KHÁNG SINH BETA LACTAM

KHÁNG SINH β-LACTAM CẤU TRÚC β-Lactamin PHÂN LOẠI Nhóm penicillin Nhóm cephalosporin Nhóm carbapenem Nhóm monolactam Nhóm chất ức chế β – lactamase PHÂN LOẠI • Penicillin penicillin G, penicillin V Methicillin, Oxacillin Ampicillin, Amoxicillin Carbenicillin, Ticarcillin • Cephalosporin Cephalexin, cephalothin Cefoxitin, Cefaclor Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftriaxon Cefepim • Carbapenem Imipenem • Mono β-lactam Aztreonam • β-lactamase inhibitor Sulbactam, Acid Clavulanic CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG • Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết β-lactamase • Đề kháng không enzym: – Thay đổi tính thấm màng tế bào vi khuẩn – Thay đổi cấu trúc hóa học transpeptidase – Tạo bơm đẩy kháng sinh CẤU TRÚC – TÁC DỤNG NHÓM PENICILLIN • Cấu trúc O C H2 H H N S R Benzylbenycillin O C H2 N O Nhánh bên acyl 6APA H H CH3 CH3 COOH Phenoxymethylpenicillin Danh pháp quốc tế: penicillin amid acid (2S, 5R, 6R- amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic) Để đơn giản hóa, người ta xem penicillin amid acid 6-amino penicillanic (6 – APA) Carbapenem IMIPENEM NH HO NH (S) H3 C N O - S COOH Nhân penem nhóm COOH C2 cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn - C*6 (S) thay C*6 (R) penicillin cephalosporin → kháng enzym VK - Amino-2-thioethyl (cysteamin) vị trí → hoạt tính Pseudomonas - N-formimidoyl → phân tử bền mặt hóa học Carbapenem IMIPENEM NH HO NH H 3C Phổ kháng khuẩn N O S COOH - Bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (MRSA đề kháng với imipenem), Strepococcus , Pneumococcus, Enterococcus Cầu khuẩn gram âm: Neisseria -Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes… - Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae Carbapenem có phổ KK rộng tất KS β lactames Carbapenem IMIPENEM NH HO NH H 3C - IV chậm S N O COOH - Dễ bị phân hủy dehydropeptidase ống thận → sử dụng thường kết hợp với cilastatin (chất ức chế enzym dehydropeptidase) để giới hạn chuyển hóa cilastin 4-METHYL CARBAPENEM Bền thủy giải dehydropeptidase H OH H Me N O H N CH3 O C S R N R2 CO2 Meropenem R 1= R = Me Ertapenem R 1= H; R = CO2 NH HO HN N O S CO 2H Imipenem MONOBACTAM R _ H N R O OH N O HOOC O NH N Nocardicin A OH HOOC Phổ kháng khuẩn Aztreonam • Aztreonam hoạt tính vi khuẩn gram (+) • Hoạt tính vi khuẩn gram âm tương đương với cepha III: Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis… MONOBACTAM - AZTREONAM Acid (Z)-2[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1sulfo-3-azetidinyl] carbamoyl]methylen]amino]oxy]-2-methyl propionic H OH CH3 (R) H OH H 2N (S) O H H 2N (S) O H H OH CH3 (R) H N OR H N O H 3C H 3C N (S) CH3 (S) N O SO3 H H 2N (S) (S) H H H 2N CH3 H 2N N COOH O H H H N (S) S H O CH3 (S) N O Aztreonam SO3 H MONOBACTAM COOH N O H N S N H2 N O N O SO3 H COOH Aztreonam COOH N N H2 N H N O H N OCONH2 S N O O N O SO3 H Carumonam (2-carbamoyloxymethyl) Cải thiện tác động Enterobacteriaceae S N H2 N O N O SO3 H Tigemonam 2,2-dimethyl - mạnh gram (-) ; - bền với β-lactamase; - hấp thu tốt qua đường uống CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE ĐẠI CƯƠNG • Nhiều loại vi khuẩn có khả tiết enzym β-lactamase phân hủy kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh enzym tự nhiên hay tiếp nhận • Men beta lactamase bao gồm penicilinase cephalosporinase Chất ức chế β -lactamase CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • Chất ức chế beta lactamase + penicillin: mở rộng phổ kháng khuẩn chất lên vi khuẩn tiết men penicillinase • Sau gắn với men penicillinase, chất bị phân hủy CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE ACID CLAVUCLANIC H H H N O H Chất ức chế β -lactamase CH2 OH O C H COOH - Thu từ Streptomyces clavuligerus - Cấu trúc oxapenam - Được sử dụng dạng muối kali clavuclanat - Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin, acid clavuclanic – ticarcilin ACID CLAVUCLANIC Phổ kháng khuẩn phối hợp A a clavuclanic – amoxicillin Cải thiện mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E coli, Salmonella… B a clavuclanic – ticarcillin Phối hợp gia tăng tác động Staphylococcus (95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp a.clavuclanic – ticarcillin so với 49% sử dụng ticarcillin) SULBACTAM Chất ức chế β -lactamase H H O S OCH H N CH O H COOH (2S,5R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2carboxylic acid 4,4-dioxide • Dẫn chất penam, bán tổng hợp từ APA • Cấu trúc tương tự penicillin nhóm C6 (mất C*), • S vị trí oxy hóa thành SO2, • Cấu hình C2 C5 giống penicillin Phối hợp sulbactam-ampicillin Chất ức chế β -lactamase SULTAMICIN NH H N O S N O O Sultamicillin CH3 CH H3 C H 3C O O O S O N O O - Dẫn chất este đôi từ sulbactam ampicillin - Hoạt tính cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm - Được dùng tai-mũi-họng, hô hấp, sinh dục, da… mầm nhạy cảm TAZOBACTAM Chất ức chế β -lactamase H H O N N S OCH H N N CH O H COOH • Dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang nhóm triazolyl • Chất ức chế betalactamase không thuận nghịch phổ rộng • Sử dụng dạng phối hợp tazobactam - piperacillin ... TÍNH KHƠNG BỀN CỦA VỊNG β LACTAM • Khi trộn chung kháng sinh β – lactam với hoạt chất khác mang tính kiềm (ví dụ kháng sinh aminosid) ống tiêm làm bất hoạt hai kháng sinh • Phản ứng penicillin... Imipenem • Mono β -lactam Aztreonam • β-lactamase inhibitor Sulbactam, Acid Clavulanic CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG • Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết β-lactamase • Đề kháng khơng enzym:... D-penicillamin + acid penaldic Phương pháp HPLC Phương pháp vi sinh vật (Xác định hoạt lực kháng sinh) 23 ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN • Các kháng sinh penicillin độc • Tai biến chủ yếu dị ứng • Dị ứng nhẹ