Cập nhật và tối ưu hóa sử dụng carbapenem ở bệnh nhân hồi sức

Cập nhật tối ưu hóa sử dụng carbapenem bệnh nhân hồi sức Paul M Tulkens, MD, PhD Đơn vị Dược lý phân tử Tế bào Trung tâm Dược lâm sàng Viện Nghiên cứu Dược Louvain Đại học Công giáo Louvain, Brussels, vương quốc Bỉ Chuyên đề Cập nhật tối ưu hóa sử dụng carbapenem nhiễm khuẩn nặng 11/04/2018 Đà Lạt, Lâm Đồng Province, Việt Nam Slide trình bày tải sau Hội thảo địa http://www.facm.ucl.ac.be  Mục Lectures 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Bạn nói "carbapenems" ? penicillin G S R N Nhóm bên trái O COOH Penam R S C Nhóm base N O COOH imipenem Carbapenem 11-04-2017  Hoạt tính diệt khuẩn mạnh vòng -lactam bền vững nhờ liên kết đôi C1-C2 hiệu ứng hút điện tử huyên tử Nitơ linh động  Khơng cần thiết có mặt nhóm cồng kềnh phía bên trái kháng sinh khác họ… Tối ưu hóa sử dụng carbapenem Tuy nhiên imipenem bị thủy phân dehydropeptidase ống thận imipenem Merck & Nippon-Merck-Banyu 1980 D-Ala-D-dehydro-Ala 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Imipenem (t½ h) bị bất hoạt chuyển hóa enzyme dehydropeptidase-1 thận (ống lượn gần, tạo dẫn chất chuyển hóa khơng có hoạt tính, chí gây độc với thận Do cần phối hợp với chất ức chế (cilastatin) imipenem D-Ala-D-dehydro-Ala Để dự phòng độc tính thận tối ưu hoạt tính diệt khuẩn, imipnenem phối hợp với cilastatin, chất ức chế dehydropeptidase-1 cilastatin Merck & Banyu, 1983 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Imipenem bào chế kèm theo cilastatin https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/p/primaxin/primaxin_iv_pi.pdf - Last update: 2017 – Last visited: 13 Mar 2018 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Meropenem doripenem … 1β-methyl group meropenem Sumimoto, 1984 1β-methyl group doripenem Shionogi, 1993 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Meropenem (và doripenem) thân không chịu tác dụng enzym dehydropeptidase từ người có nhóm thể 1β-methyl… 1β-methyl group meropenem Fukasawa et al Stability of meropenem and effect of beta-methyl substitution on its stability in the presence of renal dehydropeptidase I Antimicrob Agents Chemother 1992 Jul;36(7):1577-9 - PMID: 1510457 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Ertapenem 1β-methyl group Chức acid carboxylic Nhóm kỵ nước cồng kềnh ertapenem Zeneca, 1993  Mất hoạt tính P aeruginosa (do bơm tống thuốc)  Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Phê duyệt định Mỹ châu Âu cho carbapenemsa: tương đồng khác biệt Kháng sinh imipenem b meropenem doripenem ertapenem Phổ tác dụng Thời gian bán thải Hầu hết VK Gram (+) • Ngoại trừ chủng kháng oxacillin(PBP2a) • Hoạt tính thấp Enterococci Hầu hết VK Gram (-) c Hầu hết VK kỵ khí Tương tự trừ P aeruginosa (MIC > 8) d 1h (tỷ lệ liên kết protein 220 %)  4h (tỷ lệ liên kết protein 90%) Đề kháng • • carbapenamases e Mất kênh porin (OprD) f • • carbapenamases e Bơm đẩy (MexAB-OprM) f • • carbapenemases e Bơm đẩy (MexAB-OprM) f • • carbapenemases e,g Bơm đẩy f panipenem, biapenem tebipenem phê duyệt Nhật phối hợp với cilastatin c Stenotrophomonas maltophilia Elizabethkingia meningoseptica đề kháng tự nhiên với carbapenems (class B β-lactamase) d bơm đẩy nội sinh e thường nhóm B (metallo-enzyme; khơng có chất ức chế có hiệu chắn lâm sàng), đơi nhóm A (KPC) nhóm D (Acinetobacter) S f Pseudomonas aeruginosa g lực cao (có thể bảo vệ carbapenem khác) a b 11-04-2017 Optimizing carbapenems use Đặc tính dược động học • Khơng bền với acid dịch vị  dùng đường tồn thân • Thời gian bán thải: h với meropenem imipenem; 4.5 h với ertapenem (dùng lần/ngày) • Liên kết protein: ~10% • Liên kết protein chất ức chế DHP-I, cilastatine: 35% • Phân bố: tất mô dịch, nồng độ thấp dịch não tủy • Thải trừ: thận (7.%) • Khơng bền vững dung mơi nhiệt độ phòng – Phân hủy 10-20% sau 3h với imipenem • Suy gan: không hiệu chỉnh liều; suy thận: dùng liều thấp 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 10 Vấn đề thứ 2: -lactams tương kỵ với thuốc khác đường truyền -lactam (nồng độ thường g %) Thuốc X Lần gặp nồng độ cao (10 phút) Lần gặp thứ hai 37°C với nồng độ thấp (1h) Quan sát cảm quan, Định lượng HPLC phép định lượng sinh học khác 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 36 Liệu truyền kéo dài carbapenem chung với thuốc khác? Mỗi thuốc trường hợp riêng biệt Tham khảo y văn… • Dữ liệu (hóa học vật lý) cơng bố với ceftazidime (AAC 2001;45:2643-7), cefepime (JAC 2003;51:651-8) temocillin (JAC 2008;61:382-8); có liệu cho vancomycine (JAC 2013;68:117982) • Colistin ghi nhận cảm quan tương hợp (tương hợp vật lý) với cefoperazone-sulbactam, ceftazidime, ertapenem, fosfomycin, imipenem-cilastatin, linezolid, meropenem, piperacillin-tazobactam, vancomycin (AJHP 2017;74:1099-1102) 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 37 Bệnh nhân nặng: tối ưu phác đồ kháng sinh • Bệnh nhân ICU – – – – Tăng thể tích phân bố Thay đổi thải kháng sinh (CẢ giảm tăng) Thay đổi liên kết với protein giảm albumin máu Thay đổi khả xâm nhập kháng sinh vào mô Áp dụng cho hiệu lâm sàng hiệu chỉnh liều kháng sinh  Tiềm ẩn thiếu liều nguy phát triển kháng thuốc và/hoặc thất bại điều trị o Tăng liều (để đạt 40% T > x MIC 100% T> x MIC) o Kéo dài thời gian truyền TDM (Giảm sát nồng độ thuốc máu) 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 38 Carbapenem: tác dụng khơng mong muốn • Phát ban, buồn nôn, tiêu chảy, viêm tĩnh mạch – Imipenem: tỷ lệ nôn buồn nôn cao (đặc biệt sau truyền nhanh) • Phản ứng mẫn – Thận trọng BN có tiền sử dị ứng penicillin (dị ứng chéo ~50%) • Nguy xuất viêm đại tràng giả mạc, đặc biệt thời gian điều trị kéo dài • Co giật với imipenem  Nếu có tổn thương thần kinh sẵn có chức thận suy giảm • Tương tác với acid valproic: giảm nồng độ thuốc chống động kinh!!  Bệnh nhân xuất động kinh mà khơng điều trị … xuất có giật… 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 39 Imipenem định phê duyệt hạn chế Chỉ định phê duyệt (Mỹ) Hạn chế (Mỹ)  NK hô hấp  Viêm màng não (độ an toàn hiệu chưa xác lập)  NK tiết niệu  NK ổ bụng  NK sản phụ khoa  NK huyết  Bệnh nhi có bệnh lý thần kinh (nguy co giật)  Bệnh nhi < 30 kg kèm theo suy giảm chức thận  NK xương khớp  NK da cấu trúc da  Viêm nội tâm mạc NK 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 40 Meropenem định phê duyệt Mỹ châu Âu Chỉ định phê duyệt (Mỹ) Chỉ định phê duyệt (châu Âu)  NK da cấu trúc da (người lớn bệnh nhi > tháng)  Viêm phổi nặng bao gồm HAP VAP  NK ổ bụng phức tạp (người lớn bệnh nhi)  NK phế quản-phổi bệnh nhân xơ nang  Viêm màng não VK (chỉ dành cho bệnh nhi từ tháng tuổi trở lên)  NK tiết niệu phức tạp  NK ổ bụng phức tạp  NK sau sinh  NK da mô mềm phức tạp  Viêm màng não cấp VK 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 41 Chỉ định phê duyệt cho doripenem Mỹ châu Âu Chỉ định phê duyệt (Mỹ) Chỉ định phê duyệt (châu Âu)  NK ổ bụng phức tạp  Viêm phổi bệnh viện (bao gồm viêm phổi thở máy)  NK tiết niệu phức tạp bao gồm viêm đài bể thận  NK ổ bụng phức tạp  NK tiết niệu phức tạp Lưu ý: Việc lưu hành doripenem (DORIBAX®) châu Âu dừng từ năm 2014 theo đề nghị công ty Dược Ref.: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/0 00891/human_med_000744.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 42 Chỉ định phê duyệt cho ertapenem Mỹ châu Âu Chỉ định phê duyệt (Mỹ) Chỉ định phê duyệt (châu Âu)  NK ổ bụng phức tạp  NK da cấu trúc da phức tạp (bao gồm NK bàn chân ĐTĐ)  NK ổ bụng  Viêm phổi cộng đồng  Viêm phổi cộng đồng  NK sản phụ khoa  NK tiết niệu phức tạp bao gồm viêm đài bể thận  NK bàn chân BN ĐTĐ  NK cấp vùng chậu hông cấp (bao gồm viêm nội mạc tử cung, NK huyết sau nạo thai NK sau phẫu thuật)  Dự phòng sau mổ phiên đại trực tràng  Dự phòng sau mổ phiên đại trực tràng 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 43 Carbapenem: áp dụng lâm sàng chúng tơi dùng • NK VK đa kháng – Được coi lựa chọn đầu tay NK nặng VK sinh ESBL – Nguy • • • • Mới nhập viện điều trị KS trước đo Mang mầm VK đa kháng NK bệnh viện muộn(> ngày sau nhập viện) Tại khoa lâm sàng có lưu hành dịch tễ VK kháng thuốc • NK nhiều VK (ví dụ hỗn hợp hiếu khí/kỵ khí) có định phối hợp kháng sinh 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 44 Áp dụng lâm sàng: cảnh báo • Điều trị kinh nghiệm NK bệnh viện nặng cần bắt đầu phác đồ sớm với kháng sinh có phổ đủ rộng • TUY NHIÊN, ln đánh giá lại phác đồ sau 48-72 h – Theo kết vi sinh 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 45 Hướng tới sử dụng hợp lý carbapenem… • Quy trình giới hạn sử dụng rộng rãi không hợp lý kháng sinh carbapenem – Chỉ định carbapenem có phù hợp? – Có giải pháp thay khơng? • Phổ hẹp có tác động đến vi hệ – Thời gian điều trị liệu có phù hợp? – Liều dung carbapenem liệu phù hợp? F Jary at al Médecine et maladies infectieuses 42(2012) 510-516 – Phân tích 99 bệnh án kê đơn carbapenem  66.7% đánh giá định chưa phù hợp  16% có kháng sinh khác thay  Cần hướng dẫn thực hành chuẩn bệnh viện cho carbapenem 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 46 Điều trị VK đa kháng Phối hợp kháng sinh • Đơn trị liệu có tỷ lệ tử vong cao Daikos et al Antimicrob Agents Chemother 2014, 58 (4):2322 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 47 Phối hợp kháng sinh – Aminoglycosid, ampicillin/sulbactam, carbapenem, colistin, rifampicin  Acinetobacter spp – Aminoglycosid, ampicillin/sulbactam, carbapenem, colistin, rifampicin, tigecyclin, fosfomycin  Enterobacteriacae – Phối hợp với carbapenem MIC VK với carbapenem ≤ mg/L • Phối hợp chứa carbapenem có tỷ lệ tử vong thấp (18.8%) sp với phác đồ phối hợp kháng sinh khác khơng có carbapenem (30,7%) – Colistin: tăng tính thấm kháng sinh khác qua lớp áo theo chế tẩy Tängden T Journal of Medical Sciences 2014;119:149-153 Tzouvelekis et al Clin Microbiol Infect 2014;20:862-872 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 48 Kết luận (để thảo luận) • Nguyên tắc đặc thù để sử dụng đúng: – Chỉ kê đơn cho NK VK Gram âm đa kháng bệnh viện – Khi khơng có giải pháp thay – Sử dụng mức liều phù hợp (hiệu chỉnh theo giá trị MIC có kết này) cần thiết truyền kéo dài… – Trong điều trị kinh nghiệm, ln đánh giá sau 48 h để tìm kiếm khả điều trị thay Slide trình bày tải sau Hội thảo địa http://www.facm.ucl.ac.be  Mục Lectures 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 49 Tơi đưa cho bạn tranh tổng thể… http://lukhach.com.vn/travel#!prettyPhoto Slide trình bày tải sau Hội thảo địa http://www.facm.ucl.ac.be  Mục Lectures 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 50 ... sinh khác họ… Tối ưu hóa sử dụng carbapenem Tuy nhiên imipenem bị thủy phân dehydropeptidase ống thận imipenem Merck & Nippon-Merck-Banyu 1980 D-Ala-D-dehydro-Ala 11-04-2017 Optimizing carbapenems... Optimizing carbapenems use 10 Các chế đề kháng với carbapenem Vi 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 11 Đề kháng mắc phải carbapenemases From Y Glupczynski 11-04-2017 Optimizing carbapenems... cộng kiểm soát nhiễm khuẩn 11-04-2017 Optimizing carbapenems use 23 Tối ưu hiệu carbapenem • Liều cao – Các quần thể bệnh nhân đặc biệt có thay đổi dược đơngh học (sepsis nặng) NK VK có MIC cao