [250], [280]. Tại Việt Nam, FeNO còn tương đối mới nhưng với xu hướng sử dụng rộng rãi trên thế giới, xét nghiệm này cũng đang phát triển tại Việt Nam [4], [3], [10], [23], [30], [31], [80], [186]. Để có thể áp dụng FeNO như là một chỉ điểm hướng dẫn trong mô hình quản lý hen tại Việt Nam thay cho hoặc kết hợp với mô hình sử dụng tình trạng kiểm soát hen hiện hành (đánh giá tình trạng kiểm soát hen theo GINA hay theo bộ câu hỏi kiểm soát hen tên là “Trắc nghiệm kiểm soát hen” (Asthma Control Test - viết tắt là ACT) thì việc xem xét liệu FeNO có phản ánh được mức độ kiểm soát và độ nặng của hen hay không là điều cần xác định vì 2 tiêu chí này (mức kiểm soát và độ nặng của hen) đang được sử dụng trong mô hình quản lý hen hiện nay. Đây cũng chính là lý do chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu này với mục đích khảo sát mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát và độ nặng của hen theo GINA và xác định điểm cắt của FeNO để nhận biết hen kiểm soát tốt (để giảm thuốc điều trị) và không kiểm soát (để tăng thuốc điều trị). Với mục đích này, câu hỏi nghiên cứu được đặt ra như sau: FeNO có phản ánh độ nặng của hen và có liên quan với mức độ kiểm soát hen theo GINA hay không? Điểm cắt của FeNO để xác định hen kiểm soát tốt hay hen không kiểm soát theo GINA như thế nào ở bệnh nhân người lớn tại thành phố Hồ Chí Minh? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU (1). Mô tả đặc điểm FeNO của dân số nghiên cứu và xác định mối liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm điểm số ACT và hô hấp ký. (2). Xác định mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen theo cách xếp loại của GINA 2017. (3). Xác định mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát hen theo GINA 2017 và theo ACT. (4). Xác định điểm cắt của FeNO để phân biệt hen kiểm soát tốt và hen không kiểm soát theo GINA 2017 trong lần thăm khám đầu tiên. (5). Kiểm định lại giá trị của các điểm cắt ở mục tiêu 4 trong lần thăm khám thứ 2 sau 3-6 tháng.
xiii BÔ GIÁO DỤC VA ĐAO TẠO BÔ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHÔ HÔ CHI MINH NGUYỄN NHƯ VINH GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VA XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH NHÂN HEN TẠI THANH PHÔ HÔ CHI MINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh - 2019 MỞ ĐẦU Hen bệnh viêm mạn tính đường hơ hấp chưa thể chữa khỏi kiểm sốt Hiện mặc du có nhiều tiến chẩn đốn điều trị tỷ lệ hen kiểm soát tốt cịn thấp so với mong đợi Có nhiều lý gây tình trạng kiểm sốt hen thiếu phương tiện chẩn đốn điều trị nhiều đơn vị y tế đặc biệt tuyến y tế sở nguyên nhân Tuy nhiên, tuyến y tế cao hơn, nơi có đủ phương tiện chẩn đốn điều trị, việc quản lý hen chưa mong đợi Nguyên nhân chưa có chiến lược quản lý hen có chiến lược điều chỉnh thuốc hợp lý nên việc điều trị mức (dung thuốc không đủ để kiểm sốt bệnh) hay q mức (khơng giảm liều thuốc điều kiện cho phép) xảy Nếu điều trị mức, tình trạng kiểm sốt hen dung thuốc khơng đủ liều để kiểm sốt bệnh dẫn đến biến cố xấu ngắn hạn chất lượng sống kém, nguy vào đợt cấp hay tư vong cao; hay dài hạn tắc nghẽn đường dẫn khí khơng hồi phục hay chuyển thành bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với tiên lượng xấu nhiều Nếu điều trị mức, với thời gian điều trị lâu dài bệnh nhân bị tác dụng phụ thuốc dẫn đến sức khỏe toàn thân bị ảnh hưởng có nguy phải ngưng điều trị tác dụng phụ nghiêm trọng tình trạng kiểm soát bệnh hen lại tệ Hiện tại, hướng dẫn quản lý hen hành nước quốc tế sư dụng mơ hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen với mục tiêu giúp người bệnh đạt trì tình trạng kiểm soát hen tốt thuốc kiểm soát hen chủ yếu thuốc corticoid dạng hít (inhaled corticosteroid ICS) [1], [100], [189] Hiện có ba mức kiểm soát hen sư dụng thực hành lâm sàng kiểm soát tốt, kiểm soát phần khơng kiểm sốt xếp loại dựa vào triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sư dụng thuốc cắt mức độ ảnh hưởng hen đến hoạt động thể chất người bệnh [1], [100] Tuy nhiên, cách đánh giá mức độ kiểm soát có xu hướng mang tính chủ quan dựa hoàn toàn vào lời khai bệnh nhân Do mơ hình quản lý hen (khởi trị điều chỉnh thuốc) dựa vào cách đánh giá dẫn đến sai lầm nhận định chủ quan Để có cách đánh giá khách quan hơn, nhiều tác giả đề xuất mơ hình quản lý hen dựa vào chất điểm mức độ viêm đường hô hấp với lý luận điều trị bệnh hen thuốc kháng viêm ICS xác có hiệu cao chất điểm viêm xem xét định điều trị Hơn nữa, hen bệnh lý viêm mạn tính đường thở mục tiêu điều trị hen kiểm soát viêm nên việc sư dụng thêm điểm viêm để hướng dẫn điều trị điều hợp lý [100] Có nhiều phương pháp xác định tình trạng viêm hen đo nồng độ (hay phân suất) nitric oxide thở - FeNO (Fractional exhaled nitric oxide) - xem công cụ đơn giản tin cậy thực hành lâm sàng khuyến cáo sư dụng nhiều hiệp hội chuyên ngành nhiều quốc gia [24], [33], [38], [78], [81], [98], [121], [145], [209], [275] Mặc du chứng mâu thuẫn nhiều thư nghiệm lâm sàng tiến hành ghi nhận quản lý hen dựa vào FeNO kết hợp với FeNO cho kết tốt mơ hình quản lý dựa vào triệu chứng chức hơ hấp [38], [82], [206], [208] Ngồi ra, mặc du GINA khuyến cáo không sư dụng bậc hen thực hành lâm sàng từ năm 2006 (thay mơ hình quản lý hen dựa vào mức kiểm sốt trình bày) từ 2014 (khơng thay đổi nay) GINA đưa cách xếp loại độ nặng hen dựa vào mức điều trị mà bệnh nhân cần dung để đạt kiểm soát hen [99] thực hành lâm sàng, độ nặng hen ln đánh giá bên cạnh mức kiểm sốt hen khuyến cáo FeNO chứng minh có liên quan với độ nặng hen chứng cịn mâu thuẫn chưa tìm hiểu người Việt Nam [41], [83], [93], [130], [184], [230], [236], [240], [250], [280] Tại Việt Nam, FeNO tương đối với xu hướng sư dụng rộng rãi giới, xét nghiệm phát triển Việt Nam [4], [3], [10], [23], [30], [31], [80], [186] Để áp dụng FeNO điểm hướng dẫn mơ hình quản lý hen Việt Nam thay cho kết hợp với mô hình sư dụng tình trạng kiểm sốt hen hành (đánh giá tình trạng kiểm sốt hen theo GINA hay theo câu hỏi kiểm soát hen tên “Trắc nghiệm kiểm soát hen” (Asthma Control Test - viết tắt ACT) việc xem xét liệu FeNO có phản ánh mức độ kiểm soát độ nặng hen hay khơng điều cần xác định tiêu chí (mức kiểm sốt độ nặng hen) sư dụng mơ hình quản lý hen Đây lý tiến hành thực nghiên cứu với mục đích khảo sát mối liên quan FeNO với mức kiểm soát độ nặng hen theo GINA xác định điểm cắt FeNO để nhận biết hen kiểm soát tốt (để giảm thuốc điều trị) khơng kiểm sốt (để tăng thuốc điều trị) Với mục đích này, câu hỏi nghiên cứu đặt sau: FeNO có phản ánh độ nặng hen có liên quan với mức độ kiểm sốt hen theo GINA hay không? Điểm cắt FeNO để xác định hen kiểm sốt tốt hay hen khơng kiểm sốt theo GINA bệnh nhân người lớn thành phố Hồ Chí Minh? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU (1) Mô tả đặc điểm FeNO dân số nghiên cứu xác định mối liên quan FeNO với đặc điểm bệnh nhân bao gồm điểm số ACT hô hấp ký (2) Xác định mối liên quan FeNO độ nặng hen theo cách xếp loại GINA 2017 (3) Xác định mối liên quan FeNO với mức kiểm soát hen theo GINA 2017 theo ACT (4) Xác định điểm cắt FeNO để phân biệt hen kiểm soát tốt hen khơng kiểm sốt theo GINA 2017 lần thăm khám (5) Kiểm định lại giá trị điểm cắt mục tiêu lần thăm khám thứ sau 3-6 tháng CHƯƠNG TỔNG QUAN TAI LIỆU 1.1 Gánh nặng bệnh tật, mơ hình quản lý tình hình kiểm soát hen giới Việt Nam 1.1.1 Gánh nặng bệnh tật hen giới Việt Nam Hen hay gọi hen phế quản hay suyễn bệnh hơ hấp mạn tính phổ biến, đặc trưng tình trạng viêm niêm mạc đường thở mạn tính dẫn đến phu nề, co thắt phế quản, tăng tiết dịch nhày tăng tính phản ứng phế quản Các yếu tố phối hợp khiến đường thở bị chít hẹp làm cho người bệnh cảm thấy khó thở có triệu chứng khác ho, khị khè nặng ngực [100] Bệnh gặp lứa tuổi, chủng tộc tất nước giới [100], [101], [189] Trong năm gần đây, tần suất độ lưu hành bệnh gia tăng cách đáng báo động nhiều quốc gia có Việt Nam Ước tính giới có khoảng 300 triệu người bệnh hen, tỉ lệ mắc bệnh phát triển theo hướng tăng dần, dự kiến với tình trạng thị hóa ngày tăng vào năm 2025 giới có 400 triệu người mắc bệnh [100] Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ học hen cộng đồng cịn Năm 2010 nghiên cứu tiến hành điều tra độ lưu hành hen người trưởng thành (16 đến 80 tuổi) phạm vi nước (7 vung sinh thái khác Việt Nam) cho biết tỉ lệ mắc hen người trưởng thành Việt Nam 4,1% tỷ lệ khác vung miền với lưu hành độ cao Nghệ An (7,65%) thấp Bình dương (1,51%) [16] Một điều tra khác năm 2011 cho thấy Việt Nam tỷ lệ hen từ 3,9% đến 5,6% người lớn khoảng 21-70 tuổi [154] 5% đến 17,2% trẻ em [1], [8], [13], [7], [32] Với lưu hành độ này, ước tính nước ta có khoảng triệu người trưởng thành mắc bệnh hen đem lại gánh nặng bệnh tật khơng nho cho gia đình xã hội Về gánh nặng bệnh tật lên sức khỏe, số năm sống điều chỉnh theo mức độ bệnh tật (DALY) bị hen có xu hướng cao trước, ước tính chiếm 1% tổng số DALY tất bệnh [1], [100] Gánh nặng kinh tế hen Việt Nam điều đáng lưu ý Theo kết nghiên cứu Hà Nội có 64,9% người bệnh phải cấp cứu hen [17] chi phí cho đợt điều trị nội trú (kéo dài khoảng 7,51 ± 5,31 ngày) bệnh viện Bạch Mai năm 2015 9.014.990 VNĐ/bệnh nhân (dao động từ 1.729.768 VNĐ đến 44.465.354 VNĐ) [11] Như vậy, chi phí trung bình cho đợt điều trị nội trú hen cao gấp gần lần so với mức lương tối thiểu tính thời điểm năm 2015 3.100.000 đồng/tháng [35], chi phí trường hợp cao lớn 14,34 lần so với mức lương tối thiểu [11] Một nghiên cứu trước bệnh viện Bạch Mai cho kết chi phí tương tự so sánh với mức lương tối thiểu thời điểm [39] Tỷ lệ trẻ phải nghỉ học hen theo nghiên cứu 11,3% [9] Mặc du tình hình xuất hen cấp, nhập viện hay tư vong hen nhiều nước có Việt Nam ghi nhận giảm đáng kể so với trước (khi chưa có thuốc xịt/hít sư dụng phổ biến) hen gánh nặng bệnh tật hàng đầu giới có tác động khơng thể chấp nhận lên hệ thống y tế xã hội [6], [27], [37], [40], [100] Về tư vong, uớc tính năm giới có khoảng 180.000 đển 250.000 trường hợp tư vong hen trung bình 250 người tư vong giới có trường hợp hen [1], [100] Tại Việt Nam theo kết điều tra năm 2010 tỉ lệ tư vong hen giai đoạn 2005-2009 Việt Nam 3,78 trường hợp/100.000 dân tỷ lệ trẻ em có lần nhập viện hen cấp theo nghiên cứu Thành phố Hồ Chí Minh 84,3% [15], [12] Điều quan trọng 80%-90% trường hợp tư vong hen tránh phát sớm, điều trị kịp thời [1], [19], [100] Các nghiên cứu giới Việt Nam rằng, phần lớn chi phí điều trị hen dung điều trị đợt cấp [19], [100], [189] Do vậy, để giảm gánh nặng bệnh tật hen đem lại, hạn chế tối đa nguy xuất đợt cấp mục tiêu quan trọng chương trình quản lý hen Để làm điều này, nhiều mơ hình quản lý hen đời thay đổi theo thời gian trình bày mục tiếp sau 1.1.2 Mơ hình quản lý hen theo hướng dẫn GINA Hen bệnh viêm mạn tính đường hơ hấp mặc du có nhiều tiến điều trị chưa có can thiệp điều trị chữa dứt điểm bệnh hen [19], [100] Chính vậy, mục tiêu điều trị hen đưa cách đồng thuận kiểm sốt hen để giúp người bệnh có sống, sinh hoạt làm việc (hay học tập, vui chơi) bình thường giống người khơng bị hen [100] Để giúp nhân viên y tế người bệnh biết mục tiêu này, GINA đưa tiêu chuẩn kiểm soát hen Bảng 1.1 mà đạt tiêu chuẩn người bệnh xem kiểm sốt bệnh hen Để giúp người bệnh đạt mục tiêu này, GINA phiên trước đề mơ hình quản lý bệnh hen dựa vào độ nặng hay gọi quản lý hen dựa vào bậc hen kể từ năm 2006 đến GINA đề xuất mơ hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen Trong mơ hình quản lý hen dựa vào bậc hen hay mức độ kiểm soát hen, chiến lược điều trị bậc thang với bước điều trị từ thấp đến cao Bảng 1.2 sư dụng (nội dung có chỉnh sửa đơi chút từ năm 1993 đến nay) Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA Người bệnh xem kiểm soát bệnh đạt tiêu chí sau: Khơng có triệu chứng ban ngày Khơng có tiệu chứng ban đêm Không bị giới hạn vận động hen Không cần sư dụng thuốc cắt Chức hô hấp bình thường “Nguồn: GINA 2006, GINA 2014 GINA 2017” [98], [99], [100] Bảng 1.2 Tiếp cận bước điều trị hen theo GINA Bước Chọn thuốc kiểm sốt thích hợp Bước Bước Liều thấp Liều thấp ICS ICS/LABA Liều trung Lựa chọn Cân nhắc LTRA thuốc kiểm liều thấp liều thấp soát khác Cắt ICS theop SABA cần Bước Bước Liều trung bình/cao ICS/LABA Thêm bình/cao ICS tiotropium Liều thấp Liều cao ICS+LTRA ICS+LTRA (hay+theop) (hay+theop) * Điều trị thêm Tiotropium* Omalizumab,** Mepolizumab** Bổ sung liều thấp corticosteroid đường uống SABA cần hay liều thấp ICS/formoterol Ghi chú: LTRA: thuốc đối kháng thụ thể leukotrien; SABA: đồng vận β2 giãn phế quản tác dụng ngắn; theop: theophylline; *: cập nhật 2015; **: cập nhật 2016 “Nguồn: GINA 2014, GINA 2017” [99], [100] Trong chiến lược điều trị này, bệnh nhân khởi trị bước lần khám tái khám, theo tình trạng người bệnh (bậc hen mơ hình dựa vào bậc hay mức kiểm sốt hen mơ hình dựa vào mức kiểm sốt) mà mức độ điều trị tăng hay giảm bước gọi điều trị theo kiểu bậc thang 1.1.2.1 Mơ hình quản lý hen dựa vào độ nặng (bậc) hen Mơ hình địi hỏi nhân viên y tế phải đánh giá độ nặng bệnh hen (bậc hen) bệnh nhân đến khám để lựa chọn bước điều trị ban đầu hay điều chỉnh điều trị sau (theo nguyên tắc điều trị bậc thang nêu trên) Bảng 1.3 Phân độ nặng hen theo GINA 2005 Bậc hen Triệu Triệu Mức độ hen chứng chứng ảnh hưởng hoạt ban ngày ban đêm động Bậc (Nhẹ, 80% < 20% lực >1 Bậc (Nhẹ, PEF, Có thể ảnh lần/tuần > lần/ hưởng hoạt 80% 20% 30% lần/ngày Bậc (Vừa, Hàng > lần/ Ảnh hưởng hoạt dai dẳng) ngày tuần động thể lực Bậc (Nặng) Thường xuyên, liên tục Thường có 60-80% > 30% < 60% > 30% Giới hạn hoạt động thể lực “Nguồn: GINA, 2005, GINA 2006” [98] , [220] Mơ hình sư dụng từ phiên GINA năm 1993 phiên năm 2005 [220] Khi người bệnh đến khám, nhân viên y tế dựa vào tiêu chí triệu chứng ban ngày, triệu chứng ban đêm, nhu cầu ii LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố cơng trình khác Tơi xin cam đoan giúp đỡ cho việc thực luận án cám ơn thơng tin trích dẫn luận án rõ nguồn gốc Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 02 năm 2019 Tác giả luận án Nguyễn Như Vinh 33 MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Lời cam đoan ii Mục lục iii Bảng chữ viết tắt v Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt vii Danh mục bảng x Danh mục biểu đồ xii Danh mục hình xiii MƠ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý tình hình kiểm sốt hen giới Việt Nam 1.2 Nhu cầu cần thiết mơ hình quản lý hen có tham khảo tình trạng viêm đường hơ hấp 14 1.3 FeNO sở việc sư dụng FeNO quản lý bệnh hen 16 1.4 Tại cần dùng FeNO hỗ trợ quản lý hen điều kiện nay? 34 1.5 Các phương pháp đo FeNO 35 1.6 Các nghiên cứu trước có cùng hướng nghiên cứu với luận án 40 Chương 43 ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Khung khái niệm hướng nghiên cứu 43 2.2 Đối tượng nghiên cứu: 45 2.3 Phương pháp nghiên cứu: 46 2.4 Vật liệu, phương pháp tiến hành thu thập số liệu 48 2.5 Phân tích liệu 62 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 65 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 67 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 68 3.2 Mối liên quan FeNO với đặc điểm bệnh hen 82 3.3 Mối liên quan FeNO độ nặng hen 85 3.4 Liên quan FeNO mức độ kiểm soát hen 88 3.5 Điểm cắt FeNO để tiên đoán hen kiểm sốt tốt hen khơng kiểm sốt 91 Chương BAN LUẬN 97 4.1 Kỹ thuật đo FeNO với máy đo cầm tay Niox Mino 97 4.2 Các đặc điểm dịch tễ đặc điểm bệnh hen dân số nghiên cứu 99 4.3 Các mối liên quan FeNO đặc điểm chung bệnh hen 108 4.4 Liên quan FeNO độ nặng hen 117 4.5 Liên quan FeNO tình trạng kiểm sốt hen 120 4.6 Điểm cắt FeNO tính ổn định điểm cắt tiên đốn hen kiểm sốt tốt hay hen khơng kiểm soát 123 KẾT LUẬN 128 KIẾN NGHỊ 129 Danh mục cơng trình nghiên cứu liên quan tác giả Tài liệu tham khảo Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2: Bảng đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 3: Bảng câu hỏi đánh giá mức độ kiểm soát hen (ACT) Phụ lục 4: Máy đo FeNO hình ảnh đo FeNO Phụ lục 5: Máy đo hô hấp ký mẫu báo cáo kết hô hấp ký Phụ lục 6: Kết phân tích ANOVA Post hoc khác biệt FeNO nhóm bệnh nhân khác Phụ lục 7: Giấy chấp thuận hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh Phụ lục 8: Danh sách bệnh nhân Phụ lục 9: Danh sách nhân viên hỗ trợ thu thập số liệu BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Anh %FEF25-75 Percentage of FEF25-75 compared with the predicted value %FEV1 Percentage of FEV1 compared with the predicted value %FVC Percentage of FVC compared with the predicted value %PEF Percentage of PEF compared with the predicted value ACQ Asthma Control Questionnaire ACT Asthma Control Test ATS American Thoracic Society AUC Area under the ROC curve cNOS Constitutive NOS DALY Disability Adjusted Life Years ERS European Respiratory Society ERV Expiratory Reserve Volume FEF25-75 Forced expiratory flow at 25-75% of forced vital capacity FeNO Fractional exhaled Nitric Oxide FEV1 Forced Expired Volume in one second FRC Functional Ressidual Capacity FVC Forced vital capacity GINA Global Initiative for Asthma ICS Inhaled Corticosteroid iNOS Inducible NOS LABA Long acting beta agonists LR Likelihood Ratio nNOS Neuronal NOS NNT Number needed to treat NO Nitric oxide NOS NO synthases PEF Peak Expiratory Flow ppb Parts per billion PV Predictive Value ROC Receiver operating characteristic curve SD Standard Deviation Sn Se nsitivity Sp Specificity Th2 T-helper - Tiếng Việt BV.ĐHYD Tp.HCM Bệnh viện Đại học Y dược Thành phồ Hồ Chí Minh cs Cộng HHK Hơ hấp ký Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh VNĐ Đồng Việt Nam vii BẢNG ĐÔI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Tiếng Anh Tiếng việt Percentage of FEF25-75 compared with Phần trăm FEF25-75 so với giá trị dự đoán the predicted value Percentage of FEV1 compared with Phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán the predicted value Percentage of FVC compared with Phần trăm FVC so với giá trị dự đoán the predicted value Percentage of PEF compared with the predicted value Phần trăm PEF so với giá trị dự đoán Asthma Control Questionnaire Bảng câu hỏi kiểm soát hen ACQ Asthma Control Test Trắc nghiệm kiểm soát hen ACT American Thoracic Society Hội Lồng ngực Hoa Kỳ Area under the ROC curve Diện tích đường cong ROC Constitutive NOS Men tổng hợp NO hữu et al Cộng Disability Adjusted Life Years Số năm sống điều chỉnh theo mức độ bệnh tật European Respiratory Society Hội Hơ hấp châu Âu Expiratory reserve volume Thể tích khí dự trữ thở Forced expiratory flow at 25-75% of Lưu lượng thở tối đa đoạn từ 25 75% forced vital capacity FVC 8888 Tiếng Anh Fractional exhaled Nitric Oxide Tiếng việt Nồng độ khí nitric oxide khí thở Forced expired volume in one second Thể tích khí thở tối đa giây Functional ressidual capacity Dung tích khí cặn chức Forced vital capacity Dung tích sống gắng sức Global initiative for asthma Khởi động toàn cầu chống bệnh hen Spirometry Hơ hấp ký Inhaled corticosteroid Corticoid dạng hít Inducible NOS Men tổng hợp NO cảm ứng Long acting beta agonists Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài nhóm kích thích beta Likelihood Ratio Tỷ số Neuronal NOS Men tổng hợp NO hữu thần kinh Number needed to treat Số người cần điều trị để ngằn ngừa biến cố Nitric oxide Nitric oxide NO synthases Men tổng hợp NO Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh Parts per billion Số lượng đơn vị lít NO tỷ đơn vị lít khí thở Tiếng Anh Predictive value Receiver curve operating Tiếng việt Giá trị tiên đoán characteristic Đường cong ROC Standard Deviation Độ lệch chuẩn Sensitivity Độ nhạy Specificity Độ đặc hiệu T-helper - Tế bào T giúp đỡ loại Vietnam Dong Đồng Việt Nam DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA Bảng 1.2 Tiếp cận bước điều trị hen theo GINA Bảng 1.3 Phân độ nặng hen theo GINA 2005 Bảng 1.4 Phân loại độ nặng hen theo GINA 2014-2017 11 Bảng 1.5 Đánh giá kiểm soát hen người lớn, thiếu niên trẻ 6-11 tuổi theo GINA 2017 12 Bảng 1.6 Đặc điểm tác động loại enzyme NOS hữu (cNOS) NOS cảm ứng (iNOS) 19 Bảng 1.7 Giá trị chẩn đốn hen theo tình lâm sàng 26 Bảng 1.8 Đặc điểm loại máy đo FeNO 36 Bảng 2.1 Phân loại độ nặng hen theo GINA 2017 51 Bảng 2.2 Xếp loại tiêu chuẩn chất lượng khuyến cáo áp dụng lâm sàng kết hô hấp ký theo ATS/ERS 61 Bảng 2.3 Các biến số nghiên cứu 62 Bảng 3.1 Đặc điểm nhóm đối tượng nghiên cứu 69 Bảng 3.2 Phân bố thời gian mắc bệnh hen bệnh nhân hen nhóm nghiên cứu 70 Bảng 3.3 Các yếu tố khởi phát hen 71 Bảng 3.4 Các triệu chứng dấu hiệu lâm sàng bất thường 72 Bảng 3.5 Thuốc bệnh nhân sư dụng 73 Bảng 3.6 Đặc điểm hô hấp ký bệnh nhân hen ngưng điều trị với thuốc kiểm soát hen 76 Bảng 3.7 So sánh mức trung bình FeNO phân nhóm bệnh nhân khác 82 Bảng 3.8 Mối tương quan FeNO số hô hấp ký 83 Bảng 3.9 Mức FeNO trung bình nhóm bệnh nhân có mức %FEV1, FEV1/FVC, %PEF % FEF25-75 khác 84 Bảng 3.10 Khác biệt yếu tố dịch tễ, đặc điểm bệnh hen FeNO nhóm bệnh nhân có độ nặng hen khác theo GINA 86 Bảng 3.11 Sự khác biệt yếu tố dịch tễ, bệnh hen FeNO nhóm bệnh nhân có mức kiểm soát hen khác theo GINA 89 Bảng 3.12 Mối liên quan FeNO mức kiểm soát hen theo ACT 90 Bảng 3.13 Điểm cắt FeNO giá trị tiên đoán liên quan xác định hen khơng kiểm sốt theo GINA 93 Bảng 3.14 Điểm cắt FeNO giá trị tiên đoán liên quan xác định hen kiểm soát tốt theo GINA 95 Bảng 3.15 Các giá trị chẩn đoán tiên đoán hen kiểm sốt tốt khơng kiểm sốt theo GINA với điểm cắt FeNO=25 ppb 50 ppb 96 Bảng 4.1 Hệ số tương quan (r) điểm số ACT FeNO số nghiên cứu 116 Bảng 4.2 Mức FeNO trung bình nhóm có mức kiểm sốt hen khác theo GINA vài nghiên cứu 121 Bảng 4.3 Mức FeNO trung bình nhóm có mức kiểm sốt hen khác theo ACT vài nghiên cứu 123 Bảng 4.4 Điểm cắt giá trị điểm cắt việc phát hen kiểm soát tốt hay khơng kiểm sốt số nghiên cứu 124 Bảng 4.5 So sánh tính giá trị điểm cắt qua lần thăm khám 126 xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐÔ Trang Biểu đồ 1.1 Phân tích gộp độ nhạy FeNO chẩn đoán hen 27 Biểu đồ 1.2 Phân tích gộp độ đặc hiệu FeNO chẩn đoán hen 28 Biểu đồ 3.1 Diễn biến số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu 67 Biểu đồ 3.2 Mức điều trị (bước điều trị theo GINA 2017) bệnh nhân thực áp dụng 73 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ độ nặng hen theo GINA 2017 74 Biểu đồ 3.4 Phân loại mức kiểm soát hen theo GINA 2017 75 Biểu đồ 3.5 Mức kiểm soát hen theo ACT 77 Biểu đồ 3.6 So sánh FeNO trung bình nhóm đối tượng: bệnh nhân hen điều trị, bệnh nhân hen ngưng điều trị người bình thường 78 Biểu đồ 3.7 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) FeNO nhóm bệnh nhân hen điều trị 79 Biểu đồ 3.8 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) logFeNO nhóm bệnh nhân hen điều trị 80 Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có mức FeNO khác theo hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) 81 Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán mô tả mối tương quan FeNO ACT 85 Biểu đồ 3.11 So sánh FeNO trung bình bệnh nhân có độ nặng hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị người bình thường 87 Biểu đồ 3.12 So sánh FeNO trung bình bệnh nhân có mức kiểm sốt hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị người bình thường 91 xiii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Ba loại enzyme NO synthase 17 Hình 1.2 Mơ hình tổng hợp điều hịa nitric oxide hệ hơ hấp 21 Hình 1.3 Tóm tắt nguồn gốc NOS, số lượng NO tác động sinh lý bệnh lý NO đường thở 22 Hình 1.4 Ba loại máy đo FeNO gồm A Máy đo quang hóa, B Máy đo điện hóa C Máy đo laser Niox Mino máy đo loại điện hóa 36 Hình 2.1 Tính ổn định phép đo FeNO với dụng cụ Niox Mino phân tích Bland-Altman lần đo 53 Hình 2.2 Hình minh họa thể tích đo giai đoạn hít chậm để đo dung tích sống (VC) 58 Hình 2.3 Giản đồ đường cong lưu lượng – thể tích bệnh nhân cần đo để tích lưu lượng cần đo giai đoạn đo dung tích sống gắng sức (FVC) 59 Hình 2.4 Giản đồ đường cong thể tích - thời gian với tiêu chuẩn thời gian thở giai đoạn bình nguyên 60 Hình 3.1 Diện tích đường cong ROC tiên đốn hen “khơng kiểm sốt” theo GINA 92 Hình 3.2 Diện tích đường cong ROC FeNO tiên đoán “hen kiểm soát tốt” theo GINA 94 ... độ nặng hen có liên quan với mức độ kiểm sốt hen theo GINA hay khơng? Điểm cắt FeNO để xác định hen kiểm soát tốt hay hen khơng kiểm sốt theo GINA bệnh nhân người lớn thành phố Hồ Chí Minh? MỤC... hen dựa vào bậc hen kể từ năm 2006 đến GINA đề xuất mơ hình quản lý hen dựa vào mức kiểm sốt hen Trong mơ hình quản lý hen dựa vào bậc hen hay mức độ kiểm soát hen, chiến lược điều trị bậc thang... người bệnh (bậc hen mơ hình dựa vào bậc hay mức kiểm sốt hen mơ hình dựa vào mức kiểm soát) mà mức độ điều trị tăng hay giảm bước gọi điều trị theo kiểu bậc thang 1.1.2.1 Mơ hình quản lý hen dựa vào