KHÁNG SINH BETA LACTAM

• Khi trộn chung kháng sinh β – lactam với hoạt chất khácmang tính kiềm ví dụ kháng sinh aminosid trong cùng mộtống tiêm có thể làm bất hoạt cả hai kháng sinh này.• Phản ứng của penicill

KHÁNG SINH β-LACTAM

CẤU TRÚC

β-Lactamin

PHÂN LOẠI

• Penicillin penicillin G, penicillin V

Methicillin, OxacillinAmpicillin, AmoxicillinCarbenicillin, Ticarcillin

• Cephalosporin Cephalexin, cephalothin

Cefoxitin, CefaclorCefotaxim, Cefoperazon, CeftriaxonCefepim

• Mono β-lactam Aztreonam

• β-lactamase inhibitor Sulbactam, Acid Clavulanic

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

5

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết ra β-lactamase

CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

9

• Cấu trúc

N S

O

N

H H

CH3COOH H

Phenoxymethylpenicillin

Danh pháp quốc tế: penicillin là amid của acid (2S, 5R, amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptancarboxylic)

6R-Để đơn giản hóa, người ta xem penicillin như amid của acid 6-amino penicillanic (6 – APA).

NHÓM PENICILLIN

Từ nấm Penicillium notatum

✓Penicillin G (thêm vào môi trường acid phenylacetic …)

✓Penicillin V ( thêm vào môi trường acid phenoxyacetic …)

Phương pháp sinh học

N S

O

HN

CH3COO

H H

H COO

H H O

C

O

H2C O

R

ĐIỀU CHẾ - PP SINH HỌC

ĐIỀU CHẾ - BÁN TỔNG HỢP

TÍNH CHẤT VẬT LÝ

• Penicillin dạng muối hoặc dạng acid có dạng bột trắng, không mùi

• Phổ UV: đa số các nhóm R acyl hóa trên 6-APA đều

• Phổ IR: ở vùng 1600 – 1800 cm-1

nhóm lactam (1760 – 1730 cm-1) chức amid ngoại vòng (1700 – 1650 cm-1)

13

Các penicillin dưới dạng muối hoặc dạng acid là

COOH H

HN

O O

R

H H

1

2 3

4 5 6

7

Penicillin

TÍNH CHẤT VẬT LÝ

Tính acid

• Tạo muối natri và kali, tan trong nước

• Tạo muối ít tan với các amin

– procain penicillin: tác động kéo dài 24 – 48 giờ

– benethamin penicillin: tác động kéo dài 3 – 7 ngày– benzathin penicillin: tác động kéo dài 2 – 4 tuần

procain penicillin benzathin penicillin

TÍNH CHẤT HÓA HỌC

H N

COOH H

HN

O O

R

H H

1

2 3

4 5 6

7

Penicillin

Tiền dược ampicillin, giúp hấp thu KS tốt hơn qua ruột

TÍNH ACID

- Chú ý tương kỵ với những chất có tính kiềmTÍNH KHƠNG BỀN CỦA VỊNG β -

LACTAM

N S O

NH

CH3COOH

NH

CH3COOH

H

CH3

C R

O

D D

Tác nhân ái nhân sản phẩm

alcol R'OH R'O ester penicilloicamin R'-NH-R'' R'-N-R'' amid penicilloichydroxylamin NH2OH NH-OH d/c a hydroxamic

ALCOL PHÂN VÀ AMINO PHÂN

N S

penilloaldehyd

HS

COOH

H 2 N +

D-penicillamin

S

N H

2 H

acid penilloic

Peni G bền ở pH= 6-7 Họat tính KS giảm rất nhanh

ở pH <5,5 hoặc pH≥ 8

TÍNH KHÔNG BỀN CỦA VÒNG β – LACTAM

• Khi trộn chung kháng sinh β – lactam với hoạt chất khácmang tính kiềm (ví dụ kháng sinh aminosid) trong cùng mộtống tiêm có thể làm bất hoạt cả hai kháng sinh này.

• Phản ứng của penicillin với hydroxylamin (NH2OH) tạo thànhdẫn chất của acid hydroxamic, chất này tạo phức với Fe2+

(màu đỏ) hoặc Cu2+ (xanh ngọc)

➢ Sự phân hủy trong môi trường acid: trong dung dịch acid, sựthủy giải của penicillin phức tạp hơn nhiều

➢ Ngoài ra vòng β – lactam có thể bị mở bởi β – lactamase tiết

ra từ vi khuẩn

TÍNH KHÔNG BỀN CỦA VÒNG β LACTAM

-KIỂM NGHIỆM

• Định tính

– Phổ IR, UV

– Sắc ký lớp mỏng

– Phản ứng màu với acid H2SO4

– Phản ứng màu với formaldehyd trong H2SO4

21

– Tạp chất liên quan: N,N-dimethylanilin (trong

ampicillin hoặc amoxicillin) bằng sắc kí khí

22

KIỂM NGHIỆM

• Định lượng

Penicillin D-penicillamin + acid penaldic

2 Phương pháp HPLC

3 Phương pháp vi sinh vật

(Xác định hoạt lực của kháng sinh)

23Phân hủy

ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

• Các kháng sinh penicillin rất ít độc

• Tai biến chủ yếu do dị ứng

• Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay

• Dị ứng nặng gây shock phản vệ

• Người bị dị ứng với penicillin G sẽ có khả năng bị dị ứng với những dẫn chất pencillin khác (dị ứng chéo)

• Nếu dùng theo đường uống

- Có thể thấy buồn nôn, tiêu chảy (ở liều cao)

PENICILLIN NHÓM I

• Penicillin G (benzyl penicillin)

– Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin

– Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNC

• Penicillin V (phenoxy methyl penicillin)

25

PENICILLIN NHÓM I

• Bền trong môi trường acid, hấp thu tốt hơn, hoạt chất trong huyết thanh cao hơn, T ½ dài hơn

• Từ penicillin G: azidocillin, clometocillin

• Từ penicillin V: pheneticillin, propicillin,

Penicillin nhóm I có phổ kháng khẩn hẹp, hoạt tính trên:

• Cầu khuẩn Gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase,

liên cầu, phế cầu.

• Cầu khuẩn Gram âm: lậu cầu

• Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, Leptospira và

Borelia burgdoferi.

• Trực khuẩn Gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch

hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix.

• Penicillin nhóm I không tác dụng trên trực khuẩn Gram

âm.

PENICILLIN NHÓM I – PHỔ KK

• Penicillin phổ hẹp giống penicillin nhóm I nhưng khángpenicillinase do tụ cầu vàng Staphylococcuc aureus tiết ra.

• Trừ meticillin, tất cả ít bị thủy phân trong môi trường acid.Các isoxazolyl penicillin (Oxacillin, có thể sử dụng uống hoặctiêm trong khi meticillin chỉ dùng bằng đường tiêm bắp hoặctiêm tĩnh mạch

N S O

N

CH3

CH3H

O OMe

OMe

COOH H

PENICILLIN NHÓM II

Phổ hẹp # nhóm I, nhưng có khả năng kháng lại penicillinase do S aureus tiết ra

N S

O

HN

CH3COO

H H

H

CH3CO

O CH3

O CH3

Na Meticillin

N S

O

HN

CH3COO

H H

H

CH3

CO C

C N

O

C CH3X

Y

Na isoxazolylpenicillin

- Cloxacillin hấp thu ở ruột tốt hơn oxacillin

- Flucloxacillin: ít gắn với protein huyết tương

Chú ý: Sự đa thay thế làm giảm hoạt tính KS (MIC tăng cao hơn)

Chú ý: Nhóm II chỉ tốt trên S.aureus tiết penicillinase

isoxazolyl vừa cồng kềnh vừa hút e - → bền với β-lactamase và MT acid → uống được

MRSA = Methicillin –resistant S.aureus

PENICILLIN NHÓM II

Meticillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin

• Thế trên Cα của chức carboxamid (PNC-G) : amin, hydroxyl, carboxylic, sulfonilic

Mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm

30

PENICILLIN NHÓM II

III-B: có nhóm thế trên amin : Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin

• Gồm có 2 phân nhóm IIIA và III B

III-A: không có nhóm thế trên amin: Ampicillin, Amoxicillin…

PENICILLIN NHÓM III

- Bền với acid

- Nhưng nhạy cảm với β- lactamase

- Hấp thu kém qua ruột

Phổ kháng khuẩn

PNC-G + 1 số VK Gram âm:

Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella.

* Không tác dụng trên nhiễm trùng bệnh viên do Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic

PENICILLIN NHÓM III-A

• Tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như

Klebsiella, Enterobacteria, Serratia, Pseudomonas …

• Piperacillin phối hợp với aminosid hoặc với chất ức chế

PENICILLIN NHÓM III-B

• Azlocillin, Mezlocillin,

Piperacillin

• Carbenicillin, Ticarcillin, Carindacillin

34

PENICILLIN NHÓM IV (α – carboxypenicillin)

- Hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh

- Đồng vận với aminosid

- Ticarcillin hoạt tính mạnh hơn Carbenicillin 2 lần

• Temocillin ( 6 α-methoxy ticarcillin)

• Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương và

có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie, hoạt tínhkém hơn cefotaxim hoặc ceftazidim Pseudomonas

aeruginosae, Campilobacter và Acinetobacter cũng như

những vi khuẩn Gram âm kỵ khí như Bacteroides fragilis đềkháng với temocillin

35

PENICILLIN NHÓM V (6 α-penicillin)

• Phổ KK hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gram âm

• Rất nhạy cảm: Escherichia coli

• Nhạy cảm: Yersina, Samonella, Shigella, Enterobacter,

Citrobacter, Klebsiella (không hoặc sản xuất yếu penicillinase

• Không đề kháng chéo với ampicillin

36

PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC)

-CH2-O-CO-C(CH3) (HCl)

Pivmecillinam

• Cấu trúc

• Cepha C

– Hoạt tính KK khiêm tốn nhưng hoạt tính trên S.aureus

– Bền với penicillinase của Bacillus subtilis

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

CẤU TRÚC

• Cephalosporin = Azetidin-2-on + dihydrothiazin

(cephem)

38

N O

X

H N

R 7 O

H

1

2 3

4 5 6 7

8 N

S

H H N

COOH O

H

C

OAc O

CH2CH2CH2CH

H2N

COOH

nhánh bên 7-aminoadipic

Cephalosporin C

7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG

Bán tổng hợp từ cephalosporin C

7-aminocephalosporinic (7ACA), sau đó có thể biến đổi (hoặckhông) ở R3, tiếp tục được acyl hóa bằng acid clorid thíchhợp

C7

N C

Cơ chế tạo imino chloride

ĐIỀU CHẾ

ĐIỀU CHẾ

- Bột tinh thể trắng hoặc có màu nhẹ, không mùi Vài cephalosporin có mùi lưu huỳnh (cefalexin, cefradin).

- Có năng suất quay cực nhất định

- Phổ UV: cấu trúc cephem cho hai hấp thu: 220nm và 260nm

- Phổ IR: vùng đặc trưng nhất: 1600-1800 cm-1

Wavenumber C=O (β-lactam carbonyl) = 1770-1790 cm-1 / KBr

TÍNH CHẤT VẬT LÝ

• Mở vòng azetidin-2-on  d/c

acid cephalosporic

• Tác nhân ái nhân mở vòng:

- NaOH, KOH: tạo muối của a

O

H

S

R3COOH

N

H H N R O

O

H

S

R3COOH H

N

H H N R

O H S

R3COOH

NH2OH

N

H H N R

H

acid hydroxamicCephalosporin bền hơn trong môi trường acid so với penicillin

TÍNH CHẤT HÓA HỌC

• Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như các acid α, β bất bão hòa khá mạnh

– Tạo muối: thường là muối Na, được sử dụng dưới dạngthuốc tiêm vì tan trong nước

– Tạo các ester được xem là tiền chất, có hai ester được sửdụng trong điều trị là cefuroxim acetyl và cefpodoximprocetyl.

TÍNH ACID

• Nhóm bền: CH3, NH2-COCH-, Cl (carbamoyloxymethyl)

• Nhóm phản ứng: CH3-COCH2- (acetoxymethyl)

PHẢN ỨNG NHÓM THẾ R3

N S

O

ROCHN H H

O O

CO2H

esterase

N S

O ROCHN H H

O O

Giảm hoạt tính Không hoạt tính

S

O CH 3 O

CO 2 H O

+ HO CH 3

O

H N

R 7 O

H

Cefuroxime natri

NHÓM ACYLAMINO

(tương tự nhóm Penicillin)

- Định tính

Phổ UV, IRSắc ký lớp mỏngPhản ứng với H2SO4, với formaldehyd/H2SO4

- Kiểm tinh khiết

Phổ UV (Độ hấp thu)Năng suất quay cựcpH

- Định lượng

Phương pháp HPLCPhương pháp VSV

KIỂM NGHIỆM

CH3

Dùng tiêm

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ I

• NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril

• Bị thủy giải bởi cephalosporin, dùng tiêm

• Cephalothin BTH đầu tiên sử dụng 1963

CH3

Cấu trúc - amino  phân tử thêm một C*, cấu dạng R cònhoạt tính.

Đường uống

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ I

• Cầu khuẩn gram (+), gram (-) và vài trực khuẩn gram (-)

(# Pen III)

• Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm (một số tụ cầu đề khángvới peni G và ampi nhạy cảm với cefazolin, nhưng KHÔNG

tác dụng trên MRSA)

• Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella…

• Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản xuấtcephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia,Pseudomonas

PHỔ KHÁNG KHUẨN TH I

Những phân tử có cấu trúc thay đổi,

Có đặc tính kháng lại beta lactamase.

- Hypothrombinemie

- Antabuse

Sự este hóa khắc phục tính không bền của cefamandol khi được bảo

quản ở dạng khô

Cefamandol nafat (họat tính tốt trên Enterobacter và H influenzae)

Cefuroxime natri (họat tính tốt trên H influenzae)

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ II

Cefamandol, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefaclor

:

Cefoxitin

Cefotetan

Loracarbef Cefaclor

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis

- Cầu khuẩn gram (+) : Cepha II < cephalosporin I.

- Cầu khuẩn gram (-): cepha II > cepha I, đặc biệt trên cầukhuẩn kháng penicillin

- Hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram (-) (đường ruột đề khángvới cepha I) mắc phải tại bệnh viện:

• cefamandol hoạt tính hơn trên Enterobacter

• cefuroxim , cefamandol, cefaclor đặc biệt có hoạt tính

trên Hemophilus influenzae.

- Không có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa

PHỔ KHÁNG KHUẨN TH II

Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ trước:

• Mạnh hơn đối với vi khuẩn gram (-), MIC thấp.

• Phân phối tốt ở những vùng cepha I và II không đến được.

một số phân tử hoạt tính khi dùng uống

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III

(rất bền đối với β-lactamase)

O CO

2 H

R3

cefsulodin

Methoxyimino cephalosporin: hoạt tính kháng khuẩn mạnh;

gồm: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, cefixim, cefpodoxim proxetil, và cefetamet pivoxyl…

N

S

H N N

COOH

R 3 H

Methoxyimino-cephalosporin

R 3 -

O

CH 3

O Cefotaxim

N N

N N

CH 3

N N

N

O

OH S

Ceftazidim Cefpodoxim proxetil

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III

Methoxyiminocephalosporin

• Cấu trúc 1-oxacephem  kháng mạnh trên gram (-) hiếu khí

Latamoxef-Moxalactam(tác dụng tương tự cefotaxim)

Flomoxef

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III

Oxacephamycin

• Hoạt tính mạnh trên VK gram (-)

• Trên chủng gram (+) và hiếu khí ít có thay đổi

• Hoạt tính chủ yếu trên Enterobacterie đa đề kháng:

cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam

- Cefotaxim có MIC rất thấp với Enterobacterie đa đề kháng,

Haemophilus influenzae và Neisseria (meningitidis và gonorrhoeae).

- Cefotaxim tác động trên những VK gram (-) (trừ P aeruginosae) tốt hơn từ 10 đến 100 lần so với cáccephalosporin cổ điển

• Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria.

• Cefoperazon, Ceftazidim, Cefsulodin có hoạt tính đặc biệt

trên P aeruginosae.

PHỔ KHÁNG KHUẨN TH III

Cefpirom (1994)

C3: cyclopentenopyridin

 tăng hoạt tính kháng cầu khuẩn

gram (+) và enterobacterie, VK tiết

cephalosporinase

Cefepim (1994)

C3 : methylpyrrolidin)

S

O

H N N

O

H H O

- Điều trị nhiễm trùng Pseudomonas

- Điều trị những nhiễm trùng chưa xác định nhưng đặc biệtnặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hôhấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải tạibệnh viện …

CHỈ ĐỊNH CHUNG

-Ceftobiprole inhibits the 2a penicillin-binding protein (PBP 2a) of Methicillin-resistant

PBP2 of MSSA.

- Ceftobiprole is resistant to staphylococcal β-lactamase

N S

O

H N N

O

H H O

O

OH N

2-nitroso-1-oxoethyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)- 3-pyrrolidinyl]-3-pyrrolidinylidene

]methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ V

Ceftobiprole medocaril Ceftobiprole medocaril (BAL-5788), a water-soluble cephalosporin prodrug, belongs to a new class of cephem antibiotics with activity against a wide range of

gram-positive organisms, including MRSA and penicillin-resistant Streptococcus

pneumoniae (PRSP), and gram-negative pathogenic bacteria

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ V

- Ceftaroline fosamil (10/2010) is a fifth-generation cephalosporin antibiotic It is active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Gram positive

bacteria.

- It retains the activity of later generation cephalosporins having broad spectrum activity against Gram negative bacteria.

- It is currently being investigated for community-acquired pneumonia and

complicated skin and skin structure infection

N S

H N N

O

H H O

CH3

NH P O

HO OH

Ceftaroline fosamil

(6R,7R)-7-[(2Z)-2-ethoxyimino-2-[5-(phosphonoamino)-1,2,4-thiadiazol -3-yl]acetyl]amino]- 3-[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl ]

-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

CEPHALOSPORIN THẾ HỆ V

N O

Acid [hydroxy-1 ethyl (R)]–6[[(iminomethylamino-2)

ethyl]thio]-3-oxo-7-aza-1bicyclo [3.2.0]hepten-2 carboxylic-2

NH

NH

Imipenem benzyl formimidat

- Nhân penem và nhóm COOH ở C2 cần thiết cho hoạt tínhkháng khuẩn.

- C*6 (S) thay vì C*6 (R) ở penicillin và cephalosporin → khángenzym của VK

- Amino-2-thioethyl (cysteamin) ở vị trí 3 → hoạt tính trênPseudomonas

- N-formimidoyl → phân tử bền về mặt hóa học

Phổ kháng khuẩn

- Bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rất rộng, bao gồm:

- Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin ( MRSA đề kháng

Cầu khuẩn gram âm: Neisseria

-Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes…

- Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae.

- IV chậm.

- Dễ bị phân hủy bởi dehydropeptidase ở ống thận → khi sửdụng thường kết hợp với cilastatin (chất ức chế enzymdehydropeptidase) để giới hạn sự chuyển hóa này

N HO

CO2

S Me

OH

H

H CH 3

H N

C O

N O

• Aztreonam không có hoạt tính trên vi khuẩn gram (+)

• Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm tương đương với cepha III:

Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis…

MONOBACTAM