ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG), khiếm thính một trong những vấn đề toàn cầu cần được quan tâm do ảnh hưởng đến khả năng giao tiếp và chất lượng cuộc sống của hơn 360 triệu người trên khắp thế giới trong đó hơn 9% là trẻ em dưới 15 tuổi. Theo thống kê, cứ 1000 trẻ sinh ra thì có 1-2 trẻ khiếm thính bẩm sinh. Tỷ lệ này có khuynh hướng cao hơn ở các nước ở Châu Á Thái Bình Dương, Nam Á và Châu Phi. Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ người khiếm thính cao nhất khu vực với hơn 1.500-2.000 trẻ khiếm thính chào đời mỗi năm. Nếu không được phát hiện và can thiệp, những trẻ này sẽ gặp rất nhiều khó khăn trong việc phát triển ngôn ngữ, nhận thức, học tập và tham gia vào các sinh hoạt cộng đồng [5], [96]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh trẻ khiếm thính có thể phát triển ngôn ngữ tốt hơn nếu được phát hiện khiếm thính trong 3 tháng đầu đời và can thiệp sớm trước 6 tháng tuổi. Dựa trên những điểm chính đã được công bố năm 2006, Hiệp hội Thính học Trẻ em Hoa Kỳ (JCIH) đã bổ sung thêm một số yếu tố nguy cơ và đưa ra phác đồ hướng dẫn tầm soát khiếm thính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Tuy nhiên những nghiên cứu sau đó đã ghi nhận trên 50% trẻ khiếm thính không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào theo JCIH 2007. Điều này có nghĩa là hơn 50% trẻ khiếm thính sẽ không được phát hiện nếu chỉ tầm soát dựa theo khuyến cáo của JCIH 2007 [38]. Do vậy, tại các nước phát triển chương trình tầm soát khiếm thính được áp dụng thường quy cho tất cả trẻ sơ sinh ngay khi chào đời. Bên cạnh đó, việc thực hiện xét nghiệm gen được xem là một trong những bước quan trọng trong quy trình tầm soát khiếm thính nhằm hạn chế bỏ sót những trường hợp khiếm thính có thể không được phát hiện trong quá trình khảo sát thính học đồng thời xác định nguyên nhân gây khiếm thính làm cơ sở cho việc tiên lượng diễn tiến khiếm thính và tình trạng sức khoẻ của trẻ nhằm lựa chọn phương pháp hỗ trợ, can thiệp và theo dõi thích hợp [137]. Không dừng lại ở Việc khảo sát gen gây khiếm thính trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, xét nghiệm gen còn được thực hiện ở phụ nữ có thai và những thành viên khác trong gia đình có người khiếm thính bẩm sinh để dự đoán khả năng sinh ra trẻ khiếm thính trong tương lai nhằm phát hiện sớm tình trạng khiếm thính của đứa trẻ ngay khi vừa chào đời, giúp gia đình chủ động hơn trong việc lập kế hoạch chăm sóc, phối hợp chặt chẽ với bác sĩ can thiệp sớm, hiệu quả và phù hợp với hoàn cảnh gia đình [50], [128], [159]. Tại Việt Nam, mặc dù số lượng trẻ khiếm thính chào đời mỗi năm rất cao nhưng việc tầm soát khiếm thính hiện nay mới chỉ được áp dụng ở một số bệnh viện ở các thành phố lớn trên những trẻ có nguy cơ cao. Do vậy rất nhiều trường hợp không được phát hiện hay phát hiện trễ và can thiệp muộn do cha mẹ thiếu thông tin hoặc không đủ khả năng kinh tế. Những trẻ này sẽ bị giới hạn ngôn ngữ, tiếp thu khó, thành tích học tập kém. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến tâm lý và sự phát triển của chính đứa trẻ mà còn là gánh nặng, áp lực cho cả gia đình và toàn xã hội. Tuy vậy nghiên cứu về khiếm thính ở trẻ em tại Việt Nam còn rất ít và phần lớn chỉ dừng lại ở việc xác định tỷ lệ trẻ khiếm thính trong cộng đồng hay ở nhóm trẻ có nguy cơ cao. Đến nay rất ít nghiên cứu nào ghi nhận đặc điểm chung của trẻ khiếm thính thuộc nhóm nguyên nhân không mắc phải và phân tích vai trò của yếu tố di truyền trong việc gây ra khiếm thính ở nhóm trẻ này [5], [45]. Với mong muốn tìm hiểu đặc điểm chung của trẻ khiếm thính không mắc phải nhằm góp phần xây dựng chương trình tư vấn di truyền, dự phòng, tầm soát và can thiệp sớm phù hợp với đặc điểm và hoàn cảnh kinh tế của người Việt Nam chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em” tại Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định đặc điểm lâm sàng và thính học của trẻ khiếm thính không mắc phải. 2. Xác định đột biến gen thường gặp ở trẻ khiếm thính không mắc phải. 3. Xác định tương quan về lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột biến gen và trẻ chưa ghi nhận có đột biến gen.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM ĐÌNH NGUN NGHIÊN CỨU KHIẾM THÍNH KHƠNG MẮC PHẢI Ở TRẺ EM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG), khiếm thính vấn đề toàn cầu cần quan tâm ảnh hưởng đến khả giao tiếp chất lượng sống 360 triệu người khắp giới 9% trẻ em 15 tuổi Theo thống kê, 1000 trẻ sinh có 1-2 trẻ khiếm thính bẩm sinh Tỷ lệ có khuynh hướng cao nước Châu Á Thái Bình Dương, Nam Á Châu Phi Việt Nam quốc gia có tỷ lệ người khiếm thính cao khu vực với 1.500-2.000 trẻ khiếm thính chào đời năm Nếu khơng phát can thiệp, trẻ gặp nhiều khó khăn việc phát triển ngơn ngữ, nhận thức, học tập tham gia vào sinh hoạt cộng đồng [5], [96] Nhiều nghiên cứu chứng minh trẻ khiếm thính phát triển ngơn ngữ tốt phát khiếm thính tháng đầu đời can thiệp sớm trước tháng tuổi Dựa điểm cơng bố năm 2006, Hiệp hội Thính học Trẻ em Hoa Kỳ (JCIH) bổ sung thêm số yếu tố nguy đưa phác đồ hướng dẫn tầm soát khiếm thính trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Tuy nhiên nghiên cứu sau ghi nhận 50% trẻ khiếm thính khơng có yếu tố nguy theo JCIH 2007 Điều có nghĩa 50% trẻ khiếm thính khơng phát tầm soát dựa theo khuyến cáo JCIH 2007 [38] Do vậy, nước phát triển chương trình tầm sốt khiếm thính áp dụng thường quy cho tất trẻ sơ sinh chào đời Bên cạnh đó, việc thực xét nghiệm gen xem bước quan trọng quy trình tầm sốt khiếm thính nhằm hạn chế bỏ sót trường hợp khiếm thính khơng phát q trình khảo sát thính học đồng thời xác định nguyên nhân gây khiếm thính làm sở cho việc tiên lượng diễn tiến khiếm thính tình trạng sức khoẻ trẻ nhằm lựa chọn phương pháp hỗ trợ, can thiệp theo dõi thích hợp [137] Không dừng lại Việc khảo sát gen gây khiếm thính trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, xét nghiệm gen thực phụ nữ có thai thành viên khác gia đình có người khiếm thính bẩm sinh để dự đốn khả sinh trẻ khiếm thính tương lai nhằm phát sớm tình trạng khiếm thính đứa trẻ vừa chào đời, giúp gia đình chủ động việc lập kế hoạch chăm sóc, phối hợp chặt chẽ với bác sĩ can thiệp sớm, hiệu phù hợp với hồn cảnh gia đình [50], [128], [159] Tại Việt Nam, số lượng trẻ khiếm thính chào đời năm cao việc tầm sốt khiếm thính áp dụng số bệnh viện thành phố lớn trẻ có nguy cao Do nhiều trường hợp không phát hay phát trễ can thiệp muộn cha mẹ thiếu thông tin không đủ khả kinh tế Những trẻ bị giới hạn ngơn ngữ, tiếp thu khó, thành tích học tập Điều khơng ảnh hưởng đến tâm lý phát triển đứa trẻ mà gánh nặng, áp lực cho gia đình tồn xã hội Tuy nghiên cứu khiếm thính trẻ em Việt Nam phần lớn dừng lại việc xác định tỷ lệ trẻ khiếm thính cộng đồng hay nhóm trẻ có nguy cao Đến nghiên cứu ghi nhận đặc điểm chung trẻ khiếm thính thuộc nhóm ngun nhân khơng mắc phải phân tích vai trò yếu tố di truyền việc gây khiếm thính nhóm trẻ [5], [45] Với mong muốnxây tìmdựng hiểuchương đặc điểm chung củaditrẻtruyền, khiếmdự thính khơng mắc phải nhằm gópsớm phần trình vấn phòng, tầmViệt sốtNam can thiệp phù hợp với“Nghiên đặc điểm vàtư hoàn cảnh kinh tế người chúng tơi tiến hành đề tài cứu khiếm thính không mắc phải trẻ em” Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định đặc điểm lâm sàng thính học trẻ khiếm thính khơng mắc phải Xác định đột biến gen thường gặp trẻ khiếm thính không mắc phải Xác định tương quan lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa ghi nhận có đột biến gen CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU TỔNG QUAN VỀ KHIẾM THÍNH Ở TRẺ EM Giải phẫu sinh lý tai-thính giác [2] Cơ quan thính giác hệ thống phức tạp truyền tải xử lý âm chia thành phần: Ngoại biên trung ương - Phần ngoại biên: Bao gồm tai ngoài, tai giữa, tai thần kinh ốc tai • Tai ngồi gồm có vành tai ống tai ngồi, có chức chủ yếu thu thập dẫn truyền âm đến màng nhĩ Tai ngồi tiếp nhận âm từ hướng Tai giúp định hướng trước sau, khuếch đại lượng âm tần số phát âm quan trọng Sự cộng hưởng âm vành tai ống tai làm tăng áp âm dãy tần số 2.000-7.000Hz • Tai giữa: Là khoang chứa đầy khơng khí, ngăn cách với tai màng nhĩ Màng nhĩ lớp màng mỏng hoạt động trống rung lên nhận âm từ tai Sự rung động tạo nên lượng dẫn truyền qua chuỗi xương tai (xương búa, xương đe, xương bàn đạp) đến tai thông qua cửa sổ bầu dục Cách rung động màng nhĩ chuỗi xương lệ thuộc nhiều vào tần số âm Sự lệch pha cửa sổ tròn cửa sổ bầu dục đóng vai trò quan trọng chế nghe Chức nghe tốt có cân áp lực hòm nhĩ với mơi trường bên ngồi • Tai trong: Nằm phần đáy xương thái dương bao gồm tiền đình (3 ống bán khuyên, xoang nang, cầu nang) ốc tai Ốc tai ống cuộn thành 2,5 vòng, dài khoảng 30mm chứa đầy dịch, màng Reissner màng đáy chia thành thang: thang chứa nội dịch, thang tiền đình thang nhĩ chứa ngoại dịch Vai trò ốc tai chuyển rung động học tai thành xung thần kinh dẫn truyền từ thần kinh ốc tai đến đường dẫn truyền thính giác Sự rung động đế bàn đạp làm tăng áp lực thang tiền đình dẫn đến rung động tế bào lông lơng ngồi nằm lớp màng đáy quan corti Vị trí dao động lớn màng đáy tuỳ thuộc vào tần số, đáy ốc tai lớn với âm tần số cao đỉnh ốc tai lớn với âm tần số thấp Sự phân chia dãy tiếp nhận tần số âm màng đáy ốc tai xếp thứ tự xuyên suốt hệ thống thính giác • Thần kinh ốc tai: Thần kinh thính giác dây thần kinh sọ số VIII, bao gồm sợi hướng tâm ly tâm Bề mặt sợi thần kinh tiếp nhận dải âm tần số cao sợi sâu bên lõi thần kinh tiếp nhận dải âm tần số thấp - Phần trung ương: Bao gồm cấu trúc phía sau thần kinh ốc tai nhân ốc tai, sợi, thể điểm tiếp hợp thần kinh • Thần kinh thính giác dẫn truyền âm vào nhân ốc tai bụng nhân ốc tai lưng thân não Sau luồng thần kinh dẫn truyền đến phức hợp trám hành tuỷ bên đối bên nhằm so sánh định hướng âm phát Tại đây, luồng thần kinh dẫn truyền qua dải bên hướng lên đến củ não • Đường thần kinh từ nhân ốc tai bên dẫn truyền đoạn dải bên thẳng đến củ não Đường dẫn truyền có khả phân tích chất lượng âm phân biệt âm gần giống • Từ củ não dưới, luồng dẫn truyền thần kinh đến nhân thể gối nhân đồi thị dẫn truyền đến vỏ thính giác sơ cấp vùng thái dương Bất kỳ bất thường xảy trình dẫn truyền, tiếp nhận xử lý âm từ phần ngoại biên đến trung ương gây khiếm thính Hình 1.1 Đường âm từ tai ngồi đến vỏ não thính giác “Nguồn: Đặng Xuân Hùng, 2010” [2] Phân loại khiếm thính nguyên nhân gây khiếm thính: 1.1.2.1 Phân loại khiếm thính: Có nhiều cách phân loại khiếm thính khác dựa bất thường cấu trúc giải phẫu, mức độ tổn thương giai đoạn khiếm thính phát hay tiến triển * Khiếm thính dẫn truyền, tiếp nhận hỗn hợp: Dựa chế tiếp nhận xử lý âm thanh, giảm thính lực chia làm hai loại: - Khiếm thính dẫn truyền: Tổn thương tai ngồi tai - Khiếm thính tiếp nhận: Tổn thương tai thần kinh - Khiếm thính hỗn hợp (dẫn truyền tiếp nhận): Gây giảm thính lực nhiều mức độ tần số khác Trên thực tế, khiếm thính dẫn truyền thường gặp khiếm thính tiếp nhận hai loại khiếm thính có khả ảnh hưởng đến phát triển ngôn ngữ giao tiếp lời Phân loại theo mức độ khiếm thính: Hiện có nhiều bảng phân loại theo mức độ khiếm thính BIAP 1996, ASHA, TCYTTG… Tuy nhiên bảng phân loại thường sử dụng khảo sát thính học người lớn Trên lâm sàng, để thuận tiện cho việc xác định ngưỡng nghe trẻ em, sử dụng bảng phân loại Goodman bao gồm mức độ [66]: - Khiếm thính nhẹ: 26-40dB - Khiếm thính trung bình: 41-55dB - Khiếm thính nặng: từ 56-70dB - Khiếm thính nặng:71-90dB Khiếm thính sâu: t 91dB Phân loại theo giai đoạn phát triển ngôn ngữ thời gian xuất [143]: Dựa vào giai đoạn phát triển ngôn ngữ (Hildman Agnes 1997), khiếm thính phân thành loại: - Khiếm thính giai đoạn trước ngôn ngữ (dưới tuổi) - Khiếm thính giai đoạn tập nói (2-5 tuổi) - Khiếm thính sau giai đoạn tập nói (từ tuổi trở đi) Năm 1997, Nottingham Hearter có quan điểm phân loại khiếm thính dựa vào thời điểm xuất hiện: - Khiếm thính bẩm sinh: Trẻ sinh bị khiếm thính - Khiếm thính tiến triển: Thính lực giảm từ từ, xảy sớm giai đoạn nhũ nhi thường tiến triển đến mức độ nặng sâu trước tuổi dậy [167] - Khiếm thính mắc phải: Thường tiếp xúc với yếu tố nguy tiếng ồn, động cơ, thuốc… Các phương pháp khảo sát thính học trẻ em [56]: Những nghiên cứu gần chứng minh phát sớm can thiệp sớm khiếm thính đặc biệt tháng đầu đời giúp trẻ phát triển ngôn ngữ giao tiếp gần tương tự trẻ có sức nghe bình thường Theo khuyến cáo chuyên gia tính học, trẻ nên tầm sốt khiếm thính trước tháng tuổi Những trẻ có bất thường thính lực lần kiểm tra cần đánh giá tình trạng sức khỏe tồn diện thính lực trước tháng tuổi Một chẩn đốn khiếm thính xác định, trẻ cần can thiệp sớm trước tháng cách đeo máy trợ thính, cấy điện ốc tai hay sử dụng thiết bị hỗ trợ thích hợp Bên cạnh nghiệm pháp đánh giá thính lực chủ quan quan sát hành vi (BOA- Behavioral Observation Audiometry), kích thích hình ảnh (VRA-Visual Reinforcement Audiometry), đánh giá thính lực trẻ phương pháp khác phù hợp với lứa tuổi khả hợp tác trẻ đo âm ốc tai, đo điện thính giác thân não đo thính lực đơn âm 1.1.3.1 Nhĩ lượng đồ (Tympanometry): Nhĩ lượng đồ cần thực trước tiến hành khảo sát thính học khác đo âm ốc tai, đo điện thính giác thân não, thính lực đồ Dựa vào kết nhĩ lượng đồ loại trừ bệnh lý tai chưa phát trình thăm khám lâm sàng Trên thực tế, cần vào lứa tuổi trẻ để chọn lựa đầu dò có tần số thích hợp Đa số trường hợp khảo sát đầu dò có tần số 226Hz Tuy nhiên trẻ tháng tuổi, cần sử dụng đầu dò có tần số cao 1000Hz Do lứa tuổi này, ống tai trẻ sụn, chưa có phần xương nên dùng đầu dò tần số 226Hz làm da ống tai di lệch dẫn đến kết khơng xác [2] 1.1.3.2 Đo Emission): âm ốc tai (0AE- Otoacoustic Các tế bào lông tai tạo nên rung động nhỏ gọi âm ốc • # ' 78 361926/16 Vo Thi Huynh Nh HL23 Nfr Bae Lieu 79 194907/13 Nguyen Nhir Ng HL56 Nfr Dong Thap 80 607061/12 Nguyen Thi True M HL62 Nfr An Giang 81 78158/13 Tran Qudc B HL51 Nam An Giang 82 383325/15 Ho Ngoc Tu A HL59 Nfr An Giang 83 446773/13 Nguyen Tuan A HL41 Nam TP.HCM 84 215537/13 Truong Huynh Nha A HL55 Nfr Kien Giang 85 555525/14 D6 Chi V HL38 Nam S6c Trang 86 28318/15 Lam Khanh V HL26 Nam Ca Mau 87 179232/13 Th~ch Vu T HL39 Nam Tra Vinh 88 270284/15 Nguy en Hfru Th HL27 Nam Dong Thap 89 287703/15 Nguyen The D HL24 Nam An Giang 90 9525/14 Th~ch Thi Thuy H HL36 Nfr S6c Trang 91 550907/11 Nguyen Thi Thu H HL90 Nfr An Giang TP H6 Chi Minh, OL, thang 01 nam 2018 J , ,' SOY TE THANH PHO HO CHI MINH B]::NH VJ¥N NHI DONG S6: Jf(.ft- I BB-BYND I Ci d6ng xet duyet d~ euang nghien ciru, 16 Bu6i hop b~t diu Jue 13 gio 00 phut va ket thuc Jue 16 gio 00 phut 30/7/2015 THU KY H()I DONG KT.CHlJ TJCH HQI DONG 'CHlJTJCH )L Le Nguy~n Thanh Nhan Certification Letter From : Byung Yoon Choi, M.D., Ph.D, Associate Professor Department of Otorhinolaryngology, Subspecialty: Otology Seoul National University College of Medicine To : Pham Dinh Nguyen M.D Vietnam Children Hospital Title of study : Genetic test of over 100 children in Vietnam suffering from genetic sensorineural hearing loss We decided to collaborate on this study and certify that Pham Dinh Nguyen M.D have taken part in this study Please accept him to use its result to announce on his Ph.D dissertation Thank you Date Aug/11/2015 Dr Byung Yoon Choi Sig BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM ĐÌNH NGUN NGHIÊN CỨU KHIẾM THÍNH KHƠNG MẮC PHẢI Ở TRẺ EM Chuyên ngành: Tai- Mũi- Họng Mã số: 62720155 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÂM HUYỀN TRÂN TS NGUYỄN HỮU DŨNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH- 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu riêng tơi, tơi thực Các số liệu thu thập nghiêm túc trung thực Kết nghiên cứu chưa công bố công trình khác Nghiên cứu sinh MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 Chương BÀN LUẬN 87 KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 129 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC - Phiếu thông tin bệnh nhân - Giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu - Kết khảo sát đột biến gen bệnh nhân tham gia nghiên cứu - Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu - Biên Hội đồng Y Đức Hội đồng Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh viện Nhi Đồng DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT TIẾNG ANH AA Amino acid ABI Audiotory Brainstem Implant ABR Audiotory Brainstem Response American College of Medical Genetics Autosomal Dominant Autosomal Recessive Autosomal Rescessive Non Syndrome Hearing Loss American Speech Hearing Association Alleleee Specific PCR deci Bel The single nucleotide polymorphism database identification number ACMG AD AR ARNSHL ASHA AS-PCR dB dB SNP ID DFNA Deafness Autosomal dominant DFNB Deafness Autosomal recessive DFNX Deafness X-linked DNA Deoxyribo Nucleic Acid EDTA Ethylene Diamide- Tetra Acetate EVA GJB JCIH Enlarged Vestibular aqueduct Gap Junction Beta genes Joint Commitee of Infant Hearing TIẾNG VIỆT A xít amin Cấy điện thính giác thân não Điện thính giác thân não Trường Đại học Y Sinh Hoa Kỳ Di truyền theo tính trội Di truyền theo tính lặn Khiếm thính đơn di truyền theo tính lặn Hiệp hội Ngơn ngữThính học Hoa Kỳ Khuếch đại alen đặc hiệu Đơn vị đo lường tiếng ồn Mã đột biến xác định ngân hàng gen NCBI Đột biến gây khiếm thính di truyền theo tính trội Đột biến gây khiếm thính di truyền theo tính lặn Đột biến gây khiếm thính di truyền nhiễm sắc thể giới tính A xít nucleotic Chất chống đơng Ethylene Diamide- Tetra Acetate Dãn rộng cống tiền đình Các gen khoảng nối Beta Hiệp hội Thính học trẻ em mRNA NLĐ Messeger RNA ARN thông tin National Center for Biotechnology Trung Tâm Công Nghệ Information Sinh Học Quốc Gia Nhĩ lượng đồ NGS Next Generation Sequence Giải trình tự hệ OAE Oto Acoustic Emission Âm ốc tai OAE (-) OAE “refer” OAE âm tính OAE (+) OAE “pass” PCR Polymerase chain reaction OAE dương tính Phương pháp khuếch đại chuỗi Phản xạ bàn đạp NCBI PXCBĐ RNA rRNA SNP TLĐ TCYTTG UNHS USPSTF Ribonucleic acid Ribosomal RNA Single Nucleic Polymorphism A xít ribonucleic ARN ribosom Biến thể đa hình Thính lực đồ WHO Tổ chức Y tế Thế Giới Universal Newborn Hearing Tầm sốt khiếm thính trẻ sơ sinh Screening The US Preventive Services Task Đội Đặc nhiệm Dự phòng Force Hoa Kỳ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Virus gây khiếm thính 14 Bảng 1.2 Tương quan nguyên nhân dạng khiếm thín 15 Bảng 1.3 Các gen đột biến hội chứng Usher 21 Bảng 1.4 Các vị trí đột biến gen gây khiếm thính 25 Bảng 1.5 Tương quan đột biến gen với biểu khiếm thính lâm sàng 28 Bảng 1.6 Tương quan đột biến gen triệu chứng lâm sàng số hội chứng 34 Bảng 1.7 Các kit thường sử dụng khảo sát gen kỹ thuật NGS 38 Bảng 2.1 Đột biến gen khảo sát giai đoạn với “U-TOPTM HL Genotying Kit” 55 Bảng 2.2 Các gen khảo sát “Deafness genes panel” 56 Bảng 3.1 Phân bố theo giới 60 Bảng 3.2 Lý phát khiếm thính 61 Bảng 3.3 Dị tật bệnh lý kèm theo 62 Bảng 3.4 Gia đình có người khiếm thính 63 Bảng 3.5 Khảo sát âm ốc tai 63 Bảng 3.6 Khảo sát điện thính giác thân não 64 Bảng 3.7 Mức độ khiếm thính 65 Bảng 3.8 Phân bố dựa theo thời điểm khiếm thính 66 Bảng 3.9 Đột biến gen PAX3 67 Bảng 3.10 Tỷ lệ đột biến gen GJB2 68 Bảng 3.11 Tần suất đột biến gen GJB2 phát nghiên cứu 69 Bảng 3.12 Số đột biến gen GJB2 phát cá thể 71 Bảng 3.13 Đột biến gen phát khảo sát với “U-TOP TM HL Genotying Kit” 72 Bảng 3.14 Các đột biến gen phát khảo sát với “Deafness genes panel” 73 Bảng 3.15 Số đột biến phát cá thể khảo sát với “Deafness genes panel” 74 Bảng 3.16 Tỷ lệ đột biến gen phát 76 Bảng 3.17 Tần suất đột biến gen phát nghiên cứu 76 Bảng 3.18 Sự phân bố đột biến gen 75 bệnh nhân có đột biến 78 Bảng 3.19 Tương quan thời điểm phát khiếm thính 80 Bảng 3.20 Tương quan lý phát khiếm thính 81 Bảng 3.21 Tương quan dị tật bệnh lý kèm theo 81 Bảng 3.22 Tương quan tiền gia đình có người khiếm thính 82 Bảng 3.23 Mức độ khiếm thính bệnh nhân có đột biến gen GJB2 83 Bảng 3.24 Tương quan đột biến gen mức độ khiếm thính lâm sàng 83 Bảng 3.25 Phân bố mức độ khiếm thính 75 trường hợp có đột biến gen 84 Bảng 3.26 Phân bố theo thời điểm khiếm thính 75 trường hợp có đột biến gen 84 Bảng 3.27 Đột biến gen trường hợp khiếm thính tiến triển 85 Bảng 3.28 Tương quan mức độ khiếm thính 85 Bảng 3.29 Tương quan phân bố dựa theo thời điểm khiếm thính 86 Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ đột biến c.235del C người Châu Á 95 Bảng 4.2 Các gen gây khiếm thính thường gặp số quốc gia 115 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi 60 Biểu đồ 3.2 Lý phát khiếm thính 62 Biểu đồ 3.3 Khảo sát điện thính giác thân não 64 Biểu đồ 3.4 Mức độ khiếm thính 65 Biểu đồ 3.5 Tần suất đột biến gen GJB2 phát nghiên cứu 69 Biểu đồ 3.6 Số đột biến gen GJB2 cá thể 72 Biểu đồ 3.7 Tần suất đột biến gen phát nghiên cứu 78 Biểu đồ 3.8 Phân bố gen 75 bệnh nhân có đột biến 80 Biểu đồ 3.9 Mức độ khiếm thính bệnh nhân có đột biến gen GJB2 82 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Đường âm từ tai đến vỏ não thính giác Hình 1.2 Thính lực đồ khiếm thính tiếp nhận- thần kinh 11 Hình 1.3 Cấu trúc, vị trí đột biến gen GJB2 17 Hình 1.4 Những quan khác liên quan đến biểu lâm sàng bệnh nhân khiếm thính hội chứng thường gặp 20 Hình 1.5 Vị trí gen đột biến gây khiếm thính mang tính hội chứng (Biểu diễn màu gen tương ứng với màu hội chứng liên quan) 24 Hình 1.6 Các phương pháp thành tựu sinh học phân tử phát đột biến gen gây khiếm thính 38 Hình 2.1 Thiết bị khảo sát thính học Đơn vị Thính Học Bệnh viện Nhi Đồng 48 Hình 2.2 Quy trình khảo sát thính học Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 49 Hình 2.3 Quy trình khảo sát đột biến gen dựa theo hướng dẫn ACMG 50 Hình 2.4 Máy giải trình tự ABI 3130 Genetic Analyzer 55 Hình 3.1 Các giai đoạn khảo sát đột biến gen nghiên cứu 66 Hình 3.2 Bệnh nhân Phùng Minh H (2005), khiếm thính sâu 67 Hình 3.3 Bệnh nhân Lương Ngọc Thuỳ A (2012) anh trai Lương Ngọc B (2010); khiếm thính nặng 67 Hình 3.4 Các đột biến gen PAX3 phát 68 Hình 3.5 Đột biến thay nucleotide exon GJB2 70 Hình 3.6 Đột biến thay nucleotide exon GJB2 ghi nhận bệnh nhân Nguyễn Thành Đ (HL95), khiếm thính trung bình 70 Hình 4.1 Dự đốn ảnh hưởng đột biến c.634A>T bệnh nhân Nguyễn Thành Đ (HL95) Polyphen-2 97 Hình 4.2 Đặc điểm đột biến gen phát nghiên cứu 110 Hình 4.3 Quy trình khảo sát đột biến gen thực Việt Nam 116 Hình 4.4 Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính tiền sản đề xuất120 ... điểm lâm sàng thính học trẻ khiếm thính không mắc phải Xác định đột biến gen thường gặp trẻ khiếm thính khơng mắc phải Xác định tương quan lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa ghi nhận... Tuy nghiên cứu khiếm thính trẻ em Việt Nam phần lớn dừng lại việc xác định tỷ lệ trẻ khiếm thính cộng đồng hay nhóm trẻ có nguy cao Đến nghiên cứu ghi nhận đặc điểm chung trẻ khiếm thính thuộc... nhóm có thính lực bình thường [38] Ngun nhân gây khiếm thính chia làm nhóm: mắc phải khơng mắc phải Nhóm ngun nhân khơng mắc phải thường gây khiếm thính đứa trẻ sinh nhóm nguyên nhân mắc phải thường