sản xuất công nghiệp kháng sinh b lactam

SẢN XUẤT CÔNG NGHIỆP KHÁNG SINH B-LACTAM Các đường sinh tổng hợp cho penicillin, cephalosporin cephamycins đặc trưng tốt mặt di truyền sinh học (Demain et al.1998) Một đường tổng quát thể hình Hầu hết gen quan trọng nhân bản, ngoại trừ gen epimerase N (Cef D) isopenicillin (Brakhage 1998) Sự gia tăng số gen, đặc biệt gen tổng hợp deacetoxycephalosporin C (cef E), làm tăng sản xuất cephalosporin C làm giảm mức deacetoxycephalosporin C (DAOC) môi trường lên men sản xuất (Skatrud cộng sự, 1998, Basch Và Chiang 1998) Việc chuyển giao biểu gen cef E từ Streptomyces clavuligerus Penicillium chrysogenum dẫn đến hình thành acid adipyl-7aminodeacetoxycephalosporanic (adipyl-7-ADCA) biến đổi chủng P chrysogenum cho ăn acid adipic (Crawford et al 1995) Theo cách này, khả sinh tổng hợp lớn P chrysogenum sử dụng để sản xuất DAOCs, phân tử - với thị trường mở rộng - đắt nhiều so với penicillin Công nghệ thú vị không mở rộng đến mức sản xuất thời điểm Sản xuất penicillin thương mại Quá trình lên men penicillin-G -V trình fedbatch thức ăn thực vô trùng bể chứa thép không rỉ lò phản ứng 30.000-100.000 gallon lực Quá trình lên men thường kéo dài từ hai đến ba giai đoạn phát triển giống ban đầu, sau giai đoạn sản xuất lên men có chu kỳ thời gian dao động từ 120 đến 200 Mức oxy hoà tan cao quan trọng, đặc biệt giai đoạn tăng trưởng đỉnh cao thường xảy khoảng thời gian 40-50 chu kỳ Chế độ lên men fedbatch, đường thô tiền chất cho ăn suốt chu kỳ Quá trình lên men penicillin máy tính hóa tự động hoá Nhiệt độ, độ pH, oxy hòa tan, carbon dioxide, đường, tiền chất, amoni theo dõi kiểm soát chặt chẽ để sản xuất kháng sinh tối ưu Các nguồn carbon khác chấp nhận cho trình lên men bao gồm glucose, sucrose loại đường thô khác Khoảng 65% carbon chuyển hóa để trì tế bào, tăng trưởng 20-25% sản xuất penicillin 10-12% (Van Nistelrooij cộng sự, 1998) Đường tiền chất cho ăn liên tục đường sử dụng để giúp điều chỉnh độ pH trình lên men 6,4-6,8 giai đoạn sản xuất penicillin hoạt động Rượu ngô bột đậu nành, amoniac amoni sulfat nguồn nitơ chủ yếu Các chất tiền chất cần thiết axit phenylacetic (đối với penicillin G) acid phenoxyacetic (đối với penicillin V) cho ăn theo mẻ Các giao thức thu hoạch mini thường sử dụng trình lên men penicillin Hệ thống "điền rút" bao gồm việc loại bỏ 20-40% lượng chất lên men việc thay môi trường vô trùng tươi Thủ tục lặp lặp lại nhiều lần trình lên men mà không giảm suất, thực tế tăng tổng sản lượng penicillin lên fermentor Các penicillin G mỡ khoảng 100.000 U / ml báo cáo nhà nghiên cứu Panlabs Penicillin tiết môi trường phục hồi vào cuối trình lên men Việc tách chiết toàn canh trường thường thực pH có tính axit hầu hết nhà sản xuất làm tăng hiệu suất khai thác tổng thể lên 2-5% cách loại bỏ bước lọc chân không quay Dung môi chiết xuất canh trường acid lạnh thực với amyl, butyl isobutyl acetate Nhiều trình tách chiết trở lại thành đệm dung môi pH khác cách sử dụng tiếp xúc ngược dẫn đến nồng độ penicillin đáng kể giai đoạn thu hồi sớm trình tinh chế Các sắc tố tạp chất tạp chất khác loại bỏ cách sử dụng than hoạt tính Penicillin kết tinh bổ sung kali axetat cô lập muối kali tinh thể Các phương pháp xử lý cacbon rửa dung môi bổ sung dẫn đến sản phẩm cuối tinh khiết cao Thông thường, sản phẩm chuyển đổi dùng cho axit 6-aminopenicillanic (6APA) có độ tinh khiết thấp chi phí sản phẩm cuối thấp Bảng cho thấy số thay đổi sản xuất xảy trình chế biến đầu vào đầu năm thập kỷ qua Năm 1949, Hoa Kỳ nước sản xuất chính, với sản xuất penicillin lên đến 83 natri penicillin G Năm 1982, sản xuất penicillin thực khắp giới, với tổng sản lượng 12.000 Châu Âu nước (Van der Beck Roels 1984) Năm 1995, tổng sản lượng giới báo cáo ~ 33.000 tấn, tăng gấp năm lần kể từ cuối năm 1960 Sự tăng lên đáng kể suất lên men penicillin (Elander Chiang 1991) suất phục hồi cao (> 90%) tương ứng dẫn đến giảm chi phí đáng kể chi phí lao động, lượng nguyên vật liệu tăng lên Năm 1953, chi phí cho penicillin G $ 300 / kg (Sylvester Coghill 1954) Vào năm 1980, giá bán penicillin chủ yếu $ 35 / kg Vào cuối năm 1990, chi phí penicillin hàng loạt dao động từ 10 đến 20 đô la / kg chi phí tiếp thị hàng loạt cho 6-APA ước tính khoảng từ 35 đến 40 đô la Mỹ / kg Bảng liệt kê nhà sản xuất penicillin chất trung gian b-lactam có khối lượng lớn Chất bán tổng hợp b-lactam Khoảng 75% tổng lượng penicillin sản xuất vào năm 1995 ~ 33.000 sử dụng để sản xuất penicillin bán tổng hợp cephalosporin (Barber 1996) Một số kháng sinh quan trọng liệt kê Bảng Hạt nhân penicillin (6-APA) cho phép nhà nghiên cứu phát triển nhiều penicillin bán tổng hợp tuyệt vời 6-APA hóa học hóa thành vòng 7ADCA để tạo số lượng cephalosporin hoạt tính quan trọng (cephalexin, cephradine, cefadroxyl, vv) 6-APA trở thành sản phẩm bán thành phẩm b-lactam lớn giới 6-APA phát vào cuối năm 1950 enzyme vi khuẩn phát sớm penicillin bị thủy phân đến 6-APA, việc sử dụng chúng trình sản xuất bị bỏ rơi vào cuối năm 1960 Công nghệ phân tách hóa học hiệu Weissenburger van der Hoeven (Hà Lan) phát triển Hà Lan (1970) sớm nhiều nhà sản xuất chấp nhận Các vấn đề môi trường chi phí dung môi lượng cao khiến nhà nghiên cứu điều tra lại tuyến đường enzyme cho 6-APA Khi sản phẩm phản ứng hòa tan nước, tái sử dụng men khó enzym bị bị phân hủy trình cách ly 6-APA Vấn đề phần lớn bị bỏ qua công nghệ tách hóa học Sử dụng lại Enzyme vấn đề mát liên quan sớm loại bỏ cách phát triển phương pháp luận lý học cố định enzym cải tiến cho phép tái sử dụng enzym lâu dài Các enzym cố định sử dụng cải tiến modul thức ăn hóa lỏng (Matsumoto 1993) Các chủng Escherichia coli tái tổ hợp sử dụng nhà sản xuất penicillin G acylase (Savidge 1984) hiệu chủng tái tổ hợp Fusarium oxysporum sử dụng nhà sản xuất penicillin V acylase hiệu cao Mối quan hệ hóa học penicillin (thiazolidine) khung cephalosporin (dihydrothiazine) hình thành vào đầu năm 1960, chứng minh penicillin sulfotlenides xếp lại để tạo thành loạt chất dẫn xuất cephalosporin quan trọng Khi este penicillin sulfotlenic nung nóng điều kiện axit, giãn nở vòng hóa học xúc tác axit xảy (Morin et al 1963) Cuối cùng, trình hiệu phát triển cách sử dụng silyl bảo vệ trình xếp lại mở rộng vòng hóa học Silyl bảo vệ dẫn đến sản xuất hóa chất hiệu 7-ADCA dẫn đến việc sản xuất hiệu cao cephalosporins uống, cephalexin cephradine Cephadroxyl tổng hợp sau silic axit 7- aminocephalosporanic (7-ACA) acyl hóa với hỗn hợp anhydrit điều chế từ muối r-hydroxyphenylglycine ethylchloroformate Amoxicillin tổng hợp quy trình tương tự Một sản phẩm quan trọng Lilly, cefaclor, liên quan đến việc mở rộng vòng este penicillin V đến oxit cephalosporin-S mở rộng với liên kết đôi ngoại lai Sản phẩm chất trung gian hữu ích chuyển đổi thành vị trí cephalosporin cefaclor, cephalosporin uống với clo vị trí C-3 Cephalosporin C cephalosporin bán tổng hợp quan trọng Cephalosporin C lên men Các dòng suất cao A chrysogenum sử dụng rỗng rãi trình lên men fed-batch Các nhà sản xuất lên men cephalosporin C thu mẻ thu hoạch khoảng 20-25 g / l Quá trình lên men quy mô sản xuất cho ăn fed-batch với carbon cung cấp thức ăn đơn giản phức hợp carbohydrate giai đoạn tăng trưởng trình lên men Khi trình lên men, thức ăn đường bị giảm thường thay loại dầu lượng cao dầu đậu nành dầu đậu phộng Bảo toàn lượng từ dầu chất hiệu dẫn đến tăng trưởng chậm hơn, với sợi nấm thực vật trở thành chuyển đổi phần lớn thành bào tử chia đôi đa bào Giai đoạn bào tử chia đôi dẫn đến sẵn có oxy lớn thể kết sản xuất cephalosporin nhanh Bổ sung dl-Methionine, gây hình thành arthrospore, thường thêm vào môi trường giai đoạn tăng trưởng sớm trình lên men Sự hình thành arthrospores tương quan với nồng độ oxy hoà tan cải thiện môi trường canh tác quan trọng cho biểu tối đa cyclase sinh tổng hợp quan trọng enzyme giãn nở Nitơ hữu thường cung cấp kết hợp đậu nành bữa ăn hạt bổ sung với sulfat amoni amoniac sử dụng để giúp kiểm soát độ pH suốt trình lên men Rượu ngô cung cấp nguồn nitơ rẻ tiền giàu axit amin, vitamin, axit hữu nguyên tố vi lượng Độ pH trình lên men trì từ 6.2 đến 7.0 phạm vi nhiệt độ kiểm soát khoảng từ 24 đến 28 ° C Một vấn đề liên quan đến trình lên men cephalosporin C ổn định hóa học vốn có phân tử cephalosporin C Đây có lẽ lý khiến trình lên men cephalosporin C chu kỳ kéo dài thường dẫn đến việc giảm sản xuất cephalosporin so với trình lên men penicillin chu kỳ dài Cephalosporin C dễ dàng bị phân hủy thành axit X (2- (d-4-amino4-carboxybutyl) -thiazolo-4-carboxylic), chiếm tới khoảng 40% tổn thất cephalosporin C sản xuất (Usher Et al 1988) Các phân tử tiền thân sinh tổng hợp cephalosporin C, deacetylcephalosporin C DAOC có tính ổn định hóa học nhiều Các chủng nấm men, Rhodosporidium toruloides có acetyl esterase mạnh, sinh vật bổ sung vào trình lên men cephalosporin C, làm tăng mức độ deacetylcephalosporin C với gia tăng nồng độ cephalosporin tổng thể khoảng 40% Trong thập kỷ qua, nhân nhiều gen liên quan đến đường sinh tổng hợp cephalosporin dẫn đến dòng có suất cao Các nhà nghiên cứu Lilly chứng minh giãn nở / hoạt tính hydroxylase hạn chế tỷ lệ dòng sản xuất định (Skatrud cộng sự, 1989) Các biến thể có thêm gen cef EF có gấp đôi giãn nở / hoạt tính hydroxylase dòng không biến đổi, giảm nồng độ penicillin N tăng mức độ cephalosporin C Sự gia tăng tỉ lệ cephalosporin C dao động từ 47% trình lên men quy mô phòng thí nghiệm lên 15% máy lên men thí điểm (Skatrud cộng sự, 1989) Không có báo cáo khác từ Lilly suất dòng thiết kế máy lên men lớn Basch Chiang (1998) báo cáo việc sử dụng chiến lược kỹ thuật di truyền để giảm bớt sản phẩm phụ không mong muốn trình lên men cephalosporin C Bristol-Myers Squibb Họ sử dụng chủng tái tổ hợp A chrysogenum với số lượng chép tăng lên gen mở rộng / hydroxylase bẩm sinh (cef EF) làm giảm mức DAOC máy lên men lớn Việc thu hồi làm loại nước dùng việc chuyển đổi hóa học sang 7-ACA làm giảm đáng kể chất gây ô nhiễm 7ADCA Cephalosporin C thu hồi lọc Việc tinh chế thu hồi nước canh cephalosporin C bắt đầu với việc làm lạnh nhanh nước dùng có hoạt tính đến 3-5 o C sau loại bỏ chất rắn có thành phẩm cách lọc ly tâm Nước cất hoạt tính chứa không thành phần cephalosporin C mà số lượng nhỏ tiền chất sinh tổng hợp, penicillin N, DAOC, deacetylcephalosporin C sản phẩm cephalosporin C bị phân hủy, hợp chất X Có thể sử dụng hai chiến lược để thu hồi lọc cephalosporin C Một chiến lược liên quan đến việc sử dụng than hoạt tính sử dụng nhựa không ion Do tính chọn lọc cao nhựa, nên cephalosporin C hấp thụ penicillin N Gây ô nhiễm phân tử tiền thân sinh tổng hợp Hầu hết penicillin N loại bỏ bước axit hóa pH 2.0 Một bước trao đổi anion cation bổ sung thường dẫn đến chất cephalosporin chất lượng cao Một phần lớn cephalosporin C chuyển thành 7-ACA dẫn xuất thành cephalosporin bán tổng hợp Chiến lược lọc lần thứ hai liên quan đến việc thay phần tử amin chuỗi bên a-aminoadipyl C-7 Hai dẫn xuất thế, N-2,4dichlorobenzoyl cephalosporin C tetrabromococboxylbenzoyl cephalosporin C, kết tinh từ dung dịch nước có tính axit Ngoài ra, muối hình thành dẫn xuất N-thế bazơ hữu dicyclohexylamine dimethylbenzylamine dẫn đến muối cephalosporin có khả chiết xuất dung môi BristolMyers Squibb sử dụng quy trình thu dung môi dẫn đến este isochlorobutylformate (ICBF) cephalosporin C, gọi cephalosporin D Một số bước khai thác thường cần thiết để đạt độ tinh khiết cuối mong muốn Các muối cephalosporin C thay N có chứa lượng nhỏ chất gây ô nhiễm chuyển đổi thành 7-ACA Các trình enzyme hiệu sử dụng cho việc chuyển đổi cephalosporin thành 7-ACA, làm giảm đáng kể chi phí cho sản phẩm trung gian quan trọng Hai enzyme biến đổi gen quan trọng có liên quan Bước phản ứng nhóm a-aminoadipyl với oxy hóa d-amino axit để tạo glutaryl-7-ACA Phản ứng tiến hành thông qua chất trung gian keto-7ACA trải qua trình oxy hoá decarboxylation với diện hydrogen peroxide Một acylase glutaryl sử dụng để loại bỏ chuỗi bên glutaryl để tạo 7-ACA Khoảng 1/3 số cephalosporin thương mại lấy từ 7-ADCA Do chi phí thấp penicillin, 7-ADCA thường sản xuất từ penicillin G cách mở rộng vòng este penicillin sulfoxide để tạo este cephalosporin Nhóm este loại bỏ, loại bỏ chuỗi phenylacetyl bên để cung cấp cho 7-ADCA Hai phần ba cephalosporin thương mại bắt nguồn từ 7-ACA sản xuất từ cephalosporin C deacyl hoá hóa học enzyme Trong trình hoá học, sau bảo vệ nhóm amino cacboxyl, phản ứng với kali pentachloride với diện bazơ tạo thành dẫn xuất iminochloride Iminoether hình thành bổ sung rượu Chất iminoether thủy phân tạo thành 7-ACA Các trình enzyme nhà sản xuất 7-ACA sử dụng Chi phí thị trường khối lượng gần cho 7-ACA dao động từ $ 115 đến $ 130 / kg Antibioticos SpA Biochemie / Hoechst sản xuất gần 50% nhu cầu thị trường giới vào năm 1998 (Barber 2000) Các nhà sản xuất lớn khác 7-ACA Glaxo-Wellcome, Fujisawa Bristol-Myers Squibb Cephamycins Các cephamycins bắt nguồn từ cephalosporin methoxylation Methyl hóa vị trí C-7 Một hệ thống enzym xác định S clavuligerus chuyển cephalosporin C O-carbamoyl-DAOC sang dẫn xuất amethoxy Việc phát cephamycin C Merck vào đầu năm 1970 dẫn tới nghiên cứu phát triển đáng kể cephalosporin prokaryote, diện nhóm methoxy vòng b-lactam làm cho phân tử hoạt động mạnh mầm bệnh Gram âm kị khí kháng lại nhiều Blumamase gram âm (Stapley et al 1979) Như vậy, lần đầu tiên, cephalosporin methoxylated có sẵn cho thấy độ ổn định cao enzyme b-lactamase Cephamycin C không sử dụng lâm sàng, sử dụng để tổng hợp bán hợp chất có ích y khoa Các nghiên cứu lên men sớm kháng sinh 7-methoxycephalosporin Streptomyces lipmanii S clavuligerus báo cáo Nagarajan (1972) Stapley et al (1972) Độ chuẩn cực thấp từ 130-170 mg / ml báo cáo Môi trường cephamycin thu hồi tinh chế cách khử hoạt tính penicillin N cách điều chỉnh pH canh trường để đạt 2,0-2,5 Các cephamycins cô lập kết hợp hấp thụ cacbon hoạt tính theo sau hấp phụ nhựa trao đổi anion Một lượng nhỏ DAOC loại bỏ cách qua cột silica gel với 30% axetonitril nước làm dung môi rửa giải Cefoxitin bán cephamycin-type cephalosporin sản xuất tổng hợp hóa học Các phân tử khác có thị trường nhóm cefmetazole, temocillin cefotetan (Bảng 1) Axit clavulanic Clavulanic acid có hoạt tính kháng khuẩn tương đối yếu, chứng minh chất ức chế mạnh mẽ blactamase staphylococci men plasmid-mediated b-lactamases Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Shigella, Pseudomonas Hemophilus (Brown cộng sự, 1976) Phân tử hợp chất sản xuất tự nhiên bao gồm vòng b-lactam kết hợp với vòng oxazolidin (Howarth cộng sự, 1976) Thuốc kháng sinh tạo chủng S clavuligerus Clavulanic acid cho thấy lực rộng rãi số protein gắn với penicillin sử dụng kết hợp với amoxicillin tiếp thị tên thương mại Augumentin để điều trị bệnh nhiễm trùng vi khuẩn gây bệnh b-lactamase gây Các dòng S clavuligerus nhân giống lên môi trường lên men có chứa bột đậu nành, tinh bột hòa tan, glycerol phosphat kali pH 6,5 26oC 100 (Lawrence Lilly 1980) Không có liệu sản xuất báo cáo gần cho trình lên men axit clavulanic Phần lớn axit clavulanic tìm thấy dịch lọc nuôi cấy Sự hấp phụ kháng sinh lên carbon hoạt tính theo sau rửa dung dịch axeton dung môi chiết pH 2.0 sử dụng butanol với chiết xuất ngược lại vào nước pH 7,0 tỏ phương pháp tinh chế nguyên tố hiệu Sự tinh chế thứ cấp đạt cách chuyển clavulanat tinh chế sang ester benzyl, sau hòa tan etyl axetat hai bước sắc ký sử dụng Sephadex LH20 silica gel Các ester benzyl tinh chế sau hydro hóa 10% Pd / C với có mặt sodium bicarbonate để tạo natri clavulanat tetrahydrat Clavulanic acid có hoạt tính kháng sinh yếu nhiều loại vi khuẩn Gram dương Gram âm, chất ức chế tuyệt vời loạt blactamase Phân tử đồng tạo với loạt penicillin bán tổng hợp phổ rộng với amoxicillin công thức biết đến nhiều Augmentin có doanh số bán hàng trị giá khoảng 1,3 tỷ đô la vào năm 1995 loại thuốc kháng khuẩn bán chạy thứ hai năm Carbapenems Các carbapenems giống với penicillin, có vòng blactam hợp với vòng năm thành viên mà không chứa lưu huỳnh Lưu huỳnh có mặt phân tử vòng tất carbapenems sản xuất streptomycetes Một số lượng lớn carbapenems phát hiện, thienamycin sản xuất chủng độc Streptomyces cattleya carbapenem có ý nghĩa mặt y tế công nghiệp thời điểm Thienamycin hợp chất có khả mạnh nhất, phổ biến rộng rãi, không độc có khả kháng khuẩn Nó phát Merck Kahan et al (1979) phương pháp sàng lọc có độ nhạy cao dựa ức chế tổng hợp peptidoglycan Cơ cấu hóa học thienamycin báo cáo Albers-Schoenberg et al (1978) Tính chất đa thành phần trình lên men carbapenem, hàm lượng thấp ổn định hoá học cao làm cho việc thu hồi lọc chất kháng sinh khó khăn Những khó khăn khiến nhà nghiên cứu Merck sử dụng tổng hợp hữu thay lên men đường ưa thích cho sản xuất thương mại (Miller 1981) Thienamycin phân hủy dung dịch nước pha loãng phân hủy tăng lên nồng độ tăng lên Một dẫn xuất có tính ổn định mạnh hơn, Nformimidoylthienamycin phát triển tiếp thị imipenem Phân tử có tính kháng cao với b-lactamases vi khuẩn, dễ bị phân hủy peptidaza thận người Thuốc ức chế men peptidase thận, cilastatin, tổng hợp pha chế với sản phẩm Imipenem loại kháng sinh thành công thị trường giới nó, tăng lên đến 500 triệu đô la vào năm 1995, mười kháng sinh b-lactam bán Triển vọng tương lai liên quan đến sản xuất công nghiệp kháng sinh blactam Hiệu sản xuất hai nhóm thuốc kháng sinh blactam bán chính, penicillin cephalosporin phát triển mạnh bốn thập kỷ qua Do đó, chi phí sản xuất hàng loạt cho penicillin chất trung gian số lượng lớn, 6-APA gần coi hóa chất so sánh với dược phẩm có thương hiệu lớn khác Tuy nhiên, với việc gia tăng lao động, lượng chi phí nguyên vật liệu, đặc biệt châu Âu, Mỹ Nhật Bản, sản xuất penicillin số lượng lớn chuyển sang Viễn Đông eastern Asia nước phát triển khác (Barber 1996) Bristol-Myers Squibb có nhà máy sản xuất lớn sản xuất số lượng lớn penicillin V 6-APA Hoa Kỳ Cephalosporin tiếp tục chiếm thị phần, chi phí sản phẩm cuối họ trì phát triển sản xuất liên tục châu Âu, Nhật Bản Hoa Kỳ Các cephalosporin hiệu tiếp tục giới thiệu cần phải tìm thấy cephalosporins hiệu để kháng methicillin (MRSA) mầm bệnh kháng khác Sự phát triển cephalosporin hệ thứ 5, phụ thuộc nhiều vào hiểu biết ngày tăng quy trình sinh tổng hợp b-lactam kỹ thuật chuyển hóa tinh vi sinh vật sản xuất Hầu hết cải tiến suất tổng hợp penicillin cephalosporin thu thông qua việc kiểm tra thâm canh chủng biến thể sau đột biến thông qua ứng dụng kỹ thuật di truyền gần (Chiang cộng 1991, Elander Chiang 1991) Với gia tăng hiểu biết phân nhóm gen sinh tổng hợp chuyển gen sinh vật blactam có hiệu quả, điều dẫn đến cách tiếp cận hợp lý sản phẩm blactam cải tiến cải tiến công nghệ sản xuất kháng sinh blactam hiệu Các nhà nghiên cứu Merck Panlabs báo cáo đời gen mở rộng từ S clavuligerus đến dòng sản phẩm cao P chrysogenum (Crawford cộng sự, 1995) Các chủng sản xuất penicillin tái tổ hợp, cho ăn adipic acid, sản sinh adipyl-7-ADCA, dễ dàng thủy phân thành 7ADCA, khuôn xây dựng cho nhiều cephalosporin uống Bằng cách này, khả tạo kháng sinh cao P chrysogenum sử dụng để sản xuất 7-ADCA Chiến lược kỹ thuật di truyền làm giảm chi phí đáng kể nhiều sản phẩm cephalosporin uống Sự khuếch đại gien gen Có hai vị trí gắn kết cao phân tử mở rộng / hydroxylase chủng C acremonium dẫn đến lên men cephalosporin C giảm sản xuất ô nhiễm DAOC máy lên men lớn Bristol-Myers Squibb Hàm lượng DAOC thấp dẫn đến chấp nhận 7-ACA với độ tinh khiết cao (Basch Chiang 1998) Tương lai, nhu cầu, thuốc kháng sinh b-lactam tươi sáng Các công ty dược phẩm lớn tiếp tục có nỗ lực nghiên cứu phát triển cho công nghệ sinh học hóa học b-lactam cải tiến nhu cầu khám phá phân tử phát triển liên tục mầm bệnh kháng khuẩn Các loại enzyme b-lactamase tiếp tục phát nhu cầu chất ức chế tổng hợp bán tổng hợp hóa học lớn  ... la vào năm 1995, mười kháng sinh b- lactam b n Triển vọng tương lai liên quan đến sản xuất công nghiệp kháng sinh blactam Hiệu sản xuất hai nhóm thuốc kháng sinh blactam b n chính, penicillin... liệu, đặc biệt châu Âu, Mỹ Nhật B n, sản xuất penicillin số lượng lớn chuyển sang Viễn Đông eastern Asia nước phát triển khác (Barber 1996) Bristol-Myers Squibb có nhà máy sản xuất lớn sản xuất số... tiếp cận hợp lý sản phẩm blactam cải tiến cải tiến công nghệ sản xuất kháng sinh blactam hiệu Các nhà nghiên cứu Merck Panlabs b o cáo đời gen mở rộng từ S clavuligerus đến dòng sản phẩm cao P