TTLA tieng viet nghiên cứu đặc điểm lâm sàng trầm cảm ở bệnh nhân động kinh cơn co cứng co giật và kết quả điều trị trầm cảm bằng fluoxeti

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y - ĐÀM ĐỨC THẮNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRẦM CẢM Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH CƠN CO CỨNG – CO GIẬT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM BẰNG FLUOXETIN Chuyên ngành: Khoa học Thần kinh Mã số: 9720159 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2018 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y - BỘ QUỐC PHÒNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS BÙI QUANG HUY PGS.TS NGÔ NGỌC TẢN Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Văn Chương Phản biện 2: PGS.TS Trần Văn Cường Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Hoàng Ngọc Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2018 Có thể tìm hiểu luận án thư viện: Thư viện Học viện Quân y – Bộ Quốc phòng Thư viện Quốc gia Việt Nam ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Động kinh hội chứng bệnh lý não nhiều nguyên nhân gây ra, tỷ lệ người bị động kinh 0,5 - 1% dân số giới Ở Việt Nam 1000 người có - người bị động kinh Động kinh toàn thể chiếm tỷ lệ cao số bệnh nhân động kinh, động kinh tồn thể co cứng - co giật hay gặp Trầm cảm chiếm khoảng 20 - 40% bệnh nhân động kinh Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng trầm cảm thường khơng điển hình nên khó chẩn đốn đánh giá Tần suất động kinh, số thuốc kháng động kinh, kỳ thị cộng đồng, có liên quan tới trầm cảm bệnh nhân động kinh Nồng độ Serotonin huyết tương cho có liên quan đến trầm cảm, thường giảm rõ rệt so với người bình thường Nghiên cứu gần cho thấy thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu có chọn lọc Serotonin lựa chọn để điều trị trầm cảm bệnh nhân động kinh Đặc biệt, Fluoxetin Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận sử dụng điều trị Ở Việt Nam, có số báo cáo khoa học lẻ tẻ về trầm cảm bệnh nhân động kinh Tuy nhiên, điều trị trầm cảm bệnh nhân chưa quan tâm nghiên cứu cách kỹ lưỡng Mục đích đề tài - Mơ tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm nhóm bệnh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật nghiên cứu - Định lượng nồng độ Serotonin huyết tương nhận xét mối liên quan lâm sàng rối loạn trầm cảm đặc điểm động kinh tồn thể co cứng - co giật nhóm bệnh nhân nghiên cứu - Nhận xét kết điều trị rối loạn trầm cảm Fluoxetin kết hợp với thuốc kháng động kinh bệnh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật Ý nghĩa thực tiễn đóng góp đề tài - Là cơng trình nghiên cứu có hệ thống đặc điểm lâm sàng, nồng độ Serotonin huyết tương tố nguy liên quan, đặc biệt điều trị trầm cảm BN ĐK toàn thể co - cứng co giật Fluoxetin kết hợp với thuốc kháng ĐK ứng dụng hoàn cảnh điều kiện Việt Nam - Nghiên cứu nhận thấy trầm cảm mức độ vừa có tỷ lệ cao 71,57% Tần suất ĐK mau BN có trầm cảm kèm theo Hầu hết bệnh nhân điều trị động kinh Phenobarbital Phenytoin thời gian dài 38,24% BN sử dụng ≥ thuốc kháng ĐK Phenobarbital Phenytoin chiếm 74,36% Liều lượng Fluoxetin 20,61 ± 3,45 mg/ngày có hiệu điều trị trầm cảm - Cơng trình nghiên cứu để mở hướng cho việc lựa chọn thuốc chống trầm cảm đặc biệt Fluoxetin kết hợp với thuốc kháng ĐK cho điều trị trầm cảm BN ĐK Cấu trúc luận án Luận án trình bày 164 trang, 44 bảng số liệu, 11 biều đồ hình minh họa (chưa bao gồm phụ lục) Đặt vấn đề trang; Chương 1: Tổng quan tài liệu 38 trang; Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang; Chương 3: Kết nghiên cứu 36 trang; Chương 4: Bàn luận 45 trang Kết luận trang; Kiến nghị trang; Danh mục cơng trình nghiên cứu cơng bố kết luận án trang; Tài liệu tham khảo 19 trang (21 tài liệu tiếng Việt 145 tài liệu tiếng nước ngoài) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Động kinh toàn thể co cứng - co giật Động kinh toàn thể co cứng - co giật loại động kinh toàn thể điển hình xuất phóng điện kịch phát lan toả hai bán cầu biểu lâm sàng từ Trên lâm sàng diễn biến điển hình với giai đoạn co cứng, co giật doãi mềm, kéo dài khoảng 40 – 70 giây lên tới 90 giây Điện não đồ thường xuất nhiều nhiễu điện Trong giai đoạn co cứng, sóng biên độ thấp quan sát đạo trình trước phát triển thành điện kịch phát gai nhọn - sóng chậm biên độ lớn kéo dài đến hết giai đoạn co giật Điện não đồ thường thấy loạn nhịp điện não, xen kẽ sóng chậm (delta, theta) biên độ lớn gai nhọn, thấy loạt kịch phát 1.2 Trầm cảm bệnh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật Hiện nay, bệnh nguyên, bệnh sinh trầm cảm BN ĐK chưa hoàn toàn sáng tỏ Những bất thường cấu trúc thần kinh, Monoamin, Serotonin, trục đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận (HPA) interleukin - 1b đóng vai trò quan trọng phát triển chung bệnh Đặc điểm lâm sàng trầm cảm BN ĐK thường khơng điển hình, phân chia thành loại: giai đoạn trầm cảm, trầm cảm khơng điển hình loạn khí sắc rối loạn giống loạn khí sắc với triệu chứng xuất nhẹ so với trầm cảm điển hình Nồng độ Serotonin huyết tương dịch não tủy bệnh nhân trầm cảm thường giảm so với người bình thường Có nhiều yếu tố nguy liên quan đến trầm cảm BN ĐK số loại thuốc kháng ĐK, tần suất ĐK, thời gian bị ĐK, kỳ thị, nguyên tâm lý xã hội 1.3 Các phương pháp điều trị trầm cảm bệnh nhân động kinh Thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc tái hấp thu Serotonin (SSRI) lựa chọn điều trị trầm cảm BN ĐK Fluoxetin thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm SSRI Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận sử dụng điều trị trầm cảm BN ĐK Liều Fluoxetin khởi đầu 10mg/ngày, liều tối đa 80mg/ngày Fluoxetin ức chế Cytochrome P-450 enzyme nên làm tăng nồng độ thuốc chống ĐK dịch não tuỷ huyết tương, làm tăng khả chống co giật thuốc kháng ĐK Lựa chọn thứ thuốc chống trầm cảm nhóm thuốc SNRI bao gồm: Venlafaxine, Mirtazapine Duloxetin Ở nước phát triển thuốc chống trầm cảm ba vòng lựa chọn, nhóm thuốc có khả dung nạp thấp độc tính cao q liều Ngồi ra, kết hợp liệu pháp tâm lý, kích thích thần kinh phế vị hóa dược có hiệu vượt trội so với hóa dược đơn CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu gồm 102 bệnh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật chẩn đốn có trầm cảm, điều trị nội trú Bệnh viện Tâm thần Hải Phòng từ tháng năm 2013 đến tháng 10 năm 2015 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu Tiêu chuẩn chẩn đốn ĐK tồn thể co cứng - co giật Tổ chức quốc tế chống ĐK (ILAE) năm 1981 TCYTTG (ICD - 10) năm 1992 mục G 40.30 Tiêu chuẩn chẩn đoán cho trầm cảm thực tổn theo ICD - 10 (1992) mục F06.32 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Phương pháp tiến cứu mô tả cắt ngang - Thử nghiệm lâm sàng có can thiệp 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Với nghiên cứu chúng tơi áp dụng “ước tính tỷ lệ quần thể” theo công thức: Với p = 0,427 tỷ lệ trầm cảm BN ĐK nghiên cứu Lopez - Gomez M cs (2005), ∆ = 0,1 (khoảng sai lệch mong muốn) Từ công thức thay liệu ta tính n = 94 bệnh nhân Trong nghiên cứu lấy 102 bệnh nhân 2.2.3 Công cụ đánh giá lâm sàng kết điều trị trầm cảm bênh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật - Bệnh án nghiên cứu chi tiết, đáp ứng mục tiêu nghiên cứu - Bảng phân loại ĐK ILAE năm 1981 - Bảng phân loại bệnh Quốc tế ICD -10 (1992): mục G 40.30 để chẩn đốn ĐK tồn thể co cứng - co giật, mục F06.32 để chẩn đoán rối loạn trầm cảm thực tổn - Thang đánh giá trầm cảm Hamilton - Định lượng nồng độ Serotonin huyết tương 2.2.4.Mô tả đặc điểm lâm sàng trầm cảm nhóm bệnh nhân động kinh toàn thể co cứng - co giật nghiên cứu - Đánh giá lâm sàng trầm cảm - Đánh giá triệu chứng rối loạn tâm thần nhóm nghiên cứu - Một số xét nghiệm CLS hỗ trợ chẩn đoán phân biệt trầm cảm 2.2.5.Định lượng Serotonin nồng độ Serotonin huyết tương nhận xét mối liên quan lâm sàng rối loạn trầm cảm đặc điểm động kinh toàn thể co cứng – co giật + Nồng độ Serotonin huyết tương thời điểm nhập viện (T0) sau tuần (T8) điều trị cho 88 BN nhóm nghiên cứu + Một số yếu tố nguy liên quan đến trầm cảm BN ĐK: - Thời gian bị bệnh ĐK, tuổi khởi phát ĐK, nguyên nhân ĐK, tần suất co giật, giới tính - Liều lượng thời gian sử dụng kháng động kinh (sử dụng đơn phối hợp thuốc) 2.2.6 Kết điều trị trầm trầm cảm nhóm bệnh nhân động kinh tồn thể co cứng – co giật Fluoxetin thuốc kháng ĐK - Liều lượng thuốc Fluoxetin (Oxeflu sử dụng 99 BN) - Liều lượng thuốc kháng ĐK - Đánh giá diễn biến lâm sàng thang Hamilton thời điểm từ T0 đến T8 cho 99 BN nhóm nghiên cứu 2.3 Phương pháp xử lý số liệu đánh giá kết nghiên cứu Các số liệu xử lý phân tích chương trình Stata 12.0 sử dụng thuật toán thống kê ứng dụng y học CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Phân nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu Chỉ số thống kê Nhóm tuổi STT < 20 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 ≥ 60 SL 27 24 Tỷ lệ (%) 4,90 26,47 23,53 22 21,58 12 11,76 12 11,76 Tổng 102 100,00 Trung bình 38,59 ± 14,14 tuổi Bảng 3.1 độ tuổi thấp 18 tuổi cao tuổi 79 tuổi, trung bình nhóm nghiên cứu 38,59 ± 14,14 tuổi Biểu đồ 3.1 Giới tính nhóm bệnh nhân nghiên cứu Kết biểu đồ 3.1 cho thấy nam gặp 51 BN chiếm 50,00%, nữ gặp 51 BN chiếm 50,00%, tỷ lệ nam/nữ = 3.2 Đặc điểm lâm sàng trầm cảm nhóm BN ĐK tồn thể co cứng - co giật nghiên cứu Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng điển hình trầm cảm Biểu đồ 3.3 cho thấy triệu chứng điển hình trầm cảm cao khí sắc giảm chiếm 96,08%, tiếp đến mệt mỏi giảm lượng chiếm 77,45%, quan tâm thích thú chiếm 69,61% Bảng 3.6 Các triệu chứng phổ biến trầm cảm STT Chỉ số thống kê Triệu chứng phổ biên Giảm tập trung ý Giảm tự tin Ý tưởng bị tội không xứng đáng Nhìn tương lai ảm đạm, bi quan Ý tưởng, hành vi tự sát Rối loạn giấc ngủ Ăn ngon miệng SL Tỷ lệ % 87 89 50 97 37 101 80 85,29 87,25 49,02 95,10 36,27 99,02 78,43 Bảng 3.6 cho thấy rối loạn giấc ngủ có tỷ lệ cao 99,02%, nhìn tương lai ảm đạm bi quan 95,10%, giảm tự tin 87,25%, ý tưởng bị tội không xứng 49,02%, ý tưởng, hành vi tự sát 36,27% Bảng 3.7 Các triệu chứng thể khác Bộ phận Chỉ số thống kê STT SL Tỷ lệ thể Triệu chứng Nóng rát vùng bụng 16 15,69 Cảm giác buồn nơn 2,94 Tiêu hóa Cảm giác ruột co thắt 8,82 Đầy bụng, ăn không tiêu 23 22,55 Hồi hộp 17 16,67 Tim mạch Mạch nhanh 11 10,78 Bốc hỏa 10 9,80 Chóng mặt 14 13,73 Thần Ra mồ hôi 4,90 kinh Tê bì 7,84 thực vật Khác 0,98 Giảm ham muốn tình dục 43 42,16 Khác Rối loạn kinh nguyệt (n=51) 14 27,45 10 Kết bảng 3.23 cho thấy nồng độ Serotonin thời điểm T0 42,30 ± 24,46ng/ml, tăng rõ rệt thời điểm T8 79,39 ± 67,87ng/ml, (có ý nghĩa thống kê với p < 0,01) 3.3.2 Mối liên quan lâm sàng rối loạn trầm cảm đặc điểm động kinh toàn thể co cứng – co giật nhóm bệnh nhân nghiên cứu Biểu đồ 3.7 Thời gian mang bệnh ĐK co cứng - co giật Biểu đồ 3.7 cho thấy số năm bị bệnh ĐK trung bình 20,89 ± 13,06 năm, số BN bị bệnh ĐK > 30 năm cao chiếm 21,57% thấp nhóm 26 - 30 năm chiếm 8,82% Bảng 3.25 Liên quan trầm cảm với tần suất xuất ĐK Trước bị Khi bị Chỉ số thống kê trầm cảm trầm cảm Tần suất ĐK SL Tỷ lệ % SL Tỷ lệ % ≤ tháng/1 1,96 5,88 >1- 3tháng/1cơn 40 39,22 63 61,76 >3 - 6tháng/1cơn 51 50,00 30 29,41 >6 - tháng/1cơn 3,92 0,98 >9- 12 tháng/1cơn 1,96 0,00 >12 tháng/cơn 2,94 1,96 Trung bình (tháng/1cơn) 4,07 ± 3,73 3,26 ± 3,60 11 p p < 0,01 Kết bảng 3.25 cho thấy tần suất xuất ĐK trước có trầm cảm 4,07 ± 3,73 tháng/1cơn, bị trầm cảm 3,26 ± 3,60 tháng/1cơn, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Biểu đồ 3.10 Sử dụng thuốc kháng ĐK đơn Có 63/102 = 61,76% BN sử dụng thuốc kháng ĐK đơn thuần, sử dụng Phenobarbital 57,14%, sử dụng Phenytoin 41,27% có 1BN sử dụng đơn Natri valproate chiếm 1,59% Bảng 3.27 Phối hợp thuốc kháng động kinh STT Chỉ số thống kê Phối hợp thuốc Phenobarbital + Phenytoin Phenobarbital + Natri valproate Phenytoin + Natri valproate Phenytoin + Natri valproate + Carbamazepin Tổng n Tỷ lệ % 29 74,36 10,26 12,82 2,56 39 100,00 12 Kết bảng 3.27 cho thấy có 39/102 BN (38,24%), sử dụng phối hợp thuốc kháng ĐK, hay gặp phối hợp Phenobarbital + Phenytoin chiếm 74,36% 3.4 Kết điều trị trầm cảm nhóm BN ĐK tồn thể co cứng - co giật Fluoxetin kết hợp với thuốc kháng ĐK 3.4.1 Sử dụng thuốc điều trị trầm cảm BN ĐK Bảng 3.30 Liều lượng Fluoxetin điều trị trầm cảm BN ĐK Chỉ số thống kê STT SL Tỷ lệ % Liều lượng 20mg/ngày 96 96,97 40mg/ngày Liều trung bình (mg/ngày) 3,03 20,61 ± 3,45 Kết bảng 3.30 cho thấy liều lượng thuốc Fluoxetin (Oxeflu ) trung bình sử dụng điều trị 20,61 ± 3,03 mg/ngày 96 BN dùng Fluoxetin x 20mg/ngày Bảng 3.31 Liều lượng thuốc kháng động kinh Chỉ số thống kê Liều lượng (mg/ngày) Phenobarbital ( n=68) Phenytoin (n =59) Natri Valproat ( n=7) Carbamazepin (n=1) Đơn 169,74 ± 45,82 181,48±48,33 1200,00 Phối hợp thuốc 125 ± 44,09 162,07±56,15 800 ±346,41 Phối hợp thuốc 200,00 233,33±57,74 733,33±115,47 600 152,21 ± 49,95 174,58±54,44 828,57±269,04 600 Trung bình Kết bảng 3.31 cho thấy có 68 BN sử dụng Phenobarbital với liều trung bình 152,21 ± 49,95mg/ngày, thuốc Phenytoin với liều trung bình 175,58± 54,44mg/ngày, Natri Valproat với liều trung bình 828,57 ± 269,04 mg/ngày, Carbamazepin 1BN với liều 600 mg/ngày 3.4.2 Kết điều trị trầm cảm BN ĐK theo thời điểm khác 13 Bảng 3.32 Diễn biến triệu chứng điển hình trầm cảm Thời điểm Triệu chứng n 95 69 77 T0 % 95,96 69,70 77,78 n 46 10 T8 % 46,46 10,10 7,07 pT0,T8 Khí sắc giảm