Tổng quan về farnesyltransferase và các chất ức chế farnesyltransferase

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU TRANG TỔNG QUAN VỀ FARNESYLTRANSFERASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SỸ HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU TRANG TỔNG QUAN VỀ FARNESYLTRANSFERASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SỸ Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS Nguyễn Hải Nam Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa dƣợc Hà Nội – 2013 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hoàn thành khóa luận này, cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc kính trọng tới người tận tình giúp đỡ tơi q trình thực đề tài Trước hết xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Hải Nam thầy cô giáo mơn hóa dược tận tình giúp đỡ bảo, hướng dẫn, giảng dạy cho nhiều kiến thức quý báu trình học tập, nghiên cứu thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ giúp đỡ suốt q trình học tập trường Cuối tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè chia sẻ, động viên, giúp đỡ học tập sống Hà nội, ngày 20 tháng năm 2012 Phạm Thị Thu Trang Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: RAS VÀ FARNESYLTRANSFERASE 1.1 Protein RAS 1.1.1 Cấu trúc protein Ras 1.1.2 Hoạt động protein Ras 1.1.3 Đột biến Ras 1.2 Farnesyltransferase 1.2.1 Cấu trúc Ftase 1.2.1.1 Cấu trúc nhóm Farnesyl 1.2.1.2 Cấu trúc Farnesyltransferase 1.2.2 Vai trò Farnesyltransferase 10 Chƣơng 2: MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE 12 2.1 Các chất ức chế farnesyltransferase-triển vọng nghiên cứu thuốc điều trị ung thƣ 12 2.2 Cơ sở thiết kế chất ức chế farnesyltransferase 14 2.3 Phân loại 14 2.3.1 Các FTI có cấu trúc tương tự với FDP 15 2.3.2 Các chất cạnh tranh với CAAX 16 2.3.3 Các FTI tương tự lưỡng chất (bisubtrate) 18 2.3.4 Các FTI khác 19 2.4 Các FTI cụ thể 20 2.4.1 R-115777 20 2.4.1.1 Cấu tạo hóa học 20 2.4.1.2 Nguồn gốc, thiết kế, trình nghiên cứu phát triển 20 2.4.1.3 Sơ đồ tổng hợp 24 2.4.1.4 Tác dụng dược lý 25 2.4.2 Sch66336 28 2.4.2.1 Cấu tạo hóa học 28 2.4.2.2 Nguồn gốc, thiết kết, trình nghiên cứu phát triển 29 2.4.2.3 Sơ đồ tổng hợp 31 2.4.2.4 Tác dụng dược lý 32 2.4.2.5 Biến đổi Sch6633336 35 2.4.3 L-778,123 35 2.4.3.1 Cấu tạo hóa học 36 2.4.3.2 Nguồn gốc, thiết kế, trình nghiên cứu phát triển 36 2.4.3.3 Sơ đồ tổng hợp 36 2.4.3.4 Tác dụng dược lý 37 2.4.4 BMS-214662 39 2.4.4.1 Cấu tạo hóa học 39 2.4.4.2 Nguồn gốc, thiết kết, trình nghiên cứu phát triển 40 2.4.4.3 Sơ đồ tổng hợp 42 2.4.4.4 Tác dụng dược lý 42 2.4.5 Các FTI có nguồn gốc tự nhiên 46 KẾT LUẬN 50 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADME: absorption, distribution, metabolism, excretion - hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ AML: acute myeloid leukemia- bệnh bạch cầu cấp dòng tủy AUC: area under curve- diện tích đường cong DLT: độc tính liều tối đa DMSO: Dimethyl sulfoxide DPI: di prenyltransferase inhibitor – chất ức chế hai prenyltransferase FDP: farnesyl diphosphat FTase: farnesyltransferase FTI: farnesyltransferase inhibitor- chất ức chế farnesyltransferase 10 GAP: GTPase-activating potein- potein hoạt hóa GTPase 11 GDP: guanine-diphosphat 12 GEF: guanine nucleotide exchange factor- yếu tố kích thích ngoại bào 13 GGTase: geranylgeranyl transferase 14 GGTI: geranylgeranyl transferase inhibitor- chất ức chế geranylgeranyl transferase 15 GTP: guanine-triphosphat 16 HOBt: 1-Hydroxybenzotriazole 17 IARC: International Agency for Research on Cancer- Tổ chức ung thư giới 18 IC50: The half maximal inhibitory concentration- Nồng độ ức chế 50% hoạt động in vitro 19 In vitro: thử nghiệm thể 20 In vivo: thử nghiệm thể 21 Ki: hệ số ức chế 22 MDS: hội chứngmyelodysplastic 23 MTD: maximum tolerated dose– liều tối đa dung nạp 24 NSCLC: Non-small-cell lung carcinoma- ung 25 SAR: structute activity relationship- mối tương quan cấu trúc, tác dụng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Mối quan hệ cấu trúc-tác dụng nhóm dựa khung hợp chất nghiên cứu SAR R-115777 22 Bảng 2.2: Hiệu lực tác dụng đồng phân quang học R-115777 24 Bảng 2.3: Sự tương tác nhóm C-3 N-4 nghiên cứu SAR BMS-214662 41 Bảng 2.4: Kết liệu dược động học BMS-214662 bệnh nhân 45 Bảng 2.5: Sự chọn lọc FTI có nguồn góc tự nhiên với FTase GGTase 47 Bảng 2.6: Giá trị Ki số FTI có nguồn gốc tự nhiên 48 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Vị trí H-Ras NST 11 H-Ras vị trí 15.5, từ cặp base 532.241 đến cặp base 535.549 nhiễm sắc thể 11 Hình 1.2: Vị trí N-Ras NST N-Ras vị trí 13.2, từ cặp base 115.247.084 đến cặp base 115.259.514 Hình 1.3: Vị trí K-Ras NST 12 K-Ras vị trí 12.2, từ cặp base 25,358,179 đến cặp base 25,403,853 Hình 1.4: Sự biến đổi Ras Hình 1.5: Sự biến đổi từ dạng hoạt động sang dạng bất hoạt Ras Hình 1.6: Cấu trúc protein Ras liên kết với GTP Hình 1.7: Hoạt động Ras Hình 1.8: Sự prenyl protein kết thúc mẩu CAAX, ER: endoplasmic reticulum (lưới nội chất) Hình 1.9: Cấu trúc hóa học farnesyl Hình 1.10: Farnesyltransferase, farnesyl diphosphat liên kết với ion kẽm 10 Hình 1.11: Phản ứng farnesyl hố bước q trình dẫn truyền tín hiệu Ras sau phiên mã 10 Hình 1.12: Phản ứng xúc tác Farnesyltransferase 11 Hình 2.1: Các FTI cạnh tranh với FDP tổng hợp 15 Hình 2.2: Các FTI cạnh tranh với CAAX 17 Hình 2.3: FTI có cấu trúc lưỡng chất 19 Hình 2.4: Các FTI chưa rõ chế tác dụng 19 Hình 2.5: Cơng thức cấu tạo R115777 20 Hình 2.6: Trifluorophenylmethyl-quinolin bị chuyển thành quinolinon 21 Hình 2.7: Cấu trúc hóa học miconazole hợp chất 22 Hình 2.8: Cố định nhóm clorophenyl vị trí A B, thay số nhóm khung hợp chất để tìm hợp chất hiệu 23 Hình 2.9: Mối quan hệ cấu trúc- tác dụng khung R115777 23 Hình 2.10: Sự chọn lọc R115777 với prenyltransferase 24 Hình 2.11: Sơ đồ tổng hợp R115777 25 Hình 2.12: Tác dụng ức chế tăng trưởng tế bào ung thư tuyến tụy tipifarnib ức chế G1, tác dụng phụ thuộc liều sử dụng 27 Hình 2.13: Cơng thức cấu tạo lonafanib 28 Hình2 14:Sch-37370 số chất thay đổi nhóm 29 Hình 2.15: Cấu trúc 2e, 2f 30 Hình 16: Cấu trúc 2g-2i Sch66336 31 Hình 2.17: Sơ đồ tổng hợp SCH66336 32 Hình 2.18: Tác dụng Lonafarnib paclitaxel sử dụng riêng kết hợp điều trị ung thư buồng trứng 34 Hình 2.19: Cơng thức cấu tạo L-778123 35 Hình 2.20: Sơ đồ tổng hợp L-778123 36 Hình 2.21: Sự ức chế FTase bệnh nhân điều trị L-778,123 38 Hình 2.22: Cơng thức cấu tạo BMS-214662 39 Hình 2.23: Mơ hình tương tác imidazolylmethyltetrahydrobenzodiazepine với Ftase 40 Hình 2.24: Sơ đồ tổng hợp BMS-214662 42 Hình 2.25: Tác dụng khối u sử dụng BMS-214662 đường uống mức độ khối u HCT-116 mô hình chuột bị đột biến suy giảm miễn dịch mang tế bào ung thư người 43 Hình 2.26: Khả ức chế FTase tế bào máu đơn nhân ngoại vi BMS-214662 44 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Hình 2.27: Nồng độ BMS-214662 huyết tươngkhi tiêm tĩnh mạch 46 Hình 2.28: Một số FTI 47 Hình 2.29: Sự ức chế FTase acid chaetomellic A chất tương tự acid zaragozic A 48 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 46 Hình 2.27: Nồng độ BMS-214662 huyết tương tiêm tĩnh mạch Như vây, BMS-214662 FTI mạnh thử nghiệm, thuốc điều trị ung thư tiềm năng, điều trị bệnh bệnh bạch cầu 2.8.5 Các FTI có nguồn gốc tự nhiên Acid Chaetomellic A B đồng phân, phân lập tách chiết từ trình lên men Coelomycete Chaetomella acutiseta Acid Zaragozic A K.E.Wilson (phòng ngiên cứu Merck) cung cấp, chất tương tự acid Zaragozic A R W Marquis G D Berger (phòng nghiên cứu Merck) tổng hợp Acid (α-hydroxyfarnesyl) phosphonic cung cấp N J Anthony R P Gomez (phòng nghiên cứu Merck) Để xác định FTI mới, nghiên cứu đánh giá sản phẩm từ trình lên men Coelomycete C acutiseta Hai hợp chất phân lập đặt tên acid Chaetomellic A B Cấu trúc hợp chất thể hình 2.28 [58] Các FTI khác phân lập từ trình lên men vi sinh vật khác acid zaragozic A Hợp chất trước dùng để ức chế squalensynthase (Ki=78 pM), enzym sử dụng farnesyldiphosphat 47 Hình 2.28: Một số FTI Các hợp chất ức chế FPTase, GGPTase-I GGPTase-II, mức độ chọn lọc khác (bảng 2.5) Bảng 2.5: Sự chọn lọc FTI có nguồn góc tự nhiên với FTase GGTase Hợp chất IC50 (nM) FTase GGTase-I GGTase-II Acid chaetomellic A 55 92,000 34,000 Acid chaetomellic B 185 54,000 ND Acid zaragozic A 216 620 66,000 Chất tương tự acid zaragozic A 12 1,710 16,800 30 35,800 67,000 Acid -hydroxyfarnesyl) phosphonic Các acid chaetomellic (α-hydroxyfarnesyl) phosphonic chọn lọc với FTase hẳn GGTase Acid zaragozic A chọn lọc với FTase mức độ chọn lọc không cao GGTase-I nhiều Tuy nhiên, điều thứ vị bán tổng hợp chất tương tự acid zaragozic A cách biến đổi liên kết acid zaragozic A hợp chất chọn lọc với FTase hẳn hợp chất ban đầu Kết cho thấy tiềm hứa hẹn tạo hợp chất ức chế FTase mạnh chọn lọc cách thay đổi cấu trúc hợp chất tự nhiên Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 48 Cơ chế ức chế FTase acid (α-hydroxyfarnesyl) phosphonic cạnh tranh với chất farnesyl diphosphat Để xác định sản phẩm tự nhiên ức chế FTase cách cạnh tranh với chất farnesyl diphosphat hay CAAX hay hai, người ta làm nghiên cứu sâu hơn: sử dụng hợp chất mạnh nhóm để nghiên cứu Acid chaetomellic A chất tương tự acid zaragozic A thử nghiệm, kết sau Bảng 2.6: Giá trị Ki số FTI có nguồn gốc tự nhiên Chất ức chế Acid Chaetomellic A Chất tương tự zaragozicA Acid -hydroxyfarnesyl) phosphonic Cạnh tranh với FDP Loại ức chế Ki nM Cạnh tranh 3.5±0.2 Cạnh tranh 1.0±0.3 Cạnh tranh 5.2±0.7 Cạnh tranh với Ras Loại ức chế Ki nM Cạnh tranh 2.8±0.2 Cạnh tranh 0.7±0.07 Cạnh tranh 4.7±0.5 Hình 2.29: Sự ức chế FTase acid chaetomellic A chất tương tự acid zaragozicA 49 Các liệu cho thấy: acid chaetomellic A chất tương tự acid zaragozic A có cấu trúc, nguồn gốc khác có chế cạnh tranh với farnesyldiphosphat Tác dụng ức chế FTase hợp chất tế bào: acid (α-hydroxyfarnesyl) phosphonic ức chế q trình Ras nồng độ > µM, nồng độ 0,1µM thấp hợp chất khơng thể tác dụng Tuy nhiên, acid chaetomellic A chất tương tự acid zaragozic A khơng ức chế q trình Ras thử nghiệm nồng độ lên tới 100 µM 24 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 50 KẾT LUẬN Sau thời gian tra cứu, đọc, phân tích tổng hợp tài liệu tham khảo, thu kết sau: Đã trình bày đặc điểm sinh học farnesyltransferase vai trò chế bệnh sinh ung thư Farnesyl transferase enzym xúc tác cho phản ứng farnesyl hóa cách nhận dạng mẩu CAAX đầu tận C Ras chuyển nhóm 15-carbon farnesyl từ farnesyl diphosphat tới kết hợp với cystein Ras Gen Ras thường bị đột biến khối u gen khác Ras tổng hợp protein dạng chưa hoạt động, để chuyển thành dạng hoạt động phải trải qua chuỗi biến đổi, phản ứng farnesyl hóa phản ứng quan trọng Theo đó, FTase bị ức chế ngăn biến đổi thành dạng hoàn thiện, có khả hoạt động Ras FTase xem mục tiêu điều trị tiềm cho bệnh ung thư đột biến Ras Đã trình bày số chất ức chế FTase triển vọng phát triển gần Dựa vào nghiên cứu cấu trúc, hoạt động FTase, nhóm FTI tìm phát triển: Các FTI có cấu trúc tương tự với FDP: cạnh tranh với chất FDP để giảm phản ứng farnesyl hóa Ras, cách gắn với FTase vị trí gắn FDP Các FTI có cấu trúc tương tự CAAX: cạnh tranh với CAAX Ras để liên kết với FTase Các FTI lưỡng chất: kết hợp đặc điểm nhóm Các FTI loại chọn lọc với FTase nhiều so với GGTase có tác động tối thiểu lên tế bào bình thường Các hợp chất ức chế tín hiệu Ras phát triển tế bào HRas K-Ras đột biến nồng độ thấp 51 Các FTI khác có nguồn gốc tự nhiên chưa rõ chế tác dụng Sàng lọc ngẫu nhiên sản phẩm tự nhiên từ vi sinh vật cách sử dụng gen nấm men để chất ức chế Ras thấm vào tế bào, dẫn đến xác định số FTI Quá trình nghiên cứu tìm số FTI có hiệu lực ức chế FTase mạnh, có tính chọn lọc cao, thử nghiệm lâm sàng với kết triển vọng R115777, SCH66336, L-778,123, BMS-214662 nhiều FTI có nguồn gốc tự nhiên tổng hợp hóa học nghiên cứu cho kết hứa hẹn Những kết chứng tỏ hướng nghiên cứu thuốc điều trị ung thư dựa chất ức chế farnesyltransferase nói riêng mục tiêu phân tử nói chung đắn đầy triển vọng tương lai Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bùi Thu Quyên (2009), Các mục tiêu phân tử nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ung thư Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH Basu TN, Gutmann DH, Fletcher JA, et al (1992), “Aberrant regulation of ras proteins in malignant tumour cells from type I neurofibromatosis patients” Nature356, 713-715 Bergman, JM, Abrams, MT, Davide, JP, et al (2001), “Aryloxy substituted N- arylpiperazinones as dual inhibitors of farnesyltransferase and geranylgeranyltransferaseI”, Bioorg Med Chem Lett 11, (11), 1411 –1415 Bishop WR, Bond R, Petrin J, et al (1995), “Novel Tricyclic Inhibitors of Farnesyl Protein Transferase”, J Biol Chem, 270, 30611-30618 Boguski MS and McCormick F, (1993), Nature366, 643-654 Bos JL (1989) “rasoncogenes in human cancer: a review”, Cancer Res, 49: 4682–4689 Boyle P, Levin B (2008), “World Health Organization - International Agency for Research on Cancer, Lyon”, World Cancer Report 2008 Britten C, Rowinsky E, Yao S-L, Soignet N, et al (1999) “The farnesyl protein transferase (FPTase) inhibitor L-778,123 in patients with solid cancer” Proc Am Soc Clin Oncol Annu Meet, 18, 155a the Britten CD, Rowinsky EK, Soignet S,et al, “A Phase I and pharmacologic study of farnesyl protein transferase inhibitor malignancies”, Clin Cancer Res, 7, 3894 –3903 L-778,123 in patients with solid 10 Brown MS, Goldstein JL, Paris KJ, et al (1992), “Tetrapeptide inhibitors of protein farnesyltransferase: Amino-terminal substitution in phenylalanine- containing tetrapeptides restores farnesylation”, Proc Natl Acad Sci USA, 89, 8313-8316 11 Camacho LH, Soignet S, Pezzuli S, et al (2001) “Dose escalation study of oral farnesyl transferase inhibitor (FTI) BMS-214662 in patients with solid tumors”, Proc Am Soc Clin Oncol, 20, 311 12 Casey PJ, (1989) “p21ras is modified by a farnesyl isoprenoid”, Proc Natl Acd Sci USA, 86 (21), 8323-8327 13 Chen WJ, Andres DA, Goldstein JL, et al, (1991), “cDNA cloning and expression of the peptide-binding _ subunit of rat p21ras farnesyltransferase, the counterpart of yeast DPR1/RAM1”, Cell, 66, 327–334, 14 Crul M, de Klerk GJ, Swart M, et al (2002), “Evaluation of the bioequivalence of tablets and capsules containing the novel anticancer agent R115777 (Zarnestra) in patients with advanced solid tumors”, Eur J Drug Metab Pharmacokinet; 27, 61–65 15 Crul M, de Klerk GJ, Swart M, et al (2002), “Phase I clinical and pharmacologic study of chronic oral administration of the farnesyl protein transferase inhibitor R115777 in advanced cancer”, J Clin Oncol, 20, 2726–2735 16 De Coster R, Caers I, Coene MC,et al (1986), “Effects of high dose ketoconazole therapy on the main plasma testicular and adrenal steroids in previously untreated cancer patients”, Clin Endocrinol, 24, 657-664 17 DeSolms SJ, Deana AA, Giulian EA, et al (1995), “Pseudodipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase”, J Med Chem, 38, 3967-3971 18 Ding CZ; Batorsky R, Bhide R, et al (1999), “Discovery and Structure-Activity Relationships of Imidazole-Containing Tetrahydrobenzodiazepine Inhibitors of Farnesyltransferase”, J Med Chem, 42, 5241-5253 19 Doll RJ (2001), “Inhibition of farnesyl protein transferase- A review of the recent patent literature”, IDrugs, 4, 1382-1388 20 Dunten, Pete (1998), "Protein Farnesyltransferase: Structure and Implications for Substrate Binding", Biochemistry, 37 (22), 7907-7912 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 21 End DW, Smets G, Todd AV et al (2001) “Characterization of the antitumor effects of the selective farnesyl protein transferase inhibitor R115777 in vivo and in vitro” Cancer Res, 61, 131–137 22 Eric KR, Jolene JW and Daniel DV (1999), “Ras Protein Farnesyltransferase: A Strategic Target for Anticancer Therapeutic Development”, American Society of Clinical Oncology, 17, 3631-3652 23 George FN, Bancha V, Patrick P, et al (2003), “Ganguly Trihalobenzocycloheptapyridine Analogues of Sch 66336 as Potent Inhibitors of Farnesyl Protein Transferase”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11,139–143 24 Garcia AM, Rowell C, Ackermann K, et al (1993), “Peptidomimetic inhibitors of Ras farnesylation and function in whole cells”, Biol Chem, 268, 18415-18418 25 Garner RC, Goris I, Laenen AA et al (2002) “Evaluation of accelerator mass spectrometry in a human mass balance and pharmacokinetic studyexperience with 14Clabeled (R)-6-[amino(4- chlorophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3 chlorophenyl)-1- methyl-2(1H)-quinolinone (R115777), a farnesyl transferase inhibitor”, Drug Metab Dispos, 30, 823–830 26 Gibbs JB (1993) “Lipid modifications of proteins in the Ras superfamily, in Birnbaumer L, Dickey B (eds): GTPases in Biology” New York, NY, Springer-Verlag, 335-344 27 Gibbs JB, Anthon, NJ, Buser CA, et al (2000), “Farnesyltransferase inhibitors as potential anticancer agents”, Abstracts 219th Am Chem Soc Natl Meeting, Med Chem, 292 28 Gill M, (1982) Phytochemistry, 21, 1786-1788 29 Hancock JF, Paterson H, Marshall CJ (1990) “A polybasic domain or palmitoylation is required in addition to the CAAX motif to localize p21ras to the plasma membrane”, Cell, 63, 133–139 30 Hancock JF, Cadwallader K, and Marshall CJ (1991) “Methylation and proteolysis are essential for efficient membrane binding of prenylated p21K-ras(B) EMBO J”, 10: 641–646 31 Heymach JV, Johnson DH, Khuri FR et al (2004) “Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in patients with sensitive relapse small-cell lung cancer”, Ann Oncol, 15, 1187–1193 32 Jackson JH, Li JW, Buss JE, et al (1994): “Polylysine domain of K-ras 4B protein is crucial for malignant transformation”, Proc Natl Acad Sci U SA, 91, 12730-12734 33 James G, Goldstein JL, Brown MS (1996), “Resistance of K-RasBV12 proteins to farnesyltransferase inhibitors in Rat1 cells”, Proc Natl Acad Sci U SA, 93, 4454-4458 34 James GL, Goldstein JL, Brown MS (1995), “Polylysine and CVIM sequences of K-RasB dictate specificity of prenylation and confer resistance to benzodiazepine peptidomimetics in vitro”, J Biol Chem, 266, 14603-14610 35 Johnston SR, Hickish T, Ellis P et al (2003), “Phase II study of the efficacy and tolerability of two dosing regimens of the farnesyl transferase inhibitor,R115777, in advanced breast cancer”, J Clin Oncol, 21, 2492–2499 36 Khosravi-Far R, Der CJ (1994), “The Ras signal transduction pathway”, Cancer Metastasis Rev, 13: 67-89 37 Krengel U, Schlichting L, Scherer A et al (1990), “Three-dimensional structures of H-ras p21 mutants: molecular basis for their inability to function as signal switch molecules”, Cell, 62, 539–548 38 Lancet JE, Karp JE, Gotlib L et al (2002), “Zarnestra™ (R115777) in previously untreated poor-risk AML and MDS: preliminary results of a phase II trial”, Blood, 100, 560a 39 Lantry LE, Zhang Z, Yao R et al (2000), “Effect of farnesyltransferase inhibitor FTI-276 on established lung adenomas from A/J mice induced by 4-(methylnitrosamino)1-(3-pyridyl)-1-butanone”, Carcinogenesis, 21: 113–116 40 Lebowitz PF, Casey PJ, Prendergast GC, Thissen JA (1997), “Farnesyltransferase inhibitors alter the prenylation and growth-stimulating function of RhoB”, J Biol Chem, 272, 15591-15594 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 41 Lebowitz PF, Sakamuro D, Prendergast GC (1997), “Farnesyl transferase inhibitors induce apoptosis of Ras-transformed cells denied substratum attachment”, Cancer Res, 57, 708-713 42 Leonard DM (1997), “Ras farnesyltransferase: a new therapeutic target”, J Med Chem, 40: 2971-2990 43 Lobell RB, Omer CA, Abrams MT, et al (2001), “Evaluation of farnesyl:protein transferase and geranylgeranyl:protein transferase inhibitor combinations in preclinical models”, Cancer Res, 61, 8758 –8768 44 Long SB, Hancock PJ, Kral AM et al (2001), “The crystal structure of human protein farnesyltransferase reveals the basis for inhibition by CaaX tetrapeptides and their mimetics”, Proc Natl Acad Sci U S A, 98, 12948–12953 45 Long Stephen B, et al (1998), "Cocrystal Structure of Protein Farnesyltransferase Complexed with a Farnesyl Diphosphate Substrate", Biochemistry, 37, (27), 9612-9617 46 Lowy DR and Willumsen BM, (1993), “Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl- protein transferase” Ann Rev.Biochem., 62, 951-891 47 Marc Venet, David End and Patrick Angibaud (2003), “Farnesyl Protein Transferase Inhibitor ZARNESTRATM R115777 – History of a Discovery”, Current Topics in Medicinal Chemistry, 3, 1095-1102 48 McCormick F (1993), “How receptors turn Ras on”, Nature, 363, 15-17 49 Mijimolle N, Velasco J, Dubus P et al (2005), “Protein farnesyltransferase in embryogenesis, adult homeostasis, and tumor development”, Cancer Cell, 7, 313–324 50 Miyake M, Mizutani S, Koide H, et al (1992), “Unfarnesylated transforming Ras mutant inhibits the Ras-signaling pathway by forming a stable Ras.Raf complex in the cytosol”, FEBS Lett, 378, 15-18 51 Nagasu T, Yoshimatsu K, Rowell C, et al (1995), “Inhibition of human tumor xenograft growth by treatment with the farnesyl transferase inhibitor B956”, Cancer Res, 55, 5310–5314 52 Natalie MGMA, Jos HB, Jan HMS (2005), “Development of Farnesyl Transferase Inhibitors: A Review”, The Oncologist , 10, 565–578 53 Njoroge FG, Doll RJ, Vibulbhan B et al, (1997), “Discovery of Novel Non-peptide Tricyclic Inhibitors of Ras Farnesyl Protein Transferase”, Bioorg & Med Chem, 5, 101114 54 Njoroge FG, Taveras AG, Kelly J et al (1998), “(+)-4-[2-[4-(8-Chloro-3,10- dibromo- 6,11 - dihydro - 5H - benzo [5,6] cyclo - hepta [1,2-b] pyridin - 11 (R) - yl) - piperidinyl] - - oxoethyl] - - piperi-dinecarboxamide (Sch-66336): A Very Potent Farnesyl Protein Transferase Inhibitor as a Novel Antitumor Agent”, J Med Chem, 41, 4890-4902 55 Njoroge FG, Vibulbhan B, Rane DF, Bishop W R , et al, (1997), “Structure- Activity Relationship of 3- Substituted N- Pyridinylacetyl - - (8 - chloro - 5, 6- dihydro -11H -benzo [5,6-] cyclohepta [1,2-b] pyridinyl - 11-ylidene) piperidine Inhibitors of Farnesyl-Protein Transferase: Design and Synthesis of in Vivo Active Antitumor Compounds”, J Med Chem, 40, 4290- 4301 56 Oldham SM, Clark GJ, Gangarosa LM, et al (1996), “Activation of the Raf- 1/MAP kinase cascade is not sufficient for Ras transformation of RIE-1 epithelial cells”, Proc Natl Acad Sci U SA, 93, 6924-6928 57 Omer CA, Anthony NJ and Buser-Doepner CA, (1997), “Farnesyl: proteintransferase inhibitors as agents to inhibit tumor growth”, Biofactors, 6, 359-366 58 Pompliano, DL, Rands E, Schaber MD, et al (1992), Biochemistry, 31, 3800-3807 59 Prendergast GC, Davide JP, deSolms SJ, et al (1994), “Farnesyltransferase inhibition causes morphological reversion of ras-transformed cells by a complex mechanism that involves regulation of the actin cytoskeleton”, Mol Cell Biol 14, 41934202 60 Prior IA, Hancock JF (2001), “Compartmentalization of Ras proteins”, J Cell Sci, 114, 1603–1608 61 Punt CJ, van Maanen L, Bol CJ et al (2001), “Phase I and pharmacokinetic study of the orally administered farnesyl transferase inhibitor R115777 in patients with advanced solid tumors”, Anticancer Drugs, 12, 193–197 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 62 Rowinsky EK, Windle JJ, Von Hoff DD (1999), “Ras protein farnesyltransferase: A strategic target for anticancer therapeutic development”, J Clin Oncol, 17(11), 363152 63 Schafer, William R, Rine, Jasper, (1992), "Protein Prenylation: Genes, Enzymes, Targets, and Functions", Annual Review of Genetics, 30, 209-237 64 Sepp-Lorenzino LM, Rands E et al (1995), “A peptidomimetic inhibitor of farnesyl: protein transferase blocks the anchorage-dependent and –independent growth of human tumor cell lines”, Cancer Res, 55, 5302–5309 65 Sharma S, Kemeny N, Kelsen DP et al (2002) “A phase II trial of farnesyl protein transferase inhibitor SCH 66336, given by twice-daily oral administration, in patients with metastatic colorectal cancer refractory to 5-fluorouracil and irinotecan”, Ann Oncol, 13, 1067–1071 66 Stephan Gysin, Megan Salt, Amy Young, and Frank McCormick (2011), “Therapeutic Strategies for Targeting Ras Proteins , Genes Cancer”, March, 2(3): 359– 372 67 Strickland CL, et al (1999), “Tricyclic Farnesyl Protein Transferase Inhibitors: Crystallographic and Calorimetric Studies of Structure-Activity Relationships”, J Med Chem., 42, 2125-2135 68 Strickland, William T (1998), "Crystal Structure of Farnesyl Protein Transferase Complexed with a CaaX Peptide and Farnesyl Diphosphate Analogue", Biochemistry, 37, (47), 16601-16610 69 Sorbera LA; Castae, J, (1997), “Structure-activity relationship of 3-substituted N- (pyridinylacetyl)-4-(8-chloro-5, 6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1, 2-b]pyridin-11ylidene)piperidine inhibitors of farnesyl-protein transferase: Design and synthesis of in vivo active antitumor compound” J Med Chem, 40, 26, 4290 70 Symons M (1995): “The Rac and Rho pathways as a source of drug targets for Ras-mediated malignancies”, Curr Opin Biotechnol, 6,668- 774, 71 Tabish Equbal , Om Silakari , Muttineni Ravikumar (2008) , “Exploring three- dimensional quantitative structural activity relationship (3D-QSAR) analysis of SCH 66336 (Sarasar) analogues of farnesyltransferase inhibitors”, European Journal of Medicinal Chemistry, 43, 204-209 72 Tamanoi F, Mitsuzawa H (1995), “Use of yeast for identification of farnesyltransferase inhibitors and for generation of mutant farnesyltransferases”, Methods Enzymol, 255, 82-91, 73 Taveras AG et al, (1999), “Identification of Pharmacokinetically Stable 3,10- Dibromo-8 Chlorobenzocyclohepta-pyridine Farnesyl Protein Transferase Inhibitors with Potent Enzyme and Cellular Activities” J Med Chem., 42, 2651-2661 74 Todd AV, Applegate TL, Fuery CJ, et al (1998), “Farnesyl transferase inhibitor (FTI): Effect on ras activation”, Proc Am Assoc Cancer Res, 39, 2168A, 75 Ulsh LS, Shih TY (1984), “Metabolic turnover of human c-rasH p21 protein of EJ bladder carcinoma and its normal cellular and viral homologs”, Mol Cell Biol, 4(8), 164752 76 Willumsen BM, Christensen A, Hubbert NL, et al (1984), “The p21 ras C- terminus is required for transformation and membrane association Nature (Lond.), 310: 583–586, 77 Winquist E, Moore MJ, Chi K et al (2001), “NCIC CTG IND.128: a phase II study of a farnesyl transferase inhibitor (SCH 66336) in patients with unresectable or metastatic transitional cell carcinoma of the urethelial tract failing prior chemotherapy”, Proc Am Soc Clin Oncol;20,785 78 Wong JK et al, (1993), “Dual Antagonists of Platelet Activating Factor and Histamine Pyridine Ring Substitution of N-Acetyl-4-(8-chloro-5,6-dihydro- 11H benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine - 11 -ylidene) piperidines”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 3, 1073-1078 79 Yan N, Ricca C, Fletcher J, et al (1995): “Farnesyltransferase inhibitors block the neurofibromatosis type I (NF1) malignant phenotype”, Cancer Res, 55, 3569-3575 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 80 Yang CH, Kies MS, Glisson B et al (2005), “A phase II study of lonafarnib (SCH66336) in patients with chemo-refractory advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)”, Proc Am Soc Clin Oncol, 24, 55-65 81 Zahng, Fang L, Casey, Patrick J (1996), "Protein Prenylation: Molecular Mechanisms and Functional Consequences", Annual Review of Biochemistry, 65, 241269 82 Zujewski J, Horak ID, Bol CJ et al, (2000), “Phase I and pharmacokinetic study of farnesyl protein transferase inhibitor R115777 in advanced cancer”, J Clin Oncol, 18, 927–941 TRANG WEB THAM KHẢO 83 http://apb.tbzmed.ac.ir/Portals/0/Archive/Vol3No1/12-Shahbazi.pdf 84 http://cancerres.aacrjournals.org/content/61/20/7507.abstract 85 http://chem24h.com/drug/synthesis/hozintihf.html 86 http://en.wikipedia.org/wiki/HRAS 87 http://ghr.nlm.nih.gov/gene/KRAS 88 http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NRAS 89 http://jco.ascopubs.org/content/23/12/2805.long 90 http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/about-cancer/cancer-questions/how-many- different-types-of-cancer-are-there 91 http://www.chem24h.com/drug/synthesis/sjvggffnv.html 92 http://www.expasy.ch/cgi-bin/prosite-search-ac?pdoc00266 N 93 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12769710 94 http://www.parkwaycancercentre.com/vietnamese/about-cancer 95 http://www.selleckchem.com/products/lonafarnib-sch66336.html 96 http://www.selleckchem.com/products/Tipifarnib(R115777).html ... Chƣơng 2: MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE 12 2.1 Các chất ức chế farnesyltransferase- triển vọng nghiên cứu thuốc điều trị ung thƣ 12 2.2 Cơ sở thiết kế chất ức chế farnesyltransferase. .. mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU TRANG TỔNG QUAN VỀ FARNESYLTRANSFERASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ FARNESYLTRANSFERASE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SỸ Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS... tự nhiên từ vi sinh vật cách sử dụng gen nấm men để chất ức chế Ras thấm vào tế bào, dẫn đến xác định manumycin (1 FTI) từ sản phẩm vi sinh vật chất liên quan chất ức chế FTase [72] Một số sản