Tổng quan về beta secretase và các chất ức chế beta secretase hướng điều trị bệnh alzheimer

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU HẰNG TỔNG QUAN VỀ BETA-SECRETASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ BETA-SECRETASE HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU HẰNG TỔNG QUAN VỀ BETA-SECRETASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ BETA-SECRETASE HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS.Đinh Thị Thanh Hải TS.Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa hữu Bộ mơn Hóa dược HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc lời cảm ơn chân thành tới thầy giáo, gia đình, bạn bè người giúp đỡ, ủng hộ em thời gian vừa qua Trước hết, em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải - Bộ mơn Hóa hữu TS Phạm Thế Hải - Bộ mơn Hóa Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình bảo em suốt thời gian học tập thực đề tài Cảm ơn thầy ngồi kiến thức chun mơn em dạy phương pháp làm việc khoa học, hiệu Em bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới DS.Nguyễn Cơng Trường - Đại học quốc gia Seoul thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên mơn Hóa hữu tận tình giúp đỡ, bảo, tạo điều kiện cho em học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Cuối cùng, em xin gửi lời cám ơn chân thành tới người thầy dạy dỗ em suốt năm năm học tập trường Đại học Dược Hà Nội, cám ơn thầy tận tâm với nghề, ln gương sáng lối sống đạo đức nghề nghiệp sinh viên chúng em Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Thị Thu Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ -1 CHƯƠNG 1: BỆNH ALZHEIMER VÀ VAI TRỊ CỦA BETA-SECRETASE TRONG Q TRÌNH HÌNH THÀNH BỆNH ALZHEIMER -3 1.1 BỆNH ALZHEIMER -3 1.1.1 Sơ lược bệnh Alzheimer -3 1.1.2 Dịch tễ -3 1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh 1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán -5 1.1.4.1 R \l "_Toc5166682 1.1.4.2 R \l "_Toc516668294" erTuan -5 1.1.4.3 Các thay đ516668295" er -5 1.1.4.4 M \l "_Toc516668296" 1.1.4.5 Các bi.NK \l "_Toc5166682 1.1.4.6 Đ1.4.6.NK -6 1.1.5 Phân loại theo giai đoạn bệnh -6 1.1.5.1 Giai đoNK \l 1.1.5.2 Giai đoToc5166 1.1.5.3 Giai đoNK \l " 1.1.6 Điều trị -8 1.1.6.1 Ch\l "_Toc5 cholinesterase 1.1.6.2 Thuốc kháng thụ thể NMDA (N-methyl-D-aspartat) -9 1.2 VAI TRÒ CỦA BETA-SECRETASE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER - 10 1.2.1 CƠ CHẾ HÌNH THÀNH BỆNH ALZHEIMER 10 1.2.2 Sự hình thành mảng bám amyloid β-secretase - 12 1.2.3 Sự hình thành đám rối sợi thần kinh (NFTs) protein Tau - 13 1.2.3.1 Protein Tau phosphoryl hóa mNFTs) prote 13 1.2.3.2 Quá trình hình thành đám rhóa qu thần kinh (NFTs) 14 1.2.4 GIẢ THUYẾT AMYLOID TRONG HÌNH THÀNH BỆNH ALZHEIMER 14 1.2.4.1 S \l "_Toc516668313" G HÌ - 14 1.2.4.2 Cơ s "_Toc516668314" 16 1.2.5 BETA-SECRETASE LÀ MỤC TIÊU PHÂN TỬ TIỀM NĂNG TRONG ĐIỀU TRỊ ALZHEIMER - 17 1.3 CẤU TRÚC TINH THỂ CỦA BETA-SECRETASE 18 CHƯƠNG 2: MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ ENZYME BETA-SECRETASE HƯỚNG ĐIỀU TRỊ ALZHEIMER ĐƯỢC NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY - 20 2.1 CHẤT ỨC CHẾ DỰA TRÊN CẤU TRÚC - 20 2.2 CÁC CHẤT ỨC CHẾ GIẢ PEPTIDE - 22 2.2.1 Mục đích thiết kế - 22 2.2.2 Khó khăn thiết kế chất ức chế mang khung peptid - 24 2.3 CÁC CHẤT ỨC CHẾ NON-PEPTID 25 2.3.1 Chất ức chế BACE-1 chứa khung acyl guanidin - 25 2.3.2 Chất ức chế BACE-1 chứa khung 2-Aminopyridin - 27 2.3.3 Chất ức chế BACE-1 chứa khung Aminoimidazol 29 2.3.4 Chất ức chế BACE-1 chứa khung aminohydantoin - 31 2.3.5 Chất ức chế BACE-1 khung Dihydroquinazolin - 34 2.3.6 Chất ức chế BACE-1 chứa khung Aminoquinolin 36 2.3.7 Chất ức chế enzyme BACE-1 chứa khung pyrrolidin - 38 2.3.8 Các chất ức chế BACE-1 có nguồn gốc tự nhiên 40 2.4 CÁC CHẤT ỨC CHẾ BACE-1 GIAI ĐOẠN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG - 41 KẾT LUẬN - 44 KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc chất ức chế enzyme cholinesterase Hình 1.2 Quá trình phân giải APP tạo amyloid β…………… ……………….12 Hình 1.3 Q trình tích tụ Aβ thành oligomer 13 Hình 1.4 Quá trình hình thành đám rối sợ thần kinh 14 Hình 1.5 Giả thuyết amyloid bệnh Alzheimer 15 Hình 1.6 Độc tính Amyloid beta 16 Hình 1.7 Cấu trúc bậc cuả dạng nắp mở nắp đóng 19 Hình 1.8 Cấu trúc bậc dạng nắp mở nắp đóng 19 Hình 2.1 Các vị trí hoạt động beta-secretase 20 Hình 2.2 Cấu trúc vị trí liên kế OM99-2 với enzyme 21 Hình 2.3 Chất ức chế OM00-3 22 Hình 2.4 Cơ chế enzyme BACE-1 cắt đứt liên kết peptide 23 Hình 2.5 Các khung sử dụng chất ức chế chứa peptide 23 Hình 2.6 Các khung sử dụng chất ức chế không peptide 25 Hình 2.7 Cơng thức cấu tạo hợp chất 1a 26 Hình 2.8 Cấu tạo số chất ức chế chứa khung 2-aminopyridin 28 Hình 2.9 Cơng thức cấu tạo hợp chất 3a 29 Hình 2.10 Cấu trúc hóa học hợp chất 4a-d 33 Hình 2.11 Cấu trúc hóa học hợp chất 5a 34 Hình 2.12 Cấu trúc hóa học hợp chất 6a,6b 34 Hình 2.13: Cấu trúc hóa học dẫn xuất chứa khung pyrrolidine 40 Hình 2.14 Cấu trúc hóa học hợp chất có nguồn gốc curcumin 42 Hình 2.15 Cấu trúc hóa học hợp chất có nguồn gốc terpenoid 42 Hình 2.16 Cấu trúc hóa học hợp chất có nguồn gốc alkaloid 43 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Thuốc ức chế cholinesterase điều trị Alzheimer 08 Bảng 2.1 Cấu trúc hóa học hoạt tính hợp chất 1c-g 27 Bảng 2.2 Cấu trúc hóa học hoạt tính hợp chất 2e-h 28 Bảng 2.3 Cấu trúc hóa học hoạt tính chất ức chế 3b-m 30 Bảng 2.4 Cấu trúc hóa học hoạt tính hợp chất 4h-w 32 Bảng 2.5: Cấu trúc hoạt tính chất ức chế 5e-m 35 Bảng 2.6: Cấu trúc hóa học hoạt tính chất ức chế 6c-g 36 Bảng 2.7: Cấu trúc hóa học hoạt tính hợp chất 7b-m 39 Bảng 2.8 Các chất ức chế β-seretasetrong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng 41 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ bệnh sinh chứng sa sút trí tuệ 13 Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa acyl guanidin 26 Sơ đồ 2.2 Quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa 2-aminopyridin 27 Sơ đồ 2.3.Quy trình tổng hợp dẫn xuất 2-aminoimidazol 29 Sơ đồ 2.4 Quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa aminohydantoin 32 Sơ đồ 2.5: Quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa dihydroquinazolin 34 Sơ đồ 2.6 Quy trình tổng hợp dẫn xuất chứa aminoquinolin 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Alzheimer (AD) bệnh đặc trưng triệu chứng suy giảm trí nhớ chức nhận thức, hình thức phổ biến chứng sa sút trí tuệ ảnh hưởng đến 44 triệu người toàn giới Bệnh nhân Alzheimer giai đoạn cuối thường xuất nhiều triệu chứng nặng, hoạt động thể chất suy yếu cuối dẫn đến chết Chính vậy, năm 2012, tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đưa chứng sa sút trí tuệ trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng cần ưu tiên [1], [36], [39], [55] Đã có nhiều giả thuyết khác chế bệnh sinh Alzheimer, giả thuyết cholinergic, giả thuyết amyloid…Các thuốc điều trị Alzheimer thường sử dụng donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon), galantamine (Razadyne), memantine (Namenda)…dựa giả thuyết cholinergic [1] [20], [21] Tuy nhiên, giả thuyết không ủng hộ gần đây, thuốc làm chậm tiến triển bệnh mà khơng có khả điều trị bệnh dứt điểm [58] Năm 1991, giả thuyết amyloid tích tụ amyloid beta nhiều ủng hộ [19] Giả thuyết amyloid cho tích tụ amyloid beta nguyên nhân bệnh Dấu hiệu bệnh Alzheimer bao gồm lắng đọng ngoại bào β-amyloid (Aβ) đám rối nội bào (NFTs) Mặc dù chế sinh bệnh Alzheimer chưa rõ ràng, chứng cho thấy tích tụ bất thường amyloid liên quan đến rối loạn nhận thức, tạo thành triệu chứng bệnh Các βamyloid sinh từ protein tiền chất amyloid phân giải protein βsecretase [11], [13], [14], [18], [33], [41] Vì lý này, cách ức chế sản xuất β-amyloid coi đầy hứa hẹn điều trị Alzheimer Ức chế βsecretase phương pháp trị liệu quan trọng để điều trị Alzheimer cách làm giảm hình thành β-amyloid Trên thực tế, có nhiều chất ức chế β-secretase có đặc tính peptid ức chế mạnh hoạt tính β-secretase Nhưng hiệu lực tế bào lại thấp Do kích thước lớn tính linh hoạt cao tâm hoạt động β-secretase, hướng nghiên cứu phát triển thuốc ức chế β-secretase khơng peptid với tính thấm tốt tăng cường tính chất dược lý nhu cầu cấp thiết Trong hợp chất 6d hợp chất tiềm với giá trị ức chế BACE-1 IC50 11 nM, hiệu lực gấp 103 lần so với hợp chất 6a Khi tiêm da chuột liều 60 mg / kg hợp chất 6d, Aβ40/ 42 huyết não giảm 42% sau (p