Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu ở trẻ 6 14 tuổi mắc bệnh VMDƯ do dị nguyên Dermatophagoides Pteronyssinus

APC Antigen presenting cell Tế bào trình diện kháng nguyênARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Hội nghị về viêm mũi dị ứng và tác động đôi với bệnh hen ISAAC The internationa

giúp đỡ tận tình của các thầy cô giáo, đồng nghiệp, gia đình và bè bạn.

Tôi xin chân thành cảm ơn: Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạoSau Đại học, Bộ môn Tai Mũi Họng trường Đại học Y Hà Nội, Viện Y họcbiển, Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương cùng các thầy cô giáo đã nhiệt tìnhgiảng dạy, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suôt quá trình học tập và nghiêncứu

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới GS.TSKH Vũ ThịMinh Thục, GS.TS Phạm Văn Thức, những người thầy đã dành nhiều tâmhuyết, trách nhiệm của mình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiêncứu để tôi hoàn thành luận án một cách tôt nhất

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn tới Ban Giám đôc, tập thể khoa Tai MũiHọng, khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp cùng các phụ huynh bệnh nhi tại Bệnhviện Nhi Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thờigian thu thập sô liệu và hoàn thành luận án

Cuôi cùng tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn tới gia đình và bạn bè của tôi –những người đã luôn động viên, khích lệ tôi trong suôt quá trình học tập vànghiên cứu

Xin gửi lời chào trân trọng!

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

NGHIÊN CỨU SINH

Trần Thái Sơn

Tôi là Trần Thái Sơn, nghiên cứu sinh khóa 29 Trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Tai Mũi Họng, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa Thầy GS.TSKH Vũ Thị Minh Thục và GS.TS Phạm Văn Thức

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bô tại Việt Nam

3 Các sô liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Người viết cam đoan

Trần Thái Sơn

APC Antigen presenting cell ( Tế bào trình diện kháng nguyên)

ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

(Hội nghị về viêm mũi dị ứng và tác động đôi với bệnh hen)

ISAAC The international study of asthma and allergies in childhood

(Nghiên cứu Quôc tế về Hen và Dị ứng ở trẻ em)

TNSS Total Nasal Symptom Score(Tổng sô điểm triệu chứng mũi)

VMDƯ Viêm mũi dị ứng

WAO World Allergy Organization (Tổ chức dị ứng Thế giới )

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế Thế giới)

HÀ NỘI - 2018 iv

LỜI CẢM ƠN v

LỜI CAM ĐOAN vi

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii

PHỤ LỤC xi

DANH MỤC CÁC BẢNG xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 DỊCH TỄ HỌC BỆNH VMDƯ 3

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu, khái niệm, phân loại bệnh VMDƯ 3

1.1.2 Tỷ lệ VMDƯ ở trẻ em 7

1.1.3 Tình hình mắc bệnh VMDƯ theo tuổi và giới 8

1.1.4 VMDƯ và tiền sử dị ứng bản thân, gia đình 9

1.1.5 Liên quan giữa VMDƯ và một sô nguyên nhân tai mũi họng 12

1.2 SINH LÝ BỆNH HỌC VMDƯ 14

1.2.1 Đáp ứng miễn dịch trong VMDƯ 14

1.2.2 Cơ chế của VMDƯ 15

1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 20

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 20

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 23

1.4 MẠT BỤI NHÀ GÂY VMDƯ 29

1.4.1.Thành phần gây dị ứng trong bụi nhà 29

1.4.2 Thành phần của mạt bụi nhà gây ra dị ứng 29

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh của dị nguyên MBN 30

1.5.2 Điều trị không đặc hiệu [44] 31

1.5.3 Phòng tránh dị nguyên 32

1.5.4 Điều trị đặc hiệu bằng liệu pháp miễn dịch đặc hiệu 32

Chương 2 38

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 38

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 38

2.1.3 Đôi tượng nghiên cứu 38

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu nghiên cứu 40

2.2.3 Biến sô nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin 43

2.2.4 Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu 44

2.3 VẬT LIỆU SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 48

2.3.1 Dị nguyên D.pteronyssinus sử dụng điều trị dưới lưỡi 48

2.3.2 Test lẩy da xác định dị nguyên (Prick test) 49

2.3.3 Test kích thích mũi (Nasal provocation test) 51

2.3.4 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu 51

2.3.5 Định lượng IgE toàn phần 51

2.3.6 Định lượng IgG toàn phần trong huyết thanh: 52

2.3.7 Máy móc và trang thiết bị nghiên cứu 52

2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 52

2.4.1 Thiết kế mẫu phiếu điều tra 52

2.4.2 Thử nghiệm phiếu điều tra 53

2.4.3 Tập huấn điều tra viên 53

2.5.1 Nhập sô liệụ 54

2.5.2 Phân tích sô liệu 54

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 56

Chương 3 58

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 58

3.1.1 Thông tin về đôi tượng nghiên cứu 58

3.1.2 Phân bô tỷ lệ mắc viêm mũi dị ứng 58

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH VIÊM MŨI DỊ ỨNG .62 3.2.1 Triệu chứng lâm sàng của bệnh viêm mũi dị ứng 63

3.2.2 Dị ứng với một sô dị nguyên ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 65

3.2.3 Đặc điểm IgE và IgG trong máu trẻ bị bệnh viêm mũi dị ứng 69

3.2.4 Các bệnh dị ứng kèm theo ở trẻ mắc bệnh viêm mũi dị ứng 71

3.2.5 Đặc điểm tiền sử và phơi nhiễm ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 72 3.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI 74

3.3.1 Triệu chứng cơ năng bệnh viêm mũi dị ứng sau điều trị 74

3.3.2 Các triệu chứng thực thể bệnh viêm mũi dị ứng sau điều trị 81

3.3.3 Hiệu quả cận lâm sàng 85

Chương 4 89

BÀN LUẬN 89

4.1 ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ TỶ LỆ MẮC VIÊM MŨI DỊ ỨNG 89

4.1.1 Phân bô ca mắc viêm mũi dị ứng 89

4.2 ĐẶC ĐIỀM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VMDƯ 94

4.2.1 Triệu chứng cơ năng, thực thể của VMDƯ 94

4.2.2 Dị ứng với một sô dị nguyên ở bệnh nhân VMDƯ 99

4.2.3 Đặc điểm IgE và IgG trong máu ở trẻ VMDƯ 101

4.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ MDĐH ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI Ở TRẺ VMDƯ DO DỊ

NGUYÊN D PTERONYSSINUS 108

4.3.1 Hiệu quả lâm sàng 108

4.3.2 Hiệu quả về cận lâm sàng 113

KẾT LUẬN 119

KIẾN NGHỊ 121

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ 1

ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1

1 Trần Thái Sơn, Vũ Thị Minh Thục, Phạm Văn Thức (2017) Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên bệnh nhân Viêm mũi dị ứng do dị nguyên D.pt lứa tuổi 6-14 tuổi được điều trị bằng phương pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi Tạp chí Y Học Cộng Đồng, số 41 trang 45-49 1

2 Trần Thái Sơn, Vũ Thị Minh Thục, Phạm Văn Thức và cộng sự (2017) Thay đổi một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh nhân Viêm mũi dị ứng do dị nguyên D.pteronyssinus lứa tuổi 6-14 tuổi sau 24 tháng điều trị bằng phương pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi Tạp chí Y học cộng đồng, Số 41 trang 49 -53 1

TÀI LIỆU THAM KHẢO 2

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại VMDƯ theo ARIA (2008) [27] 7

Bảng 2.1: Phương pháp chọn lựa số ca bệnh vào nghiên cứu 42

Bảng 2.2: Biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin 43

Bảng 2.3: Liệu trình GMC với DP đường nhỏ dưới lưỡi 46

Bảng 2.4 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ dương tính của test lẩy da 49

Bảng 3.1: Tỷ lệ mắc viêm mũi dị ứng tại ba bệnh viện 58

Bảng 3.2: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo tuổi 59

Bảng 3.3: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo khu vực sống 60

Bảng 3.4: Các triệu chứng cơ năng của bệnh viêm mũi dị ứng 63

Bảng 3.5: Triệu chứng thực thể bệnh viêm mũi dị ứng 63

Bảng 3.6: Các triệu chứng về họng, phổi, phế quản bệnh viêm mũi dị ứng 64

Bảng 3.7: Triệu chứng toàn thân 64

Bảng 3.8: Thời gian mắc viêm mũi dị ứng theo mùa 64

Bảng 3.9: Test lẩy da với dị nguyên D pteronyssinus 65

Bảng 3.10: Test lẩy da với dị nguyên D Farinae 66

Bảng 3.11: Test lẩy da với dị nguyên lông chó 67

Bảng 3.12: Test lẩy da với dị nguyên lông mèo 67

Bảng 3.13: Test lẩy da với dị nguyên gián 68

Bảng 3.14: Test lẩy da với dị nguyên nấm Aspergiluss mix 68

Bảng 3.15: Test lẩy da với dị nguyên bụi nhà 68

Bảng 3.16: Kết quả thử test với nhiều dị nguyên khác nhau 69

Bảng 3.17: Nồng độ IgE trong máu 69

Bảng 3.18: Nồng độ IgG máu 70

Bảng 3.19: Tỷ lệ hen phế quản ở bệnh nhân mắc bệnh viêm mũi dị ứng 71

Bảng 3.20: Tỷ lệ eczema ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 71

Bảng 3.21: Tỷ lệ dị ứng thức ăn ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 71

Bảng 3.22: Tỷ lệ tiền sử dị ứng thuốc ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 72

Bảng 3.23: Tiền sử gia đình ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 72

Bảng 3.24: Phơi nhiễm với lông chó ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 73

Bảng 3.25: Phơi nhiễm với lông mèo ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng 73

Bảng 3.26: Phơi nhiễm với khói thuốc lá, thuốc lào 74

Bảng 3.27: Triệu chứng ngứa mũi tại thời điểm trước và sau điều trị 24 tháng 75

Bảng 3.28: Triệu chứng hắt hơi tại thời điểm trước và sau điều trị 24 tháng 78

Bảng 3.32:Sự thay đổi tình trạng cuốn dưới trước và sau điều trị 24 tháng 84

Bảng 3.33: Hiệu quả lâm sàng sau điều trị miễn dịch đặc hiệu sau 24 tháng 84

Bảng 3.34: Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu trước và sau điều trị 24 tháng 87

Bảng 3.35: Thay đổi nồng độ IgE toàn phần trước và sau điều trị 87

Bảng 3.36: Nồng độ IgG toàn phần huyết thanh trước và sau điều trị 87

Biểu đồ 3.1: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo giới tính 60

Biểu đồ 3.2: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo các tháng trong năm 61

Biểu đồ 3.3: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo các mùa trong năm 62

Biểu đồ 3.4: Đánh giá mức độ bệnh theo ARIA 65

Biểu đồ 3.5: Triệu chứng ngứa mũi tại các thời điểm sau điều trị 75

Biểu đồ 3.6: Triệu chứng hắt hơi tại các thời điểm trước và sau điều trị 77

Biểu đồ 3.7: Triệu chứng chảy mũi tại các thời điểm trước và sau điều trị 79

Biểu đồ 3.8: Triệu chứng ngạt mũi tại các thời điểm trước và sau điều trị 80

Biểu đồ 3.10: Biểu hiện cuốn dưới tại các thời điểm trước và sau điều trị 83

Biểu đồ 3.11: Test kích thích mũi tại các thời điểm trước và sau điều trị 85

Biểu đồ 3.12: Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu tại các thời điểm điều trị 86

Hình 1.1: Sinh lý bệnh của VMDƯ 16

Hình 1.2: Một số biểu hiện của VMDƯ qua hình ảnh nội soi mũi 23

Hình 1.3: Các yếu tố môi trường và di truyền liên quan đáp ứng IgE với dị nguyên 26

Hình 1.4: Vai trò của dị nguyên MBN trong cơ chế bệnh lý 30

Hình 1.5: Cơ chế tác động của SLIT 34

Hình 2.1: Hướng dẫn cách nhỏ dị nguyên vào đường dưới lưỡi 47

Hình 2.2: Dị nguyên D.Pteronyssinus, D.farinae và mạt bụi nhà 50

Hình 2.3: Dị nguyên lông mèo, lông chó, nấm và gián 50

Hình 2.4: Sơ đồ nghiên cứu điều trị VMDƯ bằng MDĐH đường dưới lưỡi 57

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm mũi dị ứng (VMDƯ) là một trong những bệnh rất thường gặp củađường hô hấp Hiện nay, VMDƯ đang ngày một gia tăng cả ở các nước pháttriển và đang phát triển (10 - 15% dân sô) [1] Mặc dù VMDƯ không phải làbệnh lý gây nguy hiểm đến tính mạng nhưng nó làm ảnh hưởng nhiều đếnchất lượng cuộc sông Người bệnh thường xuyên bị mệt mỏi, đau đầu, mất tậptrung, mất ngủ dẫn đến giảm khả năng học tập và lao động Nếu không điềutrị, bệnh có thể dẫn đến các biến chứng như hen phế quản, viêm xoang, polypmũi, viêm họng, viêm tai thanh dịch… Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO)bệnh dị ứng đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm qua làm ảnh hưởng đến khoảng

500 triệu bệnh nhân trên toàn thế giới [2] Chi phí hàng năm của VMDƯ ướctính gần từ 2-5 tỷ đô la Mỹ theo giá trị năm 2003 [3]

Tại Việt Nam, theo thông kê của Tổ chức nghiên cứu Quôc tế về hen và

dị ứng trẻ em ở Hà Nội và TPHCM cho thấy, tỷ lệ học sinh tại Hà Nội mắcbệnh là 34,9% và tại TPHCM là 41,5% Khoảng 20% dân sô cả nước đangphải sông chung với căn bệnh này Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ dịứng và VMDƯ ở độ tuổi lao động (từ 20 đến 59) chiếm tới 41%; tuổi họcđường (6 đến 19) là 36%; hậu quả là làm mất 2 triệu ngày đến trường hàngnăm và mất 6 triệu ngày làm việc [4],[5],[6]

Hiện nay, điều trị bệnh VMDƯ theo hướng điều trị miễn dịch đặc hiệu(specific immunotherapy- SIT) bao gồm điều trị miễn dịch đặc hiệu đườngdưới lưỡi (SLIT) và điều trị miễn dịch đặc hiệu đường tiêm dưới da (SCIT) lànhững phương pháp điều trị đang được áp dụng làm thay đổi sự phát triển tựnhiên của bệnh dị ứng [7],[8],[9],[10] Điều trị miễn dịch đặc hiệu đường tiêmdưới da (SCIT) tuy mang lại hiệu quả nhưng không thuận tiện, đặc biệt là đôivới trẻ em Điều trị bằng phương pháp này đòi hỏi bệnh nhân phải tuân thủphác đồ và lịch trình điều trị, bệnh nhân phải tiêm thuôc tại cơ sở y tế và theo

dõi ít nhất 30 phút sau khi tiêm Do đó bệnh nhân có thể xảy ra những phảnứng phụ và nguy cơ sôc phản vệ do tiêm thuôc [11] Trên thế giới đã có nhiềunghiên cứu cho thấy điều trị bằng phương pháp SLIT có hiệu quả, có tính antoàn hơn, thuận tiện cho người bệnh trong việc tuân thủ chế độ điều trị nênhiệu quả điều trị được cải thiện rõ rệt sau 6 tháng đến 1 năm theo dõi [12],[13] Nhiều nghiên cứu khác như: Tseng [14], Yonekura và cộng sự [15], DeBot và cộng sự [16], Aydogan và cộng sự [17]… cũng đã khẳng định đượchiệu quả điều trị VMDƯ bằng phương pháp SLIT.

Việc ứng dụng điều trị MDĐH bằng phương pháp SLIT ở Việt Namđược thực hiện từ năm 1986 và đạt được nhiều kết quả rất khả quan Nghiêncứu của Vũ Minh Thục và cộng sự trong 5 năm gần đây bằng phương phápSLIT trên các bệnh nhân hen phế quản, VMDƯ ở tuổi trưởng thành cho thấyliệu pháp này đã cải thiện tôt các triệu chứng lâm sàng cũng như giảm nhucầu sử dụng thuôc từ 60-80% [18] Hiện nay chưa có nhiều tác giả thực hiệnnghiên cứu về tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng VMDƯ cũng như hiệu quả điều trịmiễn dịch đặc hiệu bằng phương pháp SLIT ở trẻ em với các dị nguyên khácnhau vì vậy đánh giá tỷ lệ mắc bệnh và hiệu quả điều trị VMDƯ bằng phươngpháp SLIT ở trẻ trong độ tuổi từ 6 - 14 tuổi là hết sức cần thiết do đây là lứa

tuổi có tỷ lệ mắc cao.Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu

ở trẻ 6 - 14 tuổi mắc bệnh Viêm mũi dị ứng do dị nguyên Dermatophagoides Pteronyssinus” nhằm mục tiêu:

1 Điều tra tỷ lệ mắc bệnh VMDƯ ở trẻ 6-14 tuổi khám tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương và Viện Y học biển.

2 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh VMDƯ ở trẻ 6-14 tuổi.

3 Đánh giá hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu ở trẻ 6-14 tuổi mắc bệnh VMDƯ do dị nguyên Dermatophagoides Pteronyssinus

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC BỆNH VMDƯ

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu, khái niệm, phân loại bệnh VMDƯ

1.1.1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh VMDƯ

Năm 1565, Leonardo Botallo, một bác sĩ nổi tiếng người Pháp trở thànhngười châu Âu đầu tiên mô tả các triệu chứng dị ứng theo mùa Ông mô tảmột tập hợp các triệu chứng nhức đầu, hắt hơi và ngứa mũi, trong sô đó pháthiện có sự hiện diện của hoa hồng Ông gọi hiện tượng dị ứng này là “viêmlong hoa hồng” (rose catarrh) Các triệu chứng ở mũi như là một phản ứng vớihoa hồng đã được nhắc lại bởi các nhà khoa học trong suôt thế kỷ thứ mườisáu Tuy nhiên, hoa hồng bị đổ lỗi vì sự dễ thấy của họ Các chất gây dị ứngthực tế là cây bị ô nhiễm, cỏ và cỏ dại bây giờ được biết là có liên quan đến dịứng theo mùa [19]

Năm 1600, bác sĩ người Bỉ là Jan Baptista van Helmont mô tả "hensuyễn mùa hè", đây là một bước tiến mới để nhận ra dị ứng theo mùa

Năm 1700, VMDƯ theo mùa như hiện nay được biết đến Thuật ngữ "sôt

cỏ khô" thay thế "hoa hồng lạnh" Các bác sĩ tin rằng dị ứng theo mùa là mộtcăn bệnh quý tộc bởi vì nó được chẩn đoán phổ biến nhất trong sô các tầnglớp thượng lưu [19]

Bệnh VMDƯ lần đầu tiên được mô tả chi tiết nhất bởi Bostock ở bệnh việnGuy, London vào tháng 3 năm 1819 mà người ta hay gọi là viêm mũi mùa(Hayfever) và sau này khi tìm được nguyên nhân được gọi là sôt cỏ khô [20].Năm 1872, Morryill Wyman ở trường Y khoa Harvard phát hiện ra phấnhoa cỏ lưỡi chó là nguyên nhân gây bệnh sôt mùa nên bệnh còn có tên là sôt

cỏ khô Đây là bệnh VMDƯ theo mùa có căn nguyên là phấn hoa [20]

Năm 1902, Richet và Portier phát hiện sôc phản vệ, đặt cơ sở khoa họccho hướng nghiên cứu các bệnh dị ứng trên thực nghiệm và lâm sàng Pháthiện này được giải thưởng Nobel năm 1913 [19].

Năm 1906, C.Von Pirquet, một bác sĩ nhi khoa người Áo lần đầu tiên đã

sử dụng thuật ngữ dị ứng (Allergy) để chỉ khả năng phản ứng đặc hiệu đôi vớichất ngoại lai của cơ thể mẫn cảm [19]

Năm 1921, Prausnitz và Kustner chứng minh sự có mặt trong huyết thanh

và tác dụng của “yếu tô dẫn truyền mẫn cảm da” mà họ gọi là Reagin [19]

Năm 1936, lĩnh vực dị ứng trong tai mũi họng (TMH) ra đời với sự xuấtbản cuôn sách của tác giả K Hansel, người Pháp, nhan đề “Dị ứng mũi và cácxoang cạnh mũi” Ông cũng là người đầu tiên nghiên cứu các rôi loạn cơ năngcủa mũi và nghiên cứu liều điều trị tôi ưu cho mỗi dị nguyên đặc hiệu [19].Năm 1966, hai tác giả Ishzaka và Johanson mới xác định được bản chấtcủa Reagnin chính là IgE [21], vai trò của IgE gắn liền với bệnh lý VMDƯ và

là cơ sở cho việc chẩn đoán và điều trị đặc hiệu căn bệnh này [19]

Thời gian từ 1980 - 1990, nhiều tác giả của châu Mỹ và châu Âu đềuchứng minh bệnh dị ứng trong đó có VMDƯ thực chất là là một hội chứngviêm có sự tham gia của nhiều tế bào viêm (đại thực bào, tế bào mast,eosinophil, neutrophil ), các chất trung gian hoá học tiên phát (histamin,serotonin, yếu tô hoá ứng động ), các chất trung gian hoá học thứ phát(cytokin, interleukin, leucotrien, prostaglandine ), hệ thần kinh tiết cholin, hệthần kinh adrenergic, hệ NANC (non adrenergic non cholinergic), các phân tửkết dính (ICAM-1, ICAM-2)

Tại Việt Nam, VMDƯ đã được đề cập đến trong chẩn đoán và điều trị từnhững năm 1969, tuy nhiên, thời kỳ này mới chỉ dừng ở việc chẩn đoán vàđiều trị triệu chứng là chủ yếu Những năm sau đó hàng loạt các công trìnhnghiên cứu về VMDƯ của các tác giả Nguyễn Năng An, Nguyễn Văn Hướng, Vũ

Minh Thục, Phan Quang Đoàn, Phạm Văn Thức, Trịnh Mạnh Hùng, đã gópphần làm rõ thêm về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, đưa ra các phương phápchẩn đoán và điều trị trong đó có điều trị bằng MDĐH [22], [23], [24], [25], [26]

1.1.1.2 Khái niệm bệnh VMDƯ

VMDƯ là tình trạng viêm niêm mạc mũi biểu hiện bởi các triệu chứngchảy mũi, hắt hơi, tắc mũi, ngứa mũi do phản ứng viêm qua trung gian IgEgây ra khi tiếp xúc với dị nguyên Các triệu chứng có thể mất đi tự nhiên hoặc

do điều trị, thường kèm theo tình trạng viêm kết mạc dị ứng đặc trưng bởingứa, chảy nước mắt, đỏ mắt, thậm chí sưng nề mắt (theo ARIA 2008)

1.1.1.3 Phân loại VMDƯ

VMDƯ theo mùa (seasonal allergic rhinitis) hoặc sôt cỏ khô (hay fever):liên quan tới nhiều dị nguyên khác nhau như phấn hoa hoặc các bào tử nấm.VMDƯ quanh năm (perennial allergic rhinitis): thường xuyên gây nên bởicác dị nguyên trong nhà như mạt bụi, các loại côn trùng, lông da động vật… VMDƯ nghề nghiệp (occupational allergic rhinitis): VMDƯ do tiếp xúcvới một chất hoặc nhiều tác nhân tại nơi làm việc như những công nhân nhàmáy dệt len, sản xuất sợi bông

Tuy nhiên, việc chia ra như vậy chưa được hoàn toàn thỏa đáng vì:

Chẩn đoán phân biệt giữa các triệu chứng VMDƯ theo mùa và VMDƯquanh năm thường là rất khó

Tiếp xúc với một sô loại dị nguyên trước đó từ lâu

Tiếp xúc với một sô loại dị nguyên quanh năm không phải cô định trongsuôt thời gian một năm

Vấn đề quan trọng nhất hiện nay các bệnh nhân đã bị dị ứng với cácphấn hoa và các dị nguyên quanh năm

Bởi vậy, sự thay đổi quan trọng nhất trong việc phân chia ra VMDƯ được

sử dụng thuật ngữ “intermittent allergic rhinitis” viêm mũi gián đoạn (thỉnhthoảng) và “persistent allergic rhinitis” VMDƯ dai dẳng [27],[28],[29],[30].Phân loại VMDƯ theo ARIA (2008), dựa vào các thông sô về triệu chứng và chấtlượng cuộc sông, khoảng thời gian bệnh tồn tại và được chia làm hai loại :

•Triệu chứng của viêm mũi gián đoạn:

- Dưới 4 ngày/ tuần

- Hoặc dưới 4 tuần/ năm

•Triệu chứng của VMDƯ dai dẳng:

- Trên 4 ngày/ tuần

- Hoặc trên 4 tuần/ năm

Tình trạng bệnh được dựa vào mức độ trầm trọng, triệu chứng và chấtlượng cuộc sông, chia làm ba giai đoạn:

•Nhẹ: giấc ngủ bình thường và:

- Không ảnh hưởng hoạt động bình thường hàng ngày, thể thao, giải trí

- Làm việc và học tập bình thường

- Không có triệu chứng khó chịu

•Trung bình - nặng: một hay nhiều triệu chứng sau:

- Mất ngủ

- Ảnh hưởng hoạt động hàng ngày, thể thao, giải trí

- Cản trở làm việc, học tập

- Có các triệu chứng khó chịu

Viêm mũi gián đoạn (intermittent)

- Dưới 4 ngày / tuần

- Hoặc dưới 4 tuần / năm

VMDƯ dai dẳng (persistent)

- Trên 4 ngày/ tuần

- Hoặc trên 4 tuần/ năm

Nhẹ:

Giấc ngủ bình thường và:

- Không ảnh hưởng hoạt động bình

thường hàng ngày, thể thao, giải trí

Nghiên cứu quôc tế về hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em (ISAAC) để tìmnguyên nhân dị ứng ở trẻ em trên các quần thể khác nhau chia làm 3 giai đoạn(1992 -1996; 1998 - 2004; 2000 - 2003) , đã chỉ ra rằng VMDƯ hay gặp ở độ

tuổi 13-14 tuổi chiếm 39,7% Các quôc gia có tỷ lệ trẻ mắc VMDƯ thấp là:Indonexia, Anbani, Romani, Georgia và Hy Lạp Trong khi đó các nước có tỷ

lệ rất cao là Australia, New Zealan và Vương quôc Anh Cùng trong giai đoạnnày, theo điều tra quôc gia cho thấy VMDƯ mãn tính ở người lớn phổ biếnhơn ở trẻ em

Chương trình nghiên cứu dịch tễ VMDƯ trên trẻ em trong độ tuổi đếntrường giai đoạn 2002 - 2003 của ISAAC, tại Anh cho thấy tỷ lệ VMDƯ ở trẻ

13 - 14 tuổi chiếm 15,3%; tỷ lệ này ở trẻ 6-7 tuổi chiếm 10,1%, tăng so vớigiai đoạn 1992 – 1996

Có thể nói, VMDƯ là một trong những bệnh rất thường gặp của đường hôhấp Hiện nay, VMDƯ có xu hướng ngày một gia tăng cả ở các nước phát triển

và đang phát triển Đây cũng là nguyên nhân làm giảm chất lượng cuộc sôngcủa người bệnh, tăng thời gian nghỉ học của học sinh, làm tăng chi phí cho nền

y tế Tỷ lệ VMDƯ có thể khác nhau tuỳ theo từng nghiên cứu: tác giả VũTrung Kiên cho thấy tỷ lệ VMDƯ chung là 23,6% còn tỷ lệ VMDƯ ở lứa tuổihọc sinh phổ thông trung học chiếm 19,3%, còn theo Nguyễn Ngọc Chức vàcộng sự nghiên cứu tại Thái Bình năm 2007 cho biết tỷ lệ VMDƯ thấp hơn tạithành phô Cần Thơ trong đó trẻ em từ 13 - 14 tuổi chiếm 5,7%, tỷ lệ này thấphơn so với các thành phô khác trong cả nước

1.1.3 Tình hình mắc bệnh VMDƯ theo tuổi và giới

1.1.3.1 Đặc điểm VMDƯ theo độ tuổi

VMDƯ có thể gặp ở mọi lứa tuổi khác nhau, theo tác giả Vũ Trung

Kiên, Vũ Minh Thục thực hiện nghiên cứu tại Thái Bình cho thấy có 23,0%học sinh bị VMDƯ được phát hiện qua khám lâm sàng, trong đó nhóm tuổi 11tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là 18,5%, thấp nhất là nhóm tuổi 13 tuổi chiếm17,4% Tỷ lệ học sinh VMDƯ ở Hải Phòng là 24,0%, trong đó nhóm 11 tuổichiếm tỷ lệ cao nhất 37,0%, thấp nhất là nhóm 13 tuổi chiếm 19,3% (p< 0,01)

Kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Chức vàcộng sự và nghiên cứu của Nguyễn Thanh Hải, Phạm Thị Minh Hồng cũngcho thấy không thấy sự khác biệt về lứa tuổi trong VMDƯ trẻ em Như vậy

tỷ lệ VMDƯ có xu hướng giảm dần theo lứa tuổi đặc biệt ở nhóm trẻ từ 12-14 là nhóm học sinh THCS bắt đầu dậy thì, do đó yếu tô nội tiết cũng là mộttrong những nguyên nhân gây nên bệnh VMDƯ

1.1.3.2 Đặc điểm VMDƯ theo giới tính

VMDƯ xảy ra ở cả hai giới, một sô nghiên cứu trên thế giới và Việt

Nam ở người lớn không thấy có sự khác biệt giữa tỷ lệ nam - nữ Tuy nhiên

có sự khác biệt khá rõ khi nghiên cứu ở quần thể trẻ em mắc bệnh này Năm

2013 Vũ Trung Kiên, Vũ Minh Thục chứng minh rằng tỷ lệ học sinh mắcVMDƯ là 23,6% trong đó học sinh nữ mắc VMDƯ cao hơn học sinh nammột cách có ý nghĩa thông kê Các tác giả giải thích rằng các trẻ em namthường hiếu động và thường tiếp xúc với môi trường bên ngoài hơn các họcsinh nữ nên sự mẫn cảm lớn hơn ở trẻ em nữ Ngoài ra, VMDƯ còn liên quanđến các thời điểm trong một năm, các triệu chứng của VMDƯ xuất hiện theo cáctháng trong năm như tháng 10, tháng 11 và tháng 12 Thời tiết lạnh, khô của cáctháng 10, tháng 11 và tháng 12 làm niêm mạc mũi phù nề, tăng tiết Mặt khác,theo các kết quả nghiên cứu, lượng mạt bụi nhà tăng cao vào các tháng 10,11,12(1712 con/ gram bụi nhà) Đây là loại dị nguyên hay gặp gây VMDƯ ở ViệtNam [25]

1.1.4 VMDƯ và tiền sử dị ứng bản thân, gia đình

Khai thác tiền sử dị ứng là phương pháp rất quan trọng dễ tiến hành và làphương pháp đầu tiên trong chẩn đoán dị ứng giúp định hướng đến một loạihoặc một nhóm dị nguyên là nguyên nhân gây bệnh

1.1.4.1 Tiền sử bản thân

Tiền sử về dị ứng của bản thân và gia đình như nổi mề đay, hen phếquản, nhức nửa đầu, phù Quink là những yếu tô cần tìm hiểu để chẩn đoánbệnh Cơ chế của hiện tượng này là do các chất trung gian hóa học được giảiphóng trong phản ứng quá mẫn sẽ tới các cơ quan đích gây ra các bệnh khácnhau như hen phế quản, viêm kết mạc, mày đay nên bệnh nhân bị VMDƯ

dễ bị các bệnh dị ứng khác Theo nghiên cứu của Nguyễn Năng An có tới43,24% bệnh nhân VMDƯ trong tiền sử có mắc các bệnh như hen phế quản,

mề đay, eczema, dị ứng thuôc, dị ứng thức ăn , một báo cáo nữa cho thấy có60% bệnh nhân VMDƯ có tiền sử dị ứng cá nhân Ngoài ra, các tình trạngviêm kết mạc, viêm mũi mạn tính và mày đay cũng hay gặp trong tiền sử dịứng cá nhân và có yếu tô cơ địa dị ứng trong tiền sử bệnh phù hợp vớinghiên cứu của nhiều tác giả khác ,

1.1.4.2 Tiền sử gia đình

VMDƯ là bệnh của hệ thông miễn dịch có tính chất di truyền do vậy

việc phát hiện tiền sử dị ứng gia đình có ý nghĩa rất quan trọng là điều kiệncần thiết để hướng tới việc chẩn đoán xác định bệnh dị ứng Tuy nhiên, nhiềubác sĩ lâm sàng chưa thực sự quan tâm và khai thác triệt để tiền sử mắc bệnhcủa từng thành viên trong các gia đình nên độ tin cậy không cao Dị ứng là do

di truyền kết hợp với phơi nhiễm hay tiếp xúc với các dị nguyên, cho nên dù

có tiền sử dị ứng gia đình rõ, nhưng bệnh dị ứng của cá nhân có xảy ra haykhông và ở mức độ nào thì còn phải phụ thuộc nhiều yếu tô VMDƯ là mộtbệnh do rôi loạn đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi tiếp xúc với dị nguyên cótrong môi trường sông, sự rôi loạn này thể hiện ở các mức độ khác nhau và ởcác vị trí khác nhau trong cơ thể Như vậy, khi cơ thể mẫn cảm tiếp nhận đầy

đủ lượng dị nguyên gây kích thích sẽ gây bệnh Vì vậy, song song với khaithác tiền sử gia đình thì khai thác tiền sử dị ứng cá nhân là việc rất quan trọngđặc biệt là với các bệnh dị ứng có tính chất nghề nghiệp Nếu đã có cơ địa dịứng với bụi trong sản xuất như bụi lông vũ, bụi bông, hoặc với nhiều loại bụikhác thì sẽ có khả năng mắc bệnh nặng hơn khi làm việc ở môi trường có cáctác nhân này ,

Các kết quả nghiên cứu cho thấy yếu tô gen di truyền đóng vai trò quantrọng đôi với bệnh dị ứng nói chung và VMDƯ nói riêng Có khoảng 70% cáccặp song sinh cùng trứng bị các bệnh dị ứng chung, 40% các cặp song sinhkhác trứng có cùng 1 loại dị ứng Nghiên cứu của Vazquez Nava trên 58 bệnhnhân VMDƯ cho thấy 56,8% sô bệnh nhân có tiền sử dị ứng gia đình TheoP.B Boggs, nếu cả bô mẹ đều có cơ địa dị ứng thì tỷ lệ con sẽ bị dị ứng là 50%

- 75%; nếu chỉ có bô hoặc mẹ có cơ địa dị ứng thì tỷ lệ con mắc là 25%-50%;khoảng 10% đứa trẻ mắc bệnh khi cả bô và mẹ không có tiền sử dị ứng Một sô nghiên cứu cũng báo cáo rằng có xấp xỉ 60% bệnh nhân VMDƯ

do dị nguyên lông vũ có tiền sử dị ứng cá nhân rõ rệt, trong đó phần lớn là bị

mày đay (43,26%) và viêm kết mạc mùa xuân (24,19%) Đặc biệt có 22,33%

sô bệnh nhân mắc 2 bệnh dị ứng chưa kể VMDƯ Như vậy, nếu cả bô và mẹcùng mắc bệnh dị ứng thì con cái có nguy cơ bị mắc bệnh cao hơn nên trongthực hành lâm sàng, việc khai thác tiền sử dị ứng gia đình có thể tiên đoánđược phần nào khả năng mắc của người bệnh

1.1.5 Liên quan giữa VMDƯ và một số nguyên nhân tai mũi họng

Nếu như tình trạng ô nhiễm không khí do khói bụi khiến tỷ lệ VMDƯtăng cao thì VMDƯ còn bắt nguồn từ những nguyên nhân khác như: ditruyền, dị ứng với dị nguyên (phấn hoa, mùi vị, bụi, nấm, hóa chất, lôngthú…) hoặc bất thường cấu trúc vách ngăn mũi Tìm hiểu môi liên quan giữa

dị dạng vách ngăn mũi với VMDƯ, trong nghiên cứu của Vũ Trung Kiên thấynhững học sinh có dị dạng vách ngăn mũi có tỷ lệ VMDƯ là 52,9% cao gấp4,7 lần những học sinh không có dị dạng vách ngăn mũi

Dị hình của cuôn và vách ngăn gây thay đổi sự lưu thông của dòngkhông khí trong hôc mũi, là gai kích thích, làm sự mẫn cảm của niêm mạcmũi với các kích thích tăng lên Sự kích thích cơ học và sự thay đổi dòng khí

cơ học của dị hình cuôn và vách ngăn làm giảm khả năng loại bỏ các tiểu hạt(bản chất một sô là dị nguyên) có trong không khí làm cho bệnh nhân dễ bị kíchthích gây VMDƯ Hiện nay, sô người bị vẹo vách ngăn chiếm một tỷ lệ khôngnhỏ trong dân sô Việt Nam, nguyên nhân thường do bẩm sinh hoặc mắc phải(chấn thương ) Trường hợp bị vẹo vách ngăn nhưng chưa ảnh hưởng tới hoạtđộng sinh lý của mũi thì bên cạnh việc điều trị bằng thuôc, người bệnh cần giữ

vệ sinh mũi thật tôt để tránh biến chứng Khi đã có biến chứng VMDƯ, bệnhnhân cần phải phẫu thuật để chỉnh lại phần vách ngăn mũi

Viêm tai giữa (VTG) cấp tính là bệnh rất hay gặp ở trẻ em Nguyên nhânchủ yếu do bệnh ở mũi họng, trong đó có cả nguyên nhân do VMDƯ Nếuđược điều trị sớm và đúng cách, bệnh sẽ khỏi vã không có biến chứng Tỷ lệ

VTG: từ 5% đến 6% (tổng sô dân) VTG có thể ảnh hưởng sức nghe Bệnh cóthể gây những biến chứng nguy hiểm tính mạng VTG không lây lan, nhưngARI (nhiễm khuẩn đường hô hấp trên), vấn đề dinh dưỡng, vệ sinh cá nhân,môi trường có thể ảnh hướng đến VMDƯ Bệnh có nhiều dạng lâm sàngkhác nhau tuỳ: tuổi, thể trạng, nguyên nhân, tổn thương, tiến triển , [33].

Chảy máu mũi là tai biến thường gặp trong sinh hoạt hằng ngày, baogồm tất cả các trường hợp máu chảy từ mũi ra ngoài hoặc xuông họng Chảymáu mũi không phải là một bệnh, mà là triệu chứng của nhiều bệnh do nhiềunguyên nhân gây nên, trong đó có viêm mũi Khoảng 60% trên tổng sô ngườitrưởng thành có ít nhất một lần chảy máu mũi, nhưng chỉ khoảng 6% đến bác

sĩ Chảy máu mũi hay gặp ở mùa khô do độ ẩm không khí giảm, có ảnh hưởngđến sinh lý niêm mạc mũi

1.2 SINH LÝ BỆNH HỌC VMDƯ

1.2.1 Đáp ứng miễn dịch trong VMDƯ

VMDƯ là bệnh lí do rôi loạn đáp ứng miễn dịch của cơ thể với nhiềuyếu tô của môi trường sông xảy ra tại mũi Sự kết hợp giữa các yếu tô nội sinh(gen di truyền, mất cân bằng cơ chế điều hoà miễn dịch) và yếu tô ngoại sinh(dị nguyên, môi trường sông ) là bản chất của bệnh

1.2.1.1 Đáp ứng miễn dịch ở niêm mạc mũi

Lớp biểu mô thực sự là hàng rào bảo vệ niêm mạc mũi chông lại sựxâm nhập của các yếu tô gây bệnh từ bên ngoài như vi khuẩn, siêu vi, dịnguyên Nhờ hoạt động thanh thải của hệ lông - nhầy mà dị nguyên và cácchất ô nhiễm bám vào mặt ngoài niêm mạc mũi bị chất nhầy giữ lại và đẩytrôi xuông họng Lớp dịch nhầy mũi cũng chứa các chất đặc biệt nhưlyzozyme (15% - 30%), lactoferin (2% - 4%), IgG (2% - 4%), IgA tiết (15%),IgA (1%), IgM (<1%), chất ức chế men tiêu đạm (10%), interferon Lớp hạniêm mạc là tuyến phòng thủ thứ hai

Nhiều cơ chế hoạt động khác nhau (sinh hoá, miễn dịch ) kết hợp chặtchẽ với miễn dịch đặc hiệu tại chỗ, bạch cầu đa nhân, đại thực bào hoạt độngmạnh hơn lên nhờ các bổ thể và opsonin Bình thường, vai trò của miễn dịchdịch thể và miễn dịch tế bào tại chỗ đảm nhiệm nhưng khi niêm mạc mũi bịviêm, vai trò chủ yếu lại là các globulin miễn dịch huyết thanh thoát quathành mạch tới bảo vệ

Trong đáp ứng miễn dịch dịch thể, sự tham gia của các kháng thể IgA,IgG, IgM, IgE, đặc biệt là vai trò quan trọng của IgA tiết có tác dụng chôngnhiễm khuẩn và phòng ngừa dị ứng Trong đáp ứng miễn dịch tế bào, các tếbào có thẩm quyền miễn dịch tham gia vào cơ chế bảo vệ niêm mạc mũi Cáctương bào ở lớp hạ niêm mạc tổng hợp các kháng thể IgA, IgG, IgE Các tế

bào lympho của niêm mạc có khả năng tổng hợp các lymphokin chông lại tácnhân gây bệnh.

1.2.1.2 Rối loạn đáp ứng miễn dịch

Rôi loạn đáp ứng miễn dịch thể hiện qua sự tổng hợp các kháng thể vàhoạt động của các tế bào

Năm 1986, Mosmann và CS thấy sự tồn tại của 2 dưới nhóm tế bàolympho T là Th1, Th2 và hoạt động của chúng qua các cytokin chúng tiết ra

Ở người bình thường, lympho T (CD4+Th0) hoạt hoá thành lympho T(CD4+Th1) Ở người có cơ địa dị ứng, dưới tác động của dị nguyên, đáp ứngmiễn dịch thiên về tạo thành Th2 [45], [46] Trong bệnh lý VMDƯ, vai trò củaIgE đã được nghiên cứu từ lâu và ngày nay càng được tìm hiểu kỹ hơn về tínhđặc hiệu cũng như việc sản xuất IgE tại mũi

1.2.2 Cơ chế của VMDƯ

- Giai đoạn mẫn cảm: Dị nguyên lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể

mẫn cảm tạo ra các IgE đặc hiệu với dị nguyên Giai đoạn này chưa có biểuhiện triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1: Sinh lý bệnh của VMDƯ

- Giai đoạn tức thì: xảy ra trong 10 -15 phút khi cơ thể tiếp xúc lại

với dị nguyên đã mẫn cảm Các triệu chứng hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi là

do kết quả gắn kết giữa IgE và dị nguyên làm hoạt hoá tế bào mast ở niêmmạc mũi Các chất trung gian hoá học giải phóng ra từ các hạt trong tế bàonhư histamin, tryptase Các chất trung gian mới hình thành có nguồn gôc từmàng tế bào như leucotrien (LTB4, LTC4), prostaglandin Các chất trunggian có nguồn gôc từ lipid như yếu tô hoạt hoá tiểu cầu cũng xuất hiện Đặctính sinh học của tất cả các chất này là gây dãn mạch, tăng tính thấm thànhmạch dẫn đến ngạt mũi Các tuyến nhầy mũi tăng tiết Các dây thần kinhhướng tâm bị kích thích làm ngứa mũi, hắt hơi Các chất trung gian (đặc biệt

là histamin) kích thích sợi thần kinh hướng tâm và sợi trục giải phóng các

neuropeptit tại chỗ (chất P và tachykinin) Những chất này lại kích thích tếbào mast thoát hạt Ngoài ra, dị nguyên làm lympho T (CD4+Th0) hoạt hoáthành lympho T (CD4+Th2)

- Giai đoạn muộn: xảy ra từ 2- 48 giờ Đáp ứng tế bào chiếm ưu thế

do sự tương tác giữa các tế bào dưới ảnh hưởng của các cytokin Tính chấtđặc trưng của viêm dị ứng là sự tích tụ tại chỗ các tế bào viêm như lympho TCD4, eosinophil, basophil, neutrophil Trong đó, eosinophil giải phóng ramột sô lượng rất lớn các protein cơ bản gây độc tế bào biểu mô đường hôhấp và sự có mặt của các ion kích thích tế bào mast thoát hạt

Tất cả các biểu hiện trên đều do các cytokin điều biến Ngoài các tếbào lympho T, cytokin còn được tiết ra từ các tế bào mast, basophil, đại thựcbào và tế bào biểu mô, IL4 kích thích lympho B tăng sản xuất IgE, tăng bộc

lộ các phân tử kết dính (ICAM) ở thành mạch để thu hút các eosinophil đến

mô tổ chức, chuyển lympho Th0 thành lympho Th2, bộc lộ các thụ thể IgE

có ái lực thấp (CD23), ức chế tạo thành IFNγ, kích thích monocyte biệt hoáthành tế bào trình diện kháng nguyên IL13 kích thích lympho B sản xuất IgE,bộc lộ thụ thể IgE có ái lực thấp (CD23), hoạt hoá tế bào nội mô bộc lộ phân

tử kết dính để thu hút các tế bào viêm tới tổ chức IL5 có đặc tính chọn lọcđôi với eosinophil bao gồm kích thích biệt hoá và trưởng thành của cáceosinophil từ tuỷ xương, hoạt hoá các eosinophil và làm tăng thời gian sôngcủa nó ở tổ chức

Các triệu chứng của VMDƯ là do tình trạng viêm gây ra bởi các đápứng miễn dịch qua trung gian IgE đôi với dị nguyên đường khí Đáp ứng miễndịch phức tạp bao gồm sự giải phóng các chất trung gian gây viêm và hoạthóa và tập hợp các tế bào viêm tới niêm mạc mũi

Sự tiếp xúc dị nguyên dẫn tới sự trình diện của dị nguyên này bởi các tếbào trình diện kháng nguyên tới các tế bào T-lymphocyte Các tế bào T này

được gọi là tế bào Th2, giải phóng cytokine, đặc biệt là interleukin IL-4 vàIL-13, chúng thúc đẩy quá trình tạo ra kháng thể IgE đặc hiệu cho dị nguyênnày Quá trình chung này được gọi là hiện tượng mẫn cảm (sensitizingphenomenon) Khi bệnh nhân bị mẫn cảm, nếu tiếp xúc lại với dị nguyên sẽtạo ra dị nguyên liên kết với IgE để khởi phát một loạt các quá trình mà kếtquả là tạo ra các triệu chứng của VMDƯ Đáp ứng miễn dịch này được chialàm 2 pha: Pha sớm và pha muộn.

Pha sớm hoặc tức thì, đáp ứng bắt đầu trong vài phút sau khi tiếp xúcvới dị nguyên Dị nguyên được hít vào, đưa lên niêm mạc và liên kết với IgEgây ra sự mất hạt tế bào mast Tế bào mast giải phóng một sô các chất trunggian tổng hợp từ trước và mới hình thành để dẫn tới các triệu chứng đặc trưngcủa VMDƯ Các chất trung gian được hình thành từ trước giải phóng ra baogồm histamine, tryptase, chymase và kininogenase

Các chất trung gian mới được hình thành bao gồm prostaglandin D2,cytokine, leukotrienes C4, D4 và E4 Ngoài gây ra các triệu chứng trực tiếp,các chất trung gian đồng thời cũng tham gia huy động các tế bào viêm vàotrong niêm mạc mũi, thiết lập nên đáp ứng pha muộn

Các tuyến nhầy được kích thích để tiết ra các dẫn xuất và các hợp chất

mà làm giãn nở hệ tĩnh mạch mũi, dẫn tới làm đầy các tĩnh mạch hình sin vàtắc mũi Các chất trung gian đồng thời cũng kích thích các dây thần kinh cảmgiác, tạo ra triệu chứng ngứa mũi

Các tế bào B sản xuất IgE đặc hiệu dị nguyên IgE đặc hiệu dị nguyênliên kết với các tế bào mast ở niêm mạc mũi Dị nguyên hít vào liên kết vớiIgE đặc hiệu trên các mastocyst, gây ra giải phóng các chất trung gian tế bào.Các chất trung gian này tạo ra (1) các triệu chứng pha sớm (chảy mũi, hắt hơi,ngứa, và tắc mũi) và (2) tập trung các tế bào eosinophil, basophils vàneutrophil cho đáp ứng pha muộn

Trong đáp ứng pha muộn, sự xung huyết mũi trở nên nổi bật hơn Cácchất trung gian từ tế bào mast hoạt động trên các tế bào màng trong để thúcđẩy sự biểu hiện các phân tử bám trên tế bào mạch máu mà làm cho quá trìnhbám của các leukocytes tuần hoàn lên các tế bào màng trong dễ dàng hơn.Ngoài ra, các chất hấp dẫn hóa học như IL-5 thúc đẩy sự thâm nhiễm của cáceosinophils, neutrophils, basophils, lymphocytes và macrophages Tế bàoleukocytes sau đó di trú vào trong niêm mạc mũi Các tế bào leucocytes viêmnày duy trì lâu hơn phản ứng viêm mũi.

Eosinophil là tế bào chủ yếu trong quá trình mãn tính của VMDƯ.Eosinophil giải phóng ra một sô chất trung gian tiền viêm, bao gồm cationicprotein, eosinophil peroxidase, protein cơ bản chính và các cysteinylleukotriene Chúng cũng giải phóng ra các cytokine viêm như IL-3, IL-5, IL-

13, nhân tô kích tích nhóm granylocyte-macrophage, nhân tô hoạt hóa tiểuhuyết cầu, và nhân tô hoại tử u

Đợt VMDƯ khác cũng phức tạp và phản ánh sự tác động qua lại giữacác tế bào viêm và các chất trung gian chúng giải phóng Các đợt này dẫn đếnquá trình viêm mãn tính và sẽ tạo ra một hiệu quả tăng thêm (ví dụ như saukhi tiếp xúc lặp lại, lượng dị nguyên cần thiết để tạo ra 1 đáp ứng dị ứng sẽgiảm xuông)

Quá trình viêm mũi có liên hệ với VMDƯ có thể gây ra sự tắc củađường ông dẫn của xoang (sinus ostiomeatal unit), tạo điều kiện cho sự xâmnhiễm của virus và vi khuẩn vào xoang Các thể khác của VMDƯ là viêm taigiữa (otitis media), hen, viêm kết mạc dị ứng và viêm mũi xoang, giai đoạnmuộn có thể dẫn đến viêm mũi xoang có polyp mũi

1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng

1.3.1.1 Các triệu chứng cơ năng

Khai thác kỹ lưỡng tiền sử bệnh là căn cứ để phân biệt đây là mộtVMDƯ thực sự hay chỉ là đợt cấp của viêm mũi do lạnh hoặc do căn nguyênkhác Triệu chứng điển hình của VMDƯ quanh năm là tắc ngạt mũi, các triệuchứng hắt hơi thành tràng, chảy mũi và ngứa mũi đi kèm theo nhưng khôngnổi trội như trong VMDƯ theo mùa (do phấn hoa) VMDƯ quanh năm nhấtthiết phải có từ hai triệu chứng trở lên (trong sô các triệu chứng hắt hơi, ngứamũi, chảy mũi, ngạt mũi), biểu hiện hơn một giờ mỗi ngày ngoài đợt nhiễm virút, 100% sô bệnh nhân đều có tam chứng hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi

Các triệu chứng ngạt mũi, chảy mũi, hắt hơi, ngứa mũi là do cơ chếbệnh sinh của VMDƯ quanh năm đó được chứng minh rõ ràng VMDƯ gồm

2 pha: pha nhanh (15 - 20 phút) và pha chậm (2 - 48 giờ) Pha nhanh xảy ra

do hoạt động của các chất trung gian hoá học (chủ yếu là histamin) giải phóng

từ sự thoát hạt của các tế bào mast có gắn dị nguyên và IgE trên bề mặt Kếtquả của hiện tượng đó là xuất hiện các triệu chứng hắt hơi, ngứa mũi, ngạtmũi, chảy mũi Pha chậm của đáp ứng dị ứng là do sự thâm nhiễm các tế bàoviêm như eosinphil, basophil tại niêm mạc mũi [31],

Các tế bào này giải phóng ra kinin, leucotrien, histamin và một loạt cácchất trung gian khác khiến cho triệu chứng viêm thêm dai dẳng Sự thâmnhiễm các tế bào trên vào biểu mô mũi từ máu tuần hoàn là do các phân tử kếtdính VCAM-1, E-selectin xuất hiện ở nội mô thành mạch được điều tiết bởicytokin Phản xạ thần kinh đóng một vai trò trong đáp ứng dị ứng bằng chấttrung gian dẫn truyền thần kinh và một phần hoạt hóa lymphoT

Tắc ngạt mũi là do viêm dị ứng gây giãn mạch phù nề và bị ảnh hưởngbởi tư thế do yếu tô thần kinh phó giao cảm tại mũi hoặc bị nặng hơn do yếu

tô tâm lý Triệu chứng ngạt mũi hai bên liên tục, không hoàn toàn là hay gặp

nhất Chảy mũi có thể có hoặc không kèm theo cơn hắt hơi BN thường chảydịch trong do viêm dị ứng làm tăng tính thấm thành mạch và tăng hoạt độngcủa các tuyến tiết nhầy ở niêm mạc mũi.

Ngứa mũi, hắt hơi thành tràng thường gặp ở VMDƯ do phấn hoa vàgiai đoạn đầu của VMDƯ quanh năm do mạt bụi nhà qua cơ chế đặc hiệu vàkhông đặc hiệu (kích thích thần kinh cảm giác tới từ dây thần kinh tam thoa quathần kinh mắt và thần kinh hàm trên) Ở bệnh nhân VMDƯ do mạt bụi nhà,thường sô lượng dị nguyên tiếp xúc đều đều và không quá lớn, đột ngột nhưVMDƯ theo mùa nên triệu chứng ngứa mũi, hắt hơi không nổi trội Tóm lại,VMDƯ do mạt bụi nhà thường đầy đủ cả 3 triệu chứng, nổi bật nhất là ngạt mũi,bệnh nặng lên khi có đợt nhiễm khuẩn Triệu chứng cơ năng tại mũi gồm:

- Ngứa mũi: thường là triệu chứng báo hiệu, mức độ tùy thuộc từng bệnhnhân, có thể lan lên hoặc xuông Các nghiên cứu cho thấy khoảng 85%bệnh nhân có triệu chứng ngứa mũi ở mức độ trung bình và nặng

- Hắt hơi: thành từng tràng liên tục khoảng 5- 10 lần liên tiếp, thường dophản xạ gây nên nhưng cũng có thể do nhiều nguyên nhân khác

- Chảy nước mũi: là triệu chứng quan trọng xuất hiện sau cơn ngứa mũi,hắt hơi Thường là chảy nước mũi loãng trong như nước lã, có khithành giọt và tăng sô lượng khi thay đổi thời tiết Nếu chảy nước nhầyvàng đục thì phải nghĩ đến bội nhiễm

- Ngạt tắc mũi: thường không điển hình, có thể ngạt từng lúc, từng bênhay tắc mũi hoàn toàn cả hai bên

Các triệu chứng ngoài mũi bao gồm:

- Tại mắt: chảy nước mắt, đỏ mắt, ngứa mắt và nề quanh mắt

- Ngứa miệng, họng, da và một sô vùng khác

- Ho

- Cuôn mũi phù nề, nhất là cuôn dưới Đây là nguyên nhân gây tắc mũi.

- Nhiều dịch xuất tiết nhầy trong

Nhiều nghiên cứu cho thấy hầu hết các bệnh nhân đều có tình trạng

niêm mạc phù nề ở các mức độ, không có bệnh nhân nào có tình trạng niêmmạc mũi bình thường [33]

Tình trạng cuốn mũi dưới:

Bệnh nhân thường có cuôn mũi dưới quá phát, trong đó chủ yếu ở mức

độ quá phát nhẹ [35] Sự quá phát, thoái hóa của niêm mạc cuôn mũi khôngnằm trong bệnh cảnh của phản ứng dị ứng (kiểu reagin) tại mũi mà đượccoi là hậu quả chung của một quá trình bệnh lý kéo dài tại đây Do sự thiếuhiểu biết về thuôc co mạch (bệnh nhân thường tự nhỏ mũi các loại thuôc comạch trong một thời gian dài mà không hề có sự hướng dẫn của bác sĩ, đãgây ra sự tổn thương niêm mạc mũi rất khó hồi phục, còn gọi là viêm mũi

do thuôc Nhận định này cũng phù hợp với nhiều tác giả khác như: PhạmVăn Thức , Vũ Minh Thục , Nguyễn Trọng Tài , Calderon và cộng sự

Niêm mạc mũi nhợt Quá phát cuôn dưới mũi phải

Quá phát mỏm móc, bóng sàng trái Polyp khe giữa trái

Hình 1.2: Một số biểu hiện của VMDƯ qua hình ảnh nội soi mũi

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng

1.3.2.1 Các test in vivo

Test dị ứng được tiến hành để xác định những dị nguyên nào có liênquan tới các triệu chứng bệnh mà sẽ được gồm cả chế độ miễn dịch điều trị.Test chỉ được tiến hành ngoài giai đoạn cấp của bệnh để tránh hiện tượngdương tính giả và đảm bảo trước 2 tuần bệnh nhân không được dùng các loạithuôc chông dị ứng Bao gồm:

a Test lẩy da

Test lẩy da là xét nghiệm cơ bản và được thực hiện đầu tiên để chẩn đoán

dị ứng Kết quả của test lẩy da là một căn cứ quan trọng cho kế hoạch chẩnđoán và điều trị đặc hiệu bệnh dị ứng Dị nguyên được đưa qua da bằng mộtkim chích chuẩn (đầu nhọn của kim chỉ dài 1mm không gây tổn thương lớp

hạ bì) không gây chảy máu Nếu các tế bào mast ở dưới da của BN mang trên

bề mặt chúng các IgE đặc hiệu với dị nguyên này thì các tế bào sẽ thoát hạtgây ra phản ứng sẩn ngứa trong 10 -15 phút sau Đây là test rất chính xác và

có độ nhậy cao nếu thực hiện đúng tiêu chuẩn

Việc thực hiện test luôn kèm theo chứng âm và chứng dương để thamkhảo Dương tính giả có thể thấy ở chứng âm khi có tổn thương da tại chỗhoặc phản ứng vận mạch không đặc hiệu Âm tính giả có thể thấy ở chứngdương khi người bệnh sử dụng một sô thuôc hoặc chiết xuất dị nguyên bị biếnchất hay da bị mất nước Khi không có phản ứng ở chứng âm thì một nôt sẩnnhỏ đường kính trung bình từ 3mm trở lên kết hợp với quầng đỏ và ngứađược coi là đáp ứng miễn dịch dương tính

Test lẩy da đang có xu hướng thay thế các test da khác vì có độ đặc hiệucao và dễ thực hiện Tiến hành test lẩy da, rất hiếm gặp một tai biến nhỏ nàoxảy ra bởi vì đây là phương pháp chẩn đoán đặc hiệu vừa có độ an toàn, đơngiản, vừa có độ chính xác cao [32]

b Test kích thích mũi

Test kích thích mũi là phương pháp rất nhạy cảm và có giá trị trongchẩn đoán dị ứng đặc hiệu Tuy nhiên, đôi với bệnh viêm mũi mạn tính,phương pháp này dùng nhiều trong nghiên cứu hoặc để chẩn đoán bệnh dịứng nghề nghiệp hơn là sử dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày

Đa sô các tác giả đều cho rằng nếu test kích thích mũi làm đúng quicách sẽ cho kết quả tuyệt vời và phù hợp với test lẩy da Test kích thích mũi làđưa dị nguyên vào mũi rồi phân tích một cách khách quan các hậu quả xẩy raqua sự quan sát và các phép đo

Ghi chép các phản ứng của niêm nhầy mũi như hắt hơi từng tràng, chảymũi, ngạt mũi khi có dị nguyên cho thấy sự có mặt của các kháng thể dị ứnglàm thay đổi niêm dịch mũi Nghiên cứu đánh giá các chỉ sô lâm sàng làphương pháp đơn giản nhất của test kích thích mũi nhưng ít khách quan hơn

vì các biểu hiện đó có thể gặp khi không có sự kích thích của dị nguyên và chỉxuất hiện trong vài phút

BN viêm mũi nói chung dễ xuất hiện các triệu chứng khi có thay đổi vềnhiệt độ, độ ẩm, chất kích thích và tâm sinh lý Tất cả các yếu tô này kíchthích cơ chế không đặc hiệu gây hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi Điều kiện thựchiện test càng chặt chẽ càng loại bớt các kích thích không đặc hiệu này

Để đảm bảo tính khách quan và giá trị của test kích thích mũi, điều kiệntrước khi thử test phải đảm bảo các yêu cầu sau:

- BN trong giai đoạn ổn định về lâm sàng: hô mũi thông thoáng, niêmnhầy mũi ở tình trạng ổn định khi khám

- BN không dùng các thuôc điều trị dị ứng: dừng ít nhất trước 3 ngày đôivới corticoid xịt tại chỗ, thuôc co mạch; dừng ít nhất trước 15 ngày đôi vớicác thuôc kháng histamin

- Thực hiện test trong phòng yên tĩnh, có nhiệt độ và độ ẩm thích hợp

BN được giải thích để tránh yếu tô tâm lý lo lắng, căng thẳng và nghỉ ngơi 30phút trước khi thử test

1.3.2.2 Các test in vitro

Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu.

Một nghiên cứu đã chứng minh rằng: trước điều trị 100% bệnh nhânVMDƯ do dị nguyên D.pte (n=47) có phản ứng tiêu bạch cầu dương tính ởcác mức độ khác nhau Sau 24 tháng LPMD, không còn bệnh nhân nào cóphản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu ở mức độ (++++) Có 14 bệnh nhân(29,76%) có mức độ tiêu hủy bạch cầu về âm tính Mức độ dương tính củaphản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu có xu hướng giảm dần về (+) đến (++) chiếm65,95%, chỉ còn 4,25 % ở mức (+++) Kết quả của nghiên cứu chỉ sô tiêubạch cầu đặc hiệu là tương đương với kết quả nghiên cứu của Vũ Minh Thục,Phạm Văn Thức và cộng sự

Nồng độ IgE huyết thanh