Nghiên cứu đặc điểm một số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện đa khoa trung ương cần thơ

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh khớp phổ biến Trong cộng đồng Việt nam nhiều nước giới, tỷ lệ mắc bệnh từ 0,5% đến 3% người trưởng thành [],[48] Bệnh xếp vào nhóm tự miễn dịch Đặc trưng bệnh tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp, dẫn đến tổn thương không hồi phục khớp bị viêm Sự phá huỷ sụn khớp, xương sụn dẫn đến hậu dính biến dạng khớp, cuối nhiều bệnh nhân trở thành tàn phế Việc chẩn đoán điều trị bệnh kịp thời giúp hạn chế phá huỷ khớp cải thiện chất lượng sống cho người bệnh [] Hiện chẩn đoán VKDT dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR 1987) Tiêu chuẩn chẩn đoán chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng, mặt yếu tố dạng thấp RF Tuy nhiên, giai đoạn đầu bệnh dấu hiệu thường khơng điển hình, yếu tố dạng thấp xuất muộn, thường sau năm Chính mà việc chẩn đốn sớm bệnh gặp nhiều khó khăn Những năm gần đây, tự kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng anti cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP antibodies) tìm thấy huyết bệnh nhân VKDT Tự kháng thể phát xét nghiệm ELISA Xét nghiệm tìm kháng thể anti-CCP Schellekens cộng báo cáo lần đầu vào năm 1998 với độ nhậy 76% độ đặc hiệu cao tới 96% chẩn đoán bệnh VKDT [] Đến nay, giới cú nhiều cơng trình nghiên cứu đánh giá giá trị xét nghiệm tìm kháng thể anti-CCP lâm sàng Các nghiên cứu cho thấy có mặt kháng thể anti-CCP ngồi việc góp phần khẳng định chẩn đoán bệnh cũn cú giá trị tiên lượng bệnh Việc xét nghiệm tìm kháng thể xem công cụ chẩn đốn hữu ích, đặc biệt giai đoạn sớm bệnh Trong tự kháng thể, yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor-RF) coi tiêu chuẩn chẩn đốn VKDT ACR 1987, có mặt 60 - 80% bệnh nhân VKDT Tuy nhiên yếu tố dạng thấp khơng thực đặc hiệu với bệnh VKDT Có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp số bệnh tự miễn khác, số tình trạng nhiễm khuẩn cấp mạn chí người bình thường Các nghiên cứu gần cho thấy sử dụng yếu tố dạng thấp kháng thể anti-CCP thỡ chỳng hỗ trợ tốt cho chẩn đoán VKDT việc chẩn đốn bệnh xác [19],[28],[45],[56] Ở Việt Nam xét nghiệm anti-CCP phục vụ cho chẩn đoán VKDT bước đầu sử dụng số bệnh viện lớn Bạch Mai, Chợ Rẫy khu vực Đồng Sơng Cửu long nói chung Cần thơ nói riêng chưa có nghiên cứu tự kháng thể bệnh VKDT Do đó, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm số tự kháng thể bệnh viêm khớp dạng thấp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần thơ ” nhằm hai mục tiêu sau: Xác định tỉ lệ số tự kháng thể bệnh viêm khớp dạng thấp Xác định mối liên quan có mặt số tự kháng thể với đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng khác Chương TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1.1 Sơ lược lịch sử dịch tễ bệnh Viêm khớp dạng thấp Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh toàn thân, có biểu viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp mà nguyên nhân chưa biết rõ Những đặc điểm bệnh tổn thương có tính chất đối xứng khớp nhỏ nhỡ ngoại biên, có cứng khớp buổi sáng, bệnh tiến triển đợt ngày nặng dần, cuối tình trạng hủy khớp khiến bệnh nhân trở thành tàn phế không chẩn đoán sớm điều trị kịp thời Lịch sử sơ lược bệnh VKDT Bệnh VKDT dường bệnh khớp nghiên cứu kỹ Hiện bệnh có mã số M05 (yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (yếu tố dạng thấp âm tính) theo ICD 10, có tiêu chuẩn chẩn đốn rõ ràng Khi nghiên cứu đặc điểm số xương người cổ xưa, nhà khoa học cho bệnh VKDT tồn từ cách 3000 năm Bắc Mỹ Năm 1858, Garrod đề thuật ngữ viêm khớp dạng thấp Năm 1896, Bannatyne lần mơ tả đặc điểm hình ảnh X quang khớp VKDT Sau này, Steinbrocker mô tả chi tiết đưa tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp VKDT X quang vào năm 1949 Năm 1912, Billings có giả thiết yếu tố dạng thấp việc coi bệnh VKDT đáp ứng thể với tình trạng nhiễm trùng chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler sau năm 1947, Rose chứng minh giả thiết phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ (ACR: American collegue of rheumatology) đề tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch huyết Năm 1987, ACR hồn thiện tiêu chuẩn chẩn đốn trên, cải tiến đưa tiêu chuẩn (ACR 1987) mà ngày ứng dụng rộng rãi [15],[18] Dịch tễ học Viêm khớp dạng thấp bệnh gặp nơi giới với tỷ lệ khoảng 1% dân số [] Ở Việt Nam tỷ lệ mắc 0,5% nhân dân khoảng 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị bệnh viện VKDT nói bệnh phụ nữ tuổi trung niên 70% - 80% bệnh nhân nữ 60% -70% có tuổi 30 Bệnh có tính chất gia đình số trường hợp [] Theo nghiên cứu tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT 0,3% người lớn 35 tuổi 10% người lớn 65 tuổi [27] Trong nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% bệnh khớp, chủ yếu nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 lứa tuổi chiếm đa số từ 36 - 65 (72,6%) [] 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT 1.1.2.1 Nguyên nhân gây bệnh Nguyên nhân bệnh chưa biết rõ, có nhiều giả thuyết: - Thuyết tự miễn dịch: với tham gia nhiều yếu tố Có giả thuyết cho số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố địa thuận lợi yếu tố môi trường (nhiễm trùng không nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [],[50] Các tác nhân nhiễm trùng là: + Virus: Epstein-Barr virus, Parvo virus Lenti virus, Rubella virus + Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột - Yếu tố di truyền: bệnh VKDT có tính chất gia đình Mối liên quan VKDT yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4, 60%-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố người bình thường có 15% HLA-DR4 dương tính [] - Yếu tố mơi trường: VKDT thể cân mơi trường tự nhiên, q trình phát triển vấn đề dinh dưỡng, quan trọng yếu tố môi trường tác động lên thể có sẵn yếu tố di truyền đặc biệt Cho đến chưa có cơng trình xác định rõ yếu tố môi trường yếu tố di truyền cụ thể [] 1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh [],],[15],[44] Về mô bệnh học, VKDT đặc trưng thâm nhiễm tế bào lympho màng hoạt dịch Viêm mạn tính bắt đầu xâm nhập kháng nguyên làm kích hoạt tế bào T (chủ yếu TCD4) tăng sinh tập trung nhiều khớp Các tế bào T kích hoạt, tăng sinh tiết cytokin Các cytokin có vai trò hoạt hoỏ cỏc đại thực bào Chúng kích thích đại thực bào sản xuất cytokin khỏc gõy kích thích tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu MHD Màng máu MHD màng hoạt dịch tăng sinh, chứa u hạt viêm với xâm nhập nhiều tế bào, tế bào tăng sinh theo kiểu đơn dòng xâm lấn phá hủy sụn, xương Sự phá hủy sụn khớp tế bào màng hoạt dịch giải phóng enzym collagenase, stromelysin, elastase Các enzym tác động nệm collagen proteoglycan gây phá hủy cấu trúc trung tâm sụn khớp Nhiều yếu tố phá hủy khác bao gồm cytokin TNF-ỏ IL-1, chúng kích hoạt tế bào hủy xương (hủy cốt bào) làm tiêu phần xương sát với sụn Các cytokin hoạt hố tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Các tế bào màng hoạt dịch thực bào phức hợp miễn dịch giải phóng enzym tiêu protein, prostalandin ion superoxyd gõy viờm hủy hoại mô Sơ đồ chế bệnh sinh VKDT [44] Kháng nguyên TB lympho T hoạt hoá Cytokin Hoạt hoá TB lympho B Hoạt hố ĐTB Hoạt hố TB nội mơ mao mạch mạch Cytokin Phân tử kết dính TB MHD, TB sụn, nguyên bào xơ Tập trung tế bào viêm Giải phóng enzym Tăng sinh RF Lắng đọng phức hợp MD Hình thành màng máu MHD, phá hủy sụn, xương 1.1.3 Triệu chứng, chẩn đoán, điều trị bệnh VKDT 1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng [],[],[27],[51] - Các biểu khớp + Vị trí viêm khớp: thường gặp khớp nhỏ, nhỡ có tính chất đối xứng + Tớnh chất viờm: sưng đau, hạn chế vận động chủ yếu, nóng đỏ Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều đêm gần sáng + Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài + Diễn biến: khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, khớp dần bị hủy hoại, dính biến dạng - Triệu chứng toàn thân khớp + Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh + Hạt da: coi dấu hiệu đặc hiệu + Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp + Nội tạng: gặp, thường gặp đợt tiến triển bệnh 1.1.3.2 Triệu chứng xét nghiệm - Xét nghiệm biểu phản ứng viêm + Tốc độ máu lắng tăng + Protein C phản ứng (CRP-C Reactive Protein) tăng - Các xét nghiệm miễn dịch + Điện di protein : albumin giảm, gamma globuline tăng + Yếu tố dạng thấp, kháng thể khỏng nhõn, anti-CCP, anti-APF, antiAKA dương tính - Các xét nghiệm dịch khớp Dịch khớp tăng khối lượng, thường màu vàng nhạt đục, giảm độ nhớt, lượng mucin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu tăng cao chủ yếu bạch cầu đa nhân trung tính, khơng có tế bào thoỏi hoỏ Có thể thấy tế bào hình nho (Ragocytes) 10% trường hợp Yếu tố dạng thấp dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao sớm huyết 1.1.3.3 Chẩn đốn hình ảnh bệnh VKDT - Hình ảnh X quang qui ước khớp cổ bàn tay bệnh VKDT Việc phát tổn thương phim X quang bệnh nhân VKDT biết đến từ lâu Năm 1949, Steinbroker đưa tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn tổn thương khớp viêm khớp dạng thấp Những tổn thương X quang công nhận tiêu chuẩn quốc tế để chẩn đoán VKDT áp dụng từ nhiều năm Đánh giá tổn thương X quang khớp cổ bàn tay có giá trị chẩn đoán, phân loại giai đoạn bệnh, tiên lượng bệnh theo dõi đáp ứng điều trị Ở giai đoạn sớm: hình ảnh X quang bình thường thấy sưng mơ mềm chất khống đầu xương khớp viêm Muộn hình ảnh bào mòn cạnh khớp vị trí bám MHD Muộn nữa, tổn thương bào mòn xuất đệm sụn khớp, hẹp khe khớp Giai đoạn di chứng: bán trật khớp, lệch trục khớp, thối hóa thứ [],[] Thường xuất tổn thương sớm khối xương cổ - bàn tay Theo Steinbrocker tổn thương khớp X quang chia thành giai đoạn 10 + Giai đoạn 1: X quang chưa có thay đổi, có hình ảnh chất vơi đầu xương + Giai đoạn 2: Hình bào mũn, hỡnh hốc xương, khe khớp hẹp nhẹ + Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp phần + Giai đoạn 4: Dính khớp biến dạng trầm trọng: bán trật khớp, lệch trục khớp - Cộng hưởng từ (MRI) Cộng hưởng từ (MRI) có vai trò quan trọng việc phát tổn thương khớp cổ tay bệnh nhân VKDT, đặc biệt giai đoạn sớm triệu chứng lâm sàng nghèo nàn, X quang chưa phát tổn thương Ở bệnh nhân VKDT mắc, bao hoạt dịch bị viêm thơng qua tăng tín hiệu hình ảnh T2, hình ảnh rõ bơm thuốc cản từ gadolinium DTPA Thêm tượng phù tuỷ xương mặt khớp cho biết tượng bào mòn xương bắt đầu [] - Siêu âm Siêu âm với độ phân giải cao kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh mới, phát sớm tổn thương sụn đầu xương Trong VKDT mắc siêu âm với độ phân giải cao phát hiện tượng tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, tổn thương bào mòn xương chưa tới mức có biểu lâm sàng hay X quang thông thường Kỹ thuật cho thấy hình ảnh gân mô mềm quanh khớp [] Siêu âm sử dụng để hướng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, trỏnh tiờm mụ, khớp sâu khớp háng, khớp vai 1.1.3.4 Chẩn đoán xác định bệnh VKDT Tiêu chuẩn ACR 1987 gồm tiêu chuẩn Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn, thời gian viờm cỏc khớp diễn biến từ tuần trở lên []: 64 Lê Thị Liễu (2008) bệnh nhân VKDT tỷ lệ từ giai đoạn đến giai đoạn là: 32,9%, 48,7%, 10,5% [7] Cả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân tổn thương X quang khớp cổ bàn tay giai đoạn có tỷ lệ cao nhất, nghiên cứu tổn thương X quang giai đoạn cao Steinbroker phân loại giai đoạn bệnh VKDT dựa đánh giá chức vận động tổn thương X quang khớp cổ bàn tay Ông chia bệnh VKDT thành giai đoạn Giai đoạn sau tổn thương X quang mức độ hạn chế chức vận động nặng giai đoạn trước Ở giai đoạn bệnh nhân gần tàn phế [52] Tuy nhiên nghiên cứu bệnh nhân chúng tơi thấy, có số bệnh nhân tổn thương X quang nặng (giai đoạn 4), chức vận động họ tổn thương tương xứng mức giai đoạn bệnh Có bệnh nhân tổn thương nặng khớp chi khớp hai chi lại khơng có biếu viêm có mức độ nhẹ chi nhiều Vì họ vận động, lại 4.1.2.4 Các xét nghiệm hội chứng viêm nhóm bệnh nhân VKDT Như đề cập trên, đa phần bệnh nhân VKDT mẫu nghiên cứu giai đoạn muộn giai đoạn tiến triển bệnh nờn cỏc xét nghiệm phản ứng viêm tốc độ máu lắng đầu tăng cao (>20 mm) chiếm tỷ lệ 88,3% (trung bình 58  35,9), 88,3% bệnh nhân có số CRP tăng cao (> 0,5mg/dl) (trung bình 10,17  34,5), có 11,7% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp khơng có tăng tốc độ mấu lắng đầu tăng CRP 4.1.2.5 Mức độ hoạt động bệnh (DAS-28) DAS 28 số sử dụng rộng rãi lâm sàng nhằm đánh giá mức độ hoạt động bệnh Chỉ số DAS 28 tính tốn cơng thức dựa vào biến số sau: Số khớp sưng, số khớp đau, tốt độ máu lắng đầu Số khớp sưng, số khớp đau thống đánh giá 28 vị trí khớp (bao 65 gồm khớp chi hai khớp gối) Nhằm mục đích đánh giá mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP RF với mức độ hoạt động bệnh, tác giả thường sử dụng số DAS-28 Đa số nghiên cứu bệnh VKDT thường khảo sát giai đoạn hoạt động bệnh, nên số DAS-28 tương đối cao Trong nghiên cứu Nguyễn Thị Thanh Mai (2006) Lê Thị Liễu ( 2008 ), số DAS 28 trung bình 7,3 ± 0,9 điểm 6,5 ± 1,7 điểm [8, 7], nghiên cứu Ioanis Alexiou (2007) 4,5 ± 1,6 điểm [29] Trong nghiên cứu chúng tôi, số DAS 28 từ 5,1 điểm trở lên cao, chiếm tỷ lệ 85% chứng tỏ hầu hết bệnh nhân có mức độ bệnh hoạt động mạnh (51 bệnh nhân có số DAS 28 > 5,1 điểm) Ở nước ta, bệnh nhân thường quản lý điều trị nước phát triển, nờn cỏc bệnh nhân nhập viện thường tình trạng bệnh hoạt động mạnh 4.1.2.6 Sự có mặt kháng thể anti-CCP RF bệnh nhân VKDT Viêm khớp dạng thấp bệnh mãn tính có đợt tiến triển nặng dần Biểu lâm sàng bệnh gồm thể “lành tớnh” “ỏc tớnh” Trường hợp diễn biến “lành tớnh”, cũn gọi thể nhẹ, bệnh nhân thường có đợt thuyên giảm bệnh Trong thời gian này, khớp không sưng, không đau, tốc độ máu lắng trở bình thường… Trường hợp ngược lại, bệnh diễn biến dai dẳng khơng có đợt thuyên giảm bệnh, đáp ứng hạn chế với điều trị Nhằm cú thờm thông số đánh giá mối liên quan có mặt kháng thể Anti-CCP RF với mức độ nặng bệnh, chúng tơi đánh giá thêm q trình biểu bệnh VKDT Trong nghiên cứu chúng tơi có tới 91,7% bệnh nhân VKDT có antiCCP (+), 61,7% bệnh nhân có thời gian mắc bệnh  tháng, 26,7% bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ đến 12 tháng, 3,3% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn muộn (>12 tháng) 85% bệnh nhân VKDT có RF (+), 66 60% bệnh nhân có thời gian mắc bệnh  tháng, 23,3% bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ đến 12 tháng, 1,7% bệnh nhân mắc bệnh 12 tháng 4.2 Mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP RF tiên lượng tổn thương khớp cổ-bàn tay 4.2.1 Giá trị kháng thể anti-CCP RF tiên lượng tổn thương khớp Theo số tác Ronnelid (2005), Vencovsky (2003), có mặt kháng thể anti-CCP báo hiệu tổn thương phá hủy khớp Bệnh nhân có kháng thể anti-CCP tổn thương X quang thường sớm nặng nề bệnh nhân kháng thể [42,61] Meyer cộng (2003) nghiên cứu giá trị kháng thể anti-CCP, RF sở khảo sát mối liên quan có mặt kháng thể tổn thương khớp X quang bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm theo dõi năm Các bệnh nhân đánh giá tổn thương X quang khớp cổ bàn tay, bàn chân thời điểm bắt đầu nghiên cứu đánh giá lại sau năm (biểu mức độ huỷ khớp tăng) bệnh nhân có mặt kháng anti-CCP Điểm Sharp bệnh nhân khơng có kháng thể với Ỏ = 2,5 (1,2 đến 5,0), 95% IC Nghiên cứu khẳng định khơng có mối liên quan có mặt RF [36] Chúng tơi khơng đủ điều kiện để theo dõi dọc bệnh nhân không đánh giá tổn thương theo cách cho điểm Sharp hay Larsen Vì có nhiều hạn chế đánh giá cách tổng thể tổn thương Nhằm đánh giá hủy hoại khớp bệnh VKDT, sử dụng thông số tổn thương bào mòn xương, hẹp khe khớp, biến dạng khớp X quang khớp cổ bàn tay thời điểm nghiên cứu - Mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP, RF tiên lượng bào mòn xương khớp cổ-bàn tay bệnh nhân VKDT 67 Trong nghiên cứu chúng tơi, có 38/60 bệnh nhân VKDT có mặt kháng thể anti-CCP có tổn thương bào mòn xương (69,1%) Bằng phương pháp phân tích hồi qui logistic chúng tơi thấy có mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP với tổn thương bào mòn xương Những bệnh nhân VKDT có anti-CCP (+) huyết có nguy tổn thương bào mòn xương X quang gấp 1,49 lần so với bệnh nhân khơng có anti-CCP (với KTC 95%: 0,23 – 10,0) Tuy nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (P = 0,895) Về có mặt RF huyết thanh, nghiên cứu chúng tơi có 19 bệnh nhân có dấu hiệu bào mòn xương X quang số 51 bệnh nhân có RF huyết dương tính (37,3%) Kiểm định Fisher cho thấy có khác biệt tỷ lệ RF (+) hai nhúm cú bào mòn xương nhóm khơng có bào mòn xương với giá trị p = 0.04627 Tuy nhiên, OR= 11,4, khoảng tin 95% rộng (0,63- 206,92) nên cần phải nghiên cứu thêm với cỡ mẫu lớn Đặc biệt, có đến 17 bệnh nhân có dấu hiệu bào mòn xương số 47 bệnh nhân có mặt kháng thể anti-CCP RF huyết (36,2%) Tỷ lệ cao nhiều với bệnh nhân có kháng thể anti-CCP RF dương tính hai kháng thể âm tính - Mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP, RF tiên lượng hẹp khe khớp cổ-bàn tay bệnh nhân VKDT Tổn thương hẹp khe khớp dấu hiệu khơng phải triệu chứng đặc biệt, có giá trị chẩn đoán bệnh VKDT Đây triệu chứng biểu tổn thương sụn khớp Chúng tơi khơng tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê có mặt kháng thể anti-CCP RF huyết bệnh nhân VKDT với tổn thương hẹp khe khớp X quang khớp cổ bàn tay 68 - Mối liên quan anti-CCP hẹp khe khớp Bệnh nhân VKDT có kết hợp anti-CCP RF huyết dương tính có nguy hẹp khe khớp gấp 1,3 lần so với bệnh nhân khơng có kết hợp antiCCP (+) RF (+) (P =1,00; OR = 1,3 (KTC 95%: 0,21-14,08) Trong nghiên cứu chúng tôi, 17,6% (9 51 bệnh nhân) có RF huyết dương tính) có dấu hiệu hẹp khe khớp Tuy nhiên, phương pháp phân tích hồi qui logistic chưa cho thấy có mối liên hệ hẹp khe khớp với RF (+) (với p = 0,8885; OR= 0,75 (KTC 95%: 0,13- 4,22)) Tương tự, 47 bệnh nhân có mặt anti-CCP RF huyết thanh, có 9/47 (19,1%) có dấu hiệu hẹp khe khớp Bệnh nhân VKDT có kết hợp anti-CCP RF huyết dương tính có nguy hẹp khe khớp gấp 1,3 lần so với bệnh nhân khơng có kết hợp anti-CCP (+) RF (+) (P = 0,99; OR = 1,3 (KTC 95%:0,21-14,08)) - Mối liên quan phối hợp anti-CCP (+) RF (+) với tổn thương biến dạng khớp Biến dạng khớp dấu hiệu gặp giai đoạn muộn bệnh VKDT Đây hậu trình viêm khớp, bào mòn xương, co kéo dây chằng khiến cho khớp bàn tay bị biến dạng, bán trật trật khớp Trong nghiên cứu có 7/60 (11,7%) bệnh nhân VKDT có tổn thương biến dạng khớp X quang khớp cổ bàn tay biến dạng khớp không xảy bệnh nhân VKDT khơng có anti-CCP RF huyết Tỷ lệ thấp so với nghiên cứu … Kiểm định Fisher chưa thấy có mối liên quan có mặt anti-CCP với tổn thương biến dạng khớp X quang bệnh nhân VKDT (p-value = 0,99; OR= 1,7 (KTC 69 95%: 0,09 - 34,01)), Kiểm định Fisher chưa thấy có mối liên hệ RF với tổn thương biến dạng khớp X quang bệnh nhân VKDT (p = 0,58; OR= 3,2 (KTC 95%: 0,17- 61,01)) Biến dạng khớp xảy (14,9%) bệnh nhân VKDT có kết hợp antiCCP (+) RF (+), khơng có trường hợp có biến dạng khớp trờn cỏc bệnh nhân lại … Một điều đáng ý nghiên cứu kết kiểm định Fisher Bảng 3.15 chưa cho thấy có mối liên quan RF (+) biến dạng khớp, so sánh lượng RF nhúm cú biến dạng khớp nhóm khơng có biến dạng khớp kiểm định Mann-Withney U, kết cho thấy có khác biệt trung vị lượng RF hai nhúm cú biến dạng khớp khơng có biến dạng khớp ý nghĩa thống kê (P = 0,009) (Bảng 3.16) 4.2.2 Giá trị kháng thể anti-CCP RF tiên lượng mức độ hoạt động bệnh VKDT - Mối liên quan phối hợp anti-CCP (+) RF (+) với cứng khớp buổi sáng 45 phỳt trờn bệnh nhân VKDT Cứng khớp buổi sáng thông số đánh giá đợt tiến triển VKDT Trong nghiên cứu có 11 (18,33%) bệnh nhân VKDT có cứng khớp vào buổi sáng Tuy nhiên, qua phân tích hồi qui logistic đơn biến cho thấy chưa có liên quan có mặt anti-CCP, RF có mặt anti-CCP RF huyết cứng khớp buổi sáng bệnh nhân VKDT Bên cạnh cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ nên chưa đủ lực thống kê để phát khác biệt thật có ý nghĩa thống kê nhóm so sánh - Mối liên quan phối hợp anti-CCP (+) RF (+) với mức độ hoạt động bệnh VKDT 70 Trong 55 bệnh nhân có anti-CCP huyết có 48 (87,3%) bệnh nhân có mức độ hoạt động mạnh (DAS 28 > 5,1), bệnh nhân có anti-CCP huyết dương tính có nguy viêm khớp có mức độ hoạt động mạnh gấp 4,57 lần so với bệnh nhân khơng có anti-CCP huyết Tuy nhiên, cỡ mẫu nhỏ nên chưa đủ lực thống kê để mối liên quan thật có ý nghĩa thống kê Trong 51 bệnh nhân có RF huyết có 46 (90,2%) bệnh nhân VKDT có số DAS 28 > 5,1, bệnh nhân VKDT có RF (+) có nguy biểu bệnh hoạt động mạnh cao gấp 7,36 lần so với bệnh nhân khơng có RF huyết thanh, mối liên quan có mặt RF huyết với mức độ hoạt động mạnh bệnh VKDT thật có ý nghĩa thống kê (P = 0,029, OR = 7,36; (KTC 95%: 1,04 -47,44)) Phân tích tương quan cho thấy có mối tương quan thuận chiều mức độ trung bình lượng RF huyết số DAS-28 (R = 0,53, P < 0,0001) Nghĩa nồng độ RF cao biểu mức độ biểu bệnh VKDT mạnh Tương tự kết nghiên cứu chúng tôi, Ioanis Alexiou (2007) nhiều tác giả nước ngồi khác khơng tìm thấy mối liên quan antiCCP với DAS 28 Ioanis Alexiou (2007) tìm thấy mối tương quan RF định lượng huyết bệnh nhân VKDT với số DAS 28 (r = 0,29, p = 0,002) [29] Đặc biệt bệnh nhân VKDT có có mặt anti-CCP RF huyết có nguy bệnh mức độ hoạt động mạnh gấp 6,72 lần so với bệnh nhân khơng có kết hợp anti-CCP (+) RF (+)(P = 0.01 ; OR = 6,72 (KTC 95%: 1,12-40,47)) 71 Nghiên cứu cho thấy khơng có mối liên quan đến thời gian mắc bệnh VKDT (R = 0,13, P = 0,31) Kết cho thấy 100% bệnh nhân VKDT có đợt thuyên giảm bệnh Tuy nhiên, cần có thờm cỏc nghiên cứu dọc cú nhúm chứng để so sánh nhận định giá trị dự đốn có mặt kháng thể anti-CCP RF huyết biểu lâm sàng cận lâm sàng theo dõi diễn tiến điều trị VKDT qua thay đổi nồng độ anti-CCP RF huyết Tóm lại, bệnh viêm khớp dạng thấp bệnh thường gặp nữ (2/3 bệnh nhân VKDT nữ giới), tuổi trung niên, đa số bệnh nhân đến khám điều trị VKDT giai đoạn muộn Về mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP, RF với tổn thương X quang, chúng tơi thấy kháng thể anti-CCP chưa có giá trị tiên lượng nguy xuất tổn thương bào mòn biến dạng khớp cổ bàn tay sớm nặng bệnh nhân VKDT RF “ứng dụng gợi ý” để gợi ý bệnh nhân VKDT giai đoạn bệnh có mức độ hoạt động mạnh có xuất hình ảnh bào mòn xương X quang Kết tương tự kết nhiều tác giả nước Như dùng phương pháp nghiên cứu theo dõi dọc hay nghiên cứu cắt ngang, phương pháp đánh giá tổn thương định tính hay dựa cách cho điểm Shapr hay Larsen, nghiên cứu đưa đến kết luận kháng thể anti-CCP có giá trị tiên lượng tổn thương khớp bệnh nhân VKDT Các thông số đánh giá đợt tiến triển bệnh nhân số Ritchie, tổng số khớp đau, tổng số khớp sưng, mức độ đau theo thang điểm VAS, tốc độ máu lắng đầu, CRP nghiên cứu chúng tơi biểu tình trạng viêm khớp trầm trọng bệnh nhân VKDT 4.3 Những mặt mạnh hạn chế nghiên cứu Nghiên cứu có số điểm mạnh yếu sau đây: 72 4.3.1 Điểm mạnh nghiên cứu: - Nghiờn cứu góp phần vào việc cố cung cấp thêm kiến thức cho nhà lâm sàng đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh VKDT qua nhằm cảnh báo cán y tế cộng đồng VKDT cần phải điều trị sớm kịp thời để hạn chế di chứng bệnh lý mang lại bào mòn xương, hẹp khe khớp, biến dạng khớp… từ ảnh hưởng đến sức khỏe khả lao động người bệnh - Cựng với nghiên cứu khác, nghiên cứu cho thấy có măt RF huyết gợi ý tình trạng bệnh lý bệnh nhân giai đoạn hoạt động mạnh có hình ảnh bào mòn xương X quang Ngược lại, có mặt anti-CCP huyết khơng có giá trị tiên đốn tình trạng bệnh lý bệnh nhân 4.3.2 Điểm yếu nghiên cứu - Đây nghiên cứu cắt ngang với cỡ mẫu nhỏ (60 bệnh nhân) nên chưa thể đại diện cho toàn bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh nhân Đồng sông Cửu Long - Cũng cỡ mẫu nhỏ nên việc thực cỏc phộp thống kê chưa đủ lực để phát mối quan hệ hay khác biệt thực có ý nghĩa thống kê hay phát khác biệt mối liên hệ có ý nghĩa thống kê chưa xác Cần có thêm nhiều nghiên cứu trờn cỏc đối tượng khác cỏc vựng miền khác với cỡ mẫu đủ lớn để cung cấp thông tin có giá trị - Bờn cạnh đó, tổn thương xương khớp cổ-bàn tay bị ảnh hưởng bệnh khớp khác VKDT gout, sơ cứng bì tồn thể, lupus ban đỏ hệ thống, thối hóa khớp bệnh có kháng thể anti-CCP RF huyết Cho nên tác giả nghiên cứu cần 73 thu thập thờm cỏc thơng tin có liên quan đến bệnh lý khớp khác cần có xét nghiệm cận lâm sàng để chẩn đoán loại trừ - Đây nghiên cứu cắt ngang thời điểm nờn cỳng phản ánh hết đặc điểm tổn thương lâm sàng cận lâm sàng bệnh, cần có thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc để đánh giá thay đổi diễn biến lâm sàng cận lâm sàng Qua phân biệt bệnh lý VKDT với bệnh lý viêm khớp khác đánh giá xác mối quan hệ có mặt kháng thể anti-CCP RF với tiên lượng tổn thương diễn tiến bệnh lý VKDT Để từ hỗ trợ cơng tác điều trị, phòng ngừa biến chứng hậu muộn bệnh VKDT 74 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 60 bệnh nhân VKDT, có số khuyết điểm đề tài nghiên cứu chúng tối đóng góp cho y văn nghiên cứu bệnh VKDT số vấn đề sau: Đặc điểm bệnh VKDT Bệnh viêm khớp dạng thấp bệnh thường gặp nữ, tuổi trung niên, đa số bệnh nhân đến khám điều trị VKDT giai đoạn muộn RF “ứng dụng gợi ý” để gợi ý bệnh nhân VKDT giai đoạn bệnh có mức độ hoạt động mạnh có xuất hình ảnh bào mòn xương X quang Tuy nhiên, điều cần có nghiên cứu theo dõi dọc để đánh giá tốt Sự có mặt kháng thể Anti-CCP, kháng thể RF giá trị tiên lượng bệnh viêm khớp dạng thấp Về mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP, RF với tổn thương X quang, chúng tơi thấy kháng thể anti-CCP chưa có giá trị tiên lượng nguy xuất tổn thương bào mòn biến dạng khớp cổ bàn- tay sớm mức độ hoạt động mạnh bệnh nhân VKDT RF “ứng dụng gợi ý” để gợi ý bệnh nhân VKDT giai đoạn bệnh có mức độ hoạt động mạnh có xuất hình ảnh bào mòn xương X quang Những bệnh nhân VKDT có RF (+) có nguy biểu bệnh hoạt động mạnh cao gấp 7,36 lần so với bệnh nhân khơng có RF huyết (P=0,02, OR = 7,36; KTC 95% : 1,04-47,44) Đặc biệt bệnh nhân VKDT có mặt kháng thể anti-CCP RF huyết cho thấy có nguy bệnh mức độ hoạt động mạnh 75 gấp 6,72 lần so với bệnh nhân khơng có kết hợp anti-CCP (+) RF (+) với P = 0.01 ; OR = 6,72 (KTC 95%: 1,12-40,47) Bên cạnh đú, cỏc thông số đánh giá đợt tiến triển bệnh nhân số Ritchie, tổng số khớp đau, tổng số khớp sưng, mức độ đau theo thang điểm VAS, tốc độ máu lắng đầu, CRP nghiên cứu biểu tình trạng viêm khớp trầm trọng bệnh nhân VKDT Tuy nhiên, cần có thờm cỏc nghiên cứu dọc cú nhúm chứng để so sánh nhận định giá trị dự đốn có mặt kháng thể anti-CCP RF huyết biểu lâm sàng cận lâm sàng theo dõi diễn tiến điều trị VKDT qua thay đổi nồng độ anti-CCP RF huyết Các nghiên cứu Như đề cập trên, nờn cú thờm số nghiên cứu có cỡ mẫu đủ lớn, đại diện cho bệnh nhân VKDT nhiều loại đối tượng khác đề khảo sát đầy đủ đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng VKDT Khi nghiên cứu cần phải ý phân biệt với bệnh lý viêm khớp khác, cần có thờm cỏc nghiên cứu dọc cú nhúm chứng để so sánh nhận định giá trị dự đốn với có mặt kháng thể anti-CCP RF huyết biểu lâm sàng, cận lâm sàng theo dõi diễn tiến điều trị VKDT qua thay đổi nồng độ anti-CCP RF huyết MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1.1 Sơ lược lịch sử dịch tễ bệnh Viêm khớp dạng thấp 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT 1.1.3 Triệu chứng, chẩn đoán, điều trị bệnh VKDT 1.2 CÁC PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH VKDT15 1.2.1 Yếu tố dạng thấp 15 1.2.2 Kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide 17 1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TỰ KHÁNG THỂ TRONG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 23 1.3.1 Tình hình nghiên cứu giới 23 1.3.2 Tình hình nghiên cứu Việt Nam 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29 2.1.1 Nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 2.1.2 Tính mẫu nghiên cứu 29 29 2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả 29 2.3.2 Qui trình nghiên cứu 29 2.3.3 Nội dung nghiên cứu 31 29 2.4 XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38 37 3.1.1 Đặc điểm chung 38 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân VKDT 39 3.2 Mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP RF tiên lượng tổn thương khớp cổ-bàn tay 44 3.2.1 Giá trị kháng thể anti-CCP RF tiên lượng tổn thương khớp cổ-bàn tay 44 3.2.2 Giá trị kháng thể anti-CCP RF tiên lượng mức độ hoạt động bệnh VKDT 49 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 58 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 58 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp 59 4.2 Mối liên quan có mặt kháng thể anti-CCP RF tiên lượng tổn thương khớp cổ-bàn tay 66 4.2.1 Giá trị kháng thể anti-CCP RF tiên lượng tổn thương khớp 66 4.2.2 Giá trị kháng thể anti-CCP RF tiên lượng mức độ hoạt động bệnh VKDT 69 4.3 Những mặt mạnh hạn chế nghiên cứu 4.3.1 Điểm mạnh nghiên cứu: 4.3.2 Điểm yếu nghiên cứu 72 KẾT LUẬN 74 72 71 ... kháng thể bệnh viêm khớp dạng thấp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần thơ ” nhằm hai mục tiêu sau: Xác định tỉ lệ số tự kháng thể bệnh viêm khớp dạng thấp Xác định mối liên quan có mặt số tự kháng thể. .. mẫu nghiên cứu Chọn 60 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đến khám điều trị ngoại trú hay điều trị nội trú bệnh viện 2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU - Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung. .. thể với đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng khác 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1.1 Sơ lược lịch sử dịch tễ bệnh Viêm khớp dạng thấp Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh toàn