kháng sinh Beta lactam I

KHÁNG SINH -LACTAMIN (-LACTAM) Azetidin = β-lactamin CÁC THUỐC CHÍNH Penicillin: (PENAM) penicillin G; penicillin V methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin; carbenicillin; ticarcillin S N O Chất ức chế -lactamase: (OXAPENAM) acid clavulanic O N O CARBAPENEM: imipenem N O CAÙC THUỐC CHÍNH Cephalosporin (CEPHEM) S N Thế hệ I : Thế hệ II: Thế hệ III: Thế hệ IV: Thế hệ V: MONOBACTAM: O cephalexin; cephalothin cefoxitin; cefaclor cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone cefepime ceftobiprole aztreonam NH O CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN Transpeptidases = Penicillin-binding proteins (PBP) = Protéine de liaison aux pénicillines (PLP) Drugs that inhibit the cross-linking of the peptidoglycan chains The final step in the formation of the cell wall is the completion of the cross-links This converts the water-soluble and therefore mobile peptidoglycans into the insoluble stationary cell wall Investigations using Staphylcoccus aureus indicated that the cross-linking is brought about by a multistep displacement of the terminal alanine of the peptide attached to one peptidoglycan chain and its replacement by the terminal glycine of the peptide attached to a second peptidoglycan chain (Fig 7.26) This reaction is catalysed by transpeptidases CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Vi khuẩn đề kháng  lactamin theo chế sau: Đề kháng enzym: VK sản xuất -lactamase Đề kháng không enzym: - thay đổi tính thẩm thấu màng tế bào - biến biến đổi PBP - ‘Efflux pumps’ Vd: multidrug resistance (MDR) pumps Thí dụ: Sự đề kháng Staphylococcus aureus - Sx penicillinases - Thay đổi PBP: PBP 2a tìm thấy MRSA (Methicillinresistant Staphylococcus aureus) CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • Chất ức chế beta lactamase + penicillin: mở rộng phổ kháng khuẩn chất lên vi khuẩn tiết men penicillinase • Sau gắn với men penicillinase, chất bò phân hủy Acid clavuclanic (suicide inhibitor) H H H N O CH2 OH O H C H COOH Thu từ Streptomyces clavuligerus Cấu trúc clavam (oxapenam) Được sử dụng dạng muối kali clavuclanat Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin, acid clavuclanic – ticarcilin clavulanate – meropenem (đang nghiên cứu) Phổ kháng khuẩn phối hợp B clavuclanic – amoxicillin Cải thiện mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E coli, Salmonella… A clavuclanic – ticarcillin Phoái hợp gia tăng tác động Staphylococcus (95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid clavuclanic – ticarcillin so với 49% sử dụng ticarcillin) Sulbactam (2S,5R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide H H O S OCH H N CH O H COOH • Dẫn chất penam, bán tổng hợp từ APA • Cấu trúc tương tự penicillin nhóm C6 (mất C*), • S vò trí oxy hóa thành SO2, • Cấu hình C2 C5 giống penicillin Phối hợp sulbactam-ampicillin Sultamicillin NH H N O S N CH3 CH O O O Sultamicillin H3 C H 3C O O O S O N O - Dẫn chất este đơi từ sulbactam ampicillin - Hoạt tính cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm - Được dùng tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da… mầm nhạy caûm Tazobactam H H O N N S OCH H N N CH O H COOH • Dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang nhóm triazolyl • Chất ức chế betalactamase không thuận nghòch phổ rộng • Sử dụng dạng phối hợp tazobactam - piperacillin CARBAPENEM HO NH2 H3 C N N O O Carbapenem S COOH Thienamycin (1977) Thienamycin : - trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces cattleya - hoạt tính kháng khuẩn rộng - hoạt tính Pseudomonas - kháng lại β-lactamase S NH2 S NH CH NH Plays a role in H OH H  lactamase resistance Me R S N O CO2 Thienamycin R = NH Imipenem R = NH-CH=NH Double bond leading to high ring strain and increase in lactam reactivity IMIPENEM HO NH HO NH NH H3C H3C N O S COOH Thienamycin (1977) benzyl formimidat S N O COOH Imipenem Acid [hydroxy-1 ethyl (R) ] –6[[(iminomethylamino-2) ethyl]thio]-3-oxo-7-aza-1bicyclo [3.2.0]hepten-2 carboxylic-2 (5R,6S) Kiểm nghiệm ? - Định tính - Tạp liên quan - Định lượng IMIPENEM NH HO NH H 3C N O Phổ kháng khuẩn S COOH Bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm: -Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (MSSA), Strepococcus (kể nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus -Cầu khuẩn gram âm: Neisseria -Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes… - Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae IMIPENEM NH HO NH H 3C N O - IV chậm S COOH - Dễ bò phân hủy dehydropeptidase ống thận sử dụng thường kết hợp imipenem với cilastin (chất ức chế enzym dehydropeptidase) để giới hạn chuyển hóa cilastin 4-Methyl carbapenem Bền thủy giải dehydropeptidase H OH H Me N O H N CH3 O C S R N R2 CO2 Meropenem R 1= R = Me Ertapenem R 1= H; R = CO2 NH HO HN N O Nói chung, carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng tất KS β lactames S CO 2H Imipenem NH HO HN N O S CO 2H Imipenem ME1036 ME1036 (CP5609; developed by Meiji Seika, licensed by Forest) is a broad-spectrum carbapenem that binds with a high affinity to PBP 2a of MRSA (IC50 0.13 to 0.73 g/ml) and that exhibits potent in vitro inhibitory activity against MRSA A series of 4-methyl carbapenems having structural similarity to ME1036 showed potent activities against MRSA and PRSP, as well as against the gram-negative organism ampicillin-resistant, -lactamase-negative Haemophilus influenzae NH HO HN N O S CO 2H Imipenem PZ-601 (Razupenem) PZ-601 (formerly known as SMP601; licensed from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., Osaka, Japan) is a new carbapenem currently being developed by Protez Pharmaceuticals (now Novartis) that has demonstrated a high degree of potency against MRSA ... CHÍNH Penicillin: (PENAM) penicillin G; penicillin V methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin; carbenicillin; ticarcillin S N O Chất ức chế -lactamase: (OXAPENAM) acid clavulanic O N O... Penicillin H H NHOÙM PENICILLIN Benzyl penicillin = Penicillin G R H H HN S O O S N COOH H Penicillin H H H2N O N COOH H 6-aminopenicillinic acid Danh pháp IUPAC Amid- acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza1-bicyclo... A- condition B-condition COOH H 6-aminopenicillinic acid n-Bu-OH, -40oC H2O, 0oC R1 H H H 2N S O R 1COCl, Et3N S O O H COOH 6-aminopenicillinic acid H H HN N N O Penicillin COOH H A-condition =