Nghiên cứu xác định vết một số ma túy tổng hợp nhóm kích thích thần kinh loại amphetamin và ketamin trong tóc và nước tiểu bằng sắc ký khí khối phổ

Phân tích ATS và ketamin trong tóc và nước tiểu của người nghi ngờ sử dụng ma túy bằng GC-MS .... Thẩm định phương pháp GC-MS định lượng các chất ma túy nhóm ATS và ketamin trong tóc nướ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM QUỐC CHINH

NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH

VẾT MỘT SỐ MA TÚY TỔNG HỢP NHÓM KÍCH THÍCH THẦN KINH LOẠI AMPHETAMIN VÀ KETAMIN

TRONG TÓC VÀ NƯỚC TIỂU

BẰNG SẮC KÝ KHÍ KHỐI PHỔ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM QUỐC CHINH

NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH VẾT MỘT SỐ MA TÚY TỔNG HỢP NHÓM KÍCH THÍCH THẦN KINH LOẠI AMPHETAMIN VÀ KETAMIN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Trần Việt Hùng và PGS.TS Nguyễn Tiến Vững Các

số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Phạm Quốc Chinh

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình và quý báu của các thầy cô giáo, cơ quan, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Trần Việt Hùng, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc

Thành phố Hồ Chí Minh và PGS.TS Nguyễn Tiến Vững, nguyên Phó Viện

trưởng Viện Pháp y Quốc gia, hai người thầy đã tận tình hướng dẫn, định hướng, giúp đỡ và cho tôi những kiến thức quý báu để tôi hoàn thành luận án

Ban Lãnh đạo Viện Pháp y Quốc gia đã ủng hộ, tạo điều kiện thuận

lợi cho tôi tham gia học tập và hoàn thành luận án

Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học, Bộ môn Hoá phân tích – Độc chất trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và

nghiên cứu tại Trường

GS.TS Thái Nguyễn Hùng Thu, nguyên Phó hiệu trưởng Trường ĐH

Dược Hà Nội và PGS.TS Phạm Thanh Hà, Phó trưởng Bộ môn Hóa phân

tích – Độc chất, Trường ĐH Dược Hà Nội, những người thầy đã động viên và đóng góp ý kiến, chỉ dẫn tôi hoàn thiện luận án

Các anh chị em tại Khoa Hóa pháp – Viện Pháp y Quốc gia đã động

viên, giúp đỡ và chia sẽ với những khó khăn trong công việc Các bác sĩ, kỹ thuật viên Bệnh viện Tâm thần Hà Nội đã hỗ trợ tôi trong lấy mẫu giám định

động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

MỤC LỤC iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU vi

DANH MỤC CÁC BẢNG viii

DANH MỤC CÁC HÌNH x

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 SƠ LƯỢC VỀ MA TÚY 3

1.1.1 Khái niệm ma túy 3

1.1.2 Phân loại ma túy 4

1.1.3 Tình hình sử dụng ma túy 5

1.1.4 Nhóm ma túy được nghiên cứu trong luận án 12

1.2 THÀNH PHẦN CẤU TẠO VÀ LIÊN KẾT THUỐC TRONG TÓC 26 1.2.1 Giới thiệu chung 26

1.2.2 Giải phẫu và chức năng sinh lý của tóc 27

1.3 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MA TÚY NHÓM ATS VÀ KETAMIN 32

1.3.1 Phương pháp xử lý mẫu tóc 32

1.3.2 Phương pháp chiết xuất 33

1.3.3 Kỹ thuật dẫn xuất hóa 37

1.3.4 Một số phương pháp thường dùng phân tích ma túy 38

1.3.5 Tình hình nghiên cứu phân tích ma túy ở Việt nam 44

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46

2.1.1 Ma túy nhóm ATS và ketamin 46

2.1.2 Đối tượng phân tích 48

2.2 THIẾT BỊ, DUNG MÔI, HÓA CHẤT 48

2.2.1 Dung môi, hóa chất 48

2.2.2 Chất chuẩn 48

2.2.3 Thiết bị, dụng cụ phân tích 50

2.3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 51

2.3.1 Nghiên cứu thiết lập chương trình GC-MS và điều kiện dẫn xuất 51 2.3.2 Nghiên cứu phương pháp xử lý và chiết xuất 53

2.3.3 Thẩm định phương pháp GC-MS 57

2.3.4 Phân tích ATS và ketamin trong tóc và nước tiểu của người nghi ngờ sử dụng ma túy bằng GC-MS 59

2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 60

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61

3.1 NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ĐỒNG THỜI MA TÚY NHÓM ATS VÀ KETAMIN 61

3.1.1 Xây dựng các điều kiện sắc ký khí khối phổ 61

3.1.2 Khảo sát phổ của các chất ma túy nhóm ATS và ketamin 62

3.1.3 Tối ưu hóa dẫn xuất 71

3.2 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH XỬ LÝ, CHIẾT XUẤT CÁC CHẤT MA TÚY NHÓM ATS VÀ KETAMIN TỪ TÓC VÀ NƯỚC TIỂU 75

3.2.1 Nghiên cứu quy trình xử lý và chiết mẫu 75

3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đối với độ thu hồi ATS và ketamin 82

3.2.3 Đánh giá độ thu hồi của phương pháp 85

3.2.4 Đánh giá ảnh hưởng của nền mẫu 88 3.2.5 Tổng hợp quy tình xử lý, chiết xuất và phân tích các chất ATS và

3.3 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP VÀ ỨNG DỤNG PHÂN TÍCH ATS

VÀ KETAMIN TRONG TÓC VÀ NƯỚC TIỂU BẰNG GC-MS 96

3.3.1 Thẩm định phương pháp GC-MS định lượng các chất ma túy nhóm ATS và ketamin trong tóc nước tiểu 96

3.3.2 Áp dụng phân tích vết một số ma túy nhóm ATS và ketamin trong tóc và nước tiểu 109

Chương 4 BÀN LUẬN 122

4.1 MẪU NGHIÊN CỨU VÀ ĐIỀU KIỆN DẪN XUẤT 122

4.1.1 Lựa chọn đối tượng nghiên cứu 122

4.1.2 Về khảo sát dẫn xuất 124

4.2 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ VÀ CHIẾT XUẤT MẪU 128

4.3 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ATS VÀ KETAMIN TRONG TÓC VÀ NƯỚC TIỂU BẰNG GC-MS 135

4.4 PHÂN TÍCH ATS VÀ KETAMIN TRONG TÓC VÀ NƯỚC TIỂU 140 4.5 ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI 144

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU

LLE Chiết lỏng lỏng (Liquid–liquid extraction)

PFPA/PFPOH Pentafluoropropionic anhydrid/pentafluoropropanol

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Công thức của một số ATS 13

Bảng 1.2 Một số ứng dụng kỹ thuật phân tích ATS và ketamin bằng GC-MS 43

Bảng 2.1 Các chất ma túy dùng trong nghiên cứu 46

Bảng 2.2 Thông tin về các chất chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 49

Bảng 3.1 Mảnh ion mẹ và ion thành phần của các chất nghiên cứu 67

Bảng 3.2 Khảo sát chương trình nhiệt độ 69

Bảng 3.3 Diện tích píc của chất phân tích với tỉ lệ HFBA/EtOAc 72

Bảng 3.4 Thời gian tạo dẫn xuất của ATS và ketamin với HFBA 74

Bảng 3.5 Độ thu hồi của chất phân tích trong tóc xử lý bằng kiềm và chiết bằng các phương pháp 77

Bảng 3.6 Độ thu hồi của chất phân tích trong tóc xử lý bằng acid và chiết bằng các phương pháp 78

Bảng 3.7 Độ thu hồi của chất phân tích trong tóc xử lý bằng MeOH chứa 1% HCl và chiết bằng các phương pháp 79

Bảng 3.8 Độ thu hồi của chất phân tích trong nước tiểu và chiết bằng các phương pháp 80

Bảng 3.9 Độ thu hồi chất phân tích trong tóc tại các pH khác nhau 83

Bảng 3.10 Độ thu hồi chất phân tích trong nước tiểu tại các pH khác nhau 84

Bảng 3.11 Độ thu hồi của chất phân tích trong tóc 86

Bảng 3.12 Độ thu hồi của chất phân tích trong nước tiểu 87

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của nền mẫu tóc đến các chất ATS và Ketamin 89 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của nền mẫu nước tiểu đến các chất ATS và

Bảng 3.15 Độ lặp lại của hệ thống GC-MS 96

Bảng 3.16 Các hàm lượng ATS và ketamin được sử dụng để khảo sát khoảng tuyến tính và đường chuẩn 99

Bảng 3.17 Khoảng tuyến tính, đường chuẩn của ATS, ketamin trong tóc 100

Bảng 3.18 Khoảng tuyến tính, đường chuẩn của ATS, ketamin trong nước tiểu 100

Bảng 3.19 Giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng của các chất phân tích 102

Bảng 3.20 Độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày trong tóc 104

Bảng 3.21 Độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày trong nước tiểu 105

Bảng 3.22 Độ ổn định của hoạt chất trong tóc 107

Bảng 3.23 Độ ổn định của hoạt chất trong nước tiểu 108

Bảng 3.24 Các mẫu tóc và nước tiểu của người nghi ngờ sử dụng ma túy phân tích bằng GC-MS 111

Bảng 3.25 Hàm lượng ATS và ketamin trong mẫu tóc dương tính phân tích sau 3 tháng 120

Bảng 4.1 Tỉ lệ ion xác nhận và ion định lượng của các chất ma túy 136

Bảng 4.2 So sánh độ đúng và độ chính xác với các nghiên cứu khác 138

Bảng 4.3 Tần suất phát hiện ATS và ketamin trong tóc và nước tiểu 142

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Lượng người sử dụng ma túy trên thế giới 7

Hình 1.2 Lượng ma túy bị thu giữ hàng năm 9

Hình 1.3 Hình ảnh một số ma túy nhóm ATS 15

Hình 1.4 Con đường chuyển hóa của methamphetamin 19

Hình 1.5 Con đường chuyển hóa của MDMA 20

Hình 1.6 Hình ảnh một số viên Ketamin 23

Hình 1.7 Cấu trúc phân tử của S-(+)-ketamin (A) và R-(-)-ketamin (B) 24

Hình 1.8 Con đường chuyển hóa của ketamin 25

Hình 1.9 Cấu trúc của sợi tóc 28

Hình 1.10 Cơ chế thuốc liên kết trong tóc 31

Hình 1.11 Quá trình xử lý mẫu bằng SPE 36

Hình 2.1 Thiết bị sắc ký khí khối phổ tại Khoa Hóa pháp, 51

Hình 3.1 Sắc đồ Scan (a) và SIM (b) của các chất nhóm ATS và ketamin dẫn xuất với TFAA 63

Hình 3.2 Sắc đồ Scan (a) và SIM (b) của các chất nhóm ATS và ketamin dẫn xuất với PFPA 64

Hình 3.3 Sắc đồ Scan (a) và SIM (b) của các chất nhóm ATS và ketamin dẫn xuất với HFBA 64

Hình 3.4 Sắc đồ ion thành phần và phổ khối của chuẩn và chuẩn nội 66

Hình 3.5 Sắc đồ chế độ SIM và các ion định lượng của các chất phân tích 68 Hình 3.6 Sắc đồ các chất ma túy nhóm ATS và ketamin theo 4 chế

Hình 3.7 So sánh tỉ lệ dẫn xuất HFBA:EtOAc 71 Hình 3.8 Sắc đồ các chất phân tích tạo dẫn xuất tại các nhiệt độ

khác nhau 73 Hình 3.9 So sánh thời gian tạo dẫn xuất của các chất phân tích 75 Hình 3.10 So sánh các phương pháp chiết khi xử lý mẫu bằng

NaOH 1M 77 Hình 3.11 So sánh các phương pháp chiết khi xử lý mẫu bằng HCl

0,1M 78 Hình 3.12 So sánh các phương pháp chiết khi xử lý mẫu bằng

MeOH chứa 1% HCl 79 Hình 3.13 So sánh các phương pháp chiết nước tiểu 80 Hình 3.14 Sắc đồ khảo sát phương pháp chiết trong tóc 81 Hình 3.15 So sánh độ thu hồi chất phân tích trong tóc tại pH khác

nhau 83 Hình 3.16 So sánh độ thu hồi chất phân tích trong nước tiểu tại pH

khác nhau 84 Hình 3.17 Ảnh hưởng nền với mẫu tóc ở hàm lượng các chất ma

túy 10 ng/ 10 mg 91 Hình 3.18 Ảnh hưởng nền với mẫu nước tiểu ở hàm lượng các chất

ma túy 20 ng/ml 91 Hình 3.19 Sơ đồ xử lý mẫu 92 Hình 3.20 Sắc đồ mẫu tóc thêm chuẩn và IS phân tích bằng GC-

MS 94 Hình 3.21 Sắc đồ mẫu nước tiểu thêm chuẩn và IS phân tích bằng

GC-MS 95 Hình 3.22 Sắc đồ mẫu tóc trắng, mẫu chuẩn và tóc chứa chuẩn 97 Hình 3.23 Sắc đồ mẫu nước tiểu trắng, mẫu chuẩn và nước tiểu

Hình 3.24 Đường chuẩn phân tích MA và KET trong tóc và nước

tiểu 101 Hình 3.25 Một số sắc đồ xác định LOD, LOQ thông qua xác định

S/N trong tóc 102 Hình 3.26 Một số sắc đồ xác định LOD, LOQ thông qua xác định

S/N trong nước tiểu 103 Hình 3.27 Sắc đồ mẫu tóc M3 117 Hình 3.28 Sắc đồ mẫu nước tiểu M3 118 Hình 3.29 Ảnh hưởng của thời gian đến hàm lượng hoạt chất trong

tóc M6 121 Hình 3.30 Ảnh hưởng của thời gian đến hàm lượng hoạt chất trong

tóc M44 121 Hình 4.1 So sánh các phương pháp xử lý và chiết SPE với cột

Evidex 133

Phân tích ma túy đóng vai trò vô cùng quan trọng trong lâm sàng và trong độc chất pháp y Trong giám định độc chất, việc xác định các chất ma túy không chỉ ở dịch sinh học mà còn phải giám định ở nhiều loại mẫu khác nhau Mẫu thông thường để xác định ma túy trong dịch sinh học là nước tiểu, máu Tuy nhiên, các chất ma túy được phát hiện trong dịch sinh học có cửa sổ phát hiện hẹp, chỉ vài ngày sau khi sử dụng [30], nên để xác định người có sử dụng ma túy hay không trong thời gian dài thì khả năng phát hiện chúng trong dịch sinh học là không thể Phân tích tóc có thể phát hiện được người sử dụng

ma túy trước đó vài tuần đến vài tháng [94] và là một kĩ thuật bổ sung cho phân tích nước tiểu, máu nhằm phát hiện sự liên quan tới việc sử dụng ma túy hay không trong nhiều trường hợp âm tính đối với các mẫu dịch sinh học

Tóc là mẫu đặc biệt hữu dụng trong lĩnh vực pháp y không chỉ vì cửa

sổ phát hiện rộng mà còn bởi việc lấy mẫu dễ dàng, mẫu ít bị nhiễm và mẫu

có thể được vận chuyển, bảo quản, lưu trữ một cách đơn giản [131]

Hiện nay, nhiều nước trên thế giới chấp nhận phân tích tóc là công cụ

có giá trị để xác định những vấn đề liên quan trong nhiều lĩnh vực như pháp

y, pháp luật, lâm sàng, nghiên cứu, cấp giấy phép lái xe [24], [103]

Trong những năm gần đây, nghiên cứu phân tích ma túy trong tóc đang được các nhà khoa học quan tâm và đã đạt được thành công trong áp dụng các phương pháp xử lý, chiết xuất kết hợp với các phương pháp phân tích hiện đại

sử dụng kỹ thuật sắc ký khí khối phổ (GC-MS) [147], sắc ký lỏng khối phổ

nước cũng đã và đang nghiên cứu các phương pháp phân tích xác định ma túy trong dịch sinh học [12], [13], [14] Mặc dù vậy, trong nước chưa có công trình nghiên cứu về phân tích ma túy trong tóc được công bố

Tại Việt Nam và các nước trên thế giới, ma túy tổng hợp nhóm ATS và ketamin đã và đang bị lạm dụng và có xu hướng gia tăng nhanh chóng Do vậy, việc nghiên cứu xác định các chất ma túy tổng hợp nhóm ATS và ketamin trong tóc và dịch sinh học đóng vai trò quan trọng trong công tác phòng, chống tệ nạn ma túy và nâng cao năng lực giám định pháp y tại Việt Nam

Từ những thực tế như vậy, đề tài ―Nghiên cứu xác định vết một số ma

túy tổng hợp nhóm kích thích thần kinh loại amphetamin và ketamin trong tóc và nước tiểu bằng sắc ký khí khối phổ” được thực hiện với các mục tiêu

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC VỀ MA TÚY

1.1.1 Khái niệm ma túy

Cho đến nay, trên thế giới chưa có một khái niệm thống nhất về ―ma túy‖ hay ―chất ma túy‖ Theo Công ước thống nhất về các chất ma túy năm

1961 (Đã sửa đổi theo Nghị định thư 1972 sửa đổi Công ước thống nhất về các chất ma túy năm 1961): Ma tuý có nghĩa là bất kỳ các chất tự nhiên hay tổng hợp quy định trong các phụ lục I và II của Công ước [125]

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): Ma túy là các chất khi đưa vào cơ thể sẽ làm thay đổi chức năng của các cơ quan nội tạng [142]

Luật phòng, chống ma túy Việt Nam số 23/2000/QH10 và Luật sửa đổi,

bổ sung một số điều của Luật phòng, chống ma túy số 16/2008/QH12 quy định: Chất ma túy là các chất gây nghiện, chất hướng thần được quy định trong các danh mục do Chính phủ ban hành [20]

Theo Nghị định số 82/2013/NĐ-CP của Chính phủ ngày 19 tháng 7 năm 2013 ban hành danh mục các chất ma túy gồm 235 chất chia làm 3 danh mục và 41 tiền chất [8] Nghị định số 126/2015/NĐ-CP của Chính phủ ngày 29/12/2015 sửa đổi, bổ sung danh mục các chất ma túy và tiền chất ban hành kèm theo Nghị định số 82/2013/NĐ-CP của Chính phủ ngày 19 tháng 7 năm

2013 bổ xung thêm 15 chất ma túy và 12 tiền chất [6]

Ma túy theo gốc Hán Việt có nghĩa là ―Làm mê mẩn‖, trước đây thường để chỉ các chất có nguồn gốc từ cây thuốc phiện, giúp người sử dụng giảm đau, an thần Ngày nay, dùng để chỉ tất cả các hợp chất tự nhiên và tổng hợp có khả năng gây nghiện [18]

Vậy có thể hiểu ma túy là những chất có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp, khi thâm nhập vào cơ thể con người sẽ làm thay đổi tâm trạng, ý thức và

trí tuệ, làm cho con người bị lệ thuộc vào ma túy gây nên những tổn thương cho cá nhân và cộng đồng [18], [120]

1.1.2 Phân loại ma túy

Có nhiều cách phân loại các chất ma túy khác nhau như phân loại theo nguồn gốc, theo cách thức sử dụng, theo tác dụng dược lý hay theo cấu tạo

hóa học [18], [36], [91], [105]

1.1.2.1 Phân loại theo nguồn gốc

Theo cách phân loại này, ma túy được phân thành 3 loại [18], [105]

 Chất ma túy có nguồn gốc tự nhiên: Thuốc phiện, cần sa, nấm thần…

 Chất ma túy bán tổng hợp: Heroin, buprenorphin

 Chất ma túy tổng hợp hoàn toàn: AM, MA, MDMA,…

1.1.2.2 Phân loại theo tác dụng với hệ thần kinh trung ương

Theo cách phân loại này, ma túy được phân thành 3 loại [18], [105]

 Các chất kích thích hệ thần kinh trung ương: Làm tăng sinh lực, phấn khích, nói nhiều hơn, tăng hoạt động thể lực của cơ thể, tăng nhịp tim, hô hấp

 Các chất ức chế hệ thần kinh trung ương: Tác động chủ yếu khi sử dụng là buồn ngủ, an thần, yên dịu, giảm nhịp tim, giảm hô hấp…

codein, heroin, codein

+ LSD (lysergic acid diethylamide)

1.1.2.3 Phân loại theo công thức hóa học

Đây là cách phân loại được sử dụng phổ biến trong việc triển khai xây dựng các phương pháp phân tích, vì các ma túy có cấu tạo tương tự thường có tính chất giống nhau do đó phương pháp chiết và phân tích cũng giống nhau Theo cách phân loại này một số nhóm ma túy chính như sau [36], [38]

1.1.3.1 Tình hình sử dụng ma túy trên thế giới

Theo số liệu của Cơ quan phòng chống ma túy và tội phạm của Liên Hiệp Quốc, hiện nay có khoảng 250 triệu người trên thế giới thường xuyên sử dụng ma túy và số lượng người sử dụng tăng lên hàng năm, trong đó khoảng

27 triệu người có vấn đề về rối loạn và lệ thuộc ma túy Số người lạm dụng

ma túy tổng hợp ATS khoảng 37 triệu người, trong số đó tới 60% thuộc khu vực Đông và Đông Nam Á [127] Việc sử dụng ma túy toàn cầu ngày càng trở nên nghiêm trọng do nó không những gây ra tác động lớn tới sức khỏe người

sử dụng và sức khỏe cộng đồng mà còn dẫn đến những hệ lụy lớn về mặt xã hội như trộm cắp, cướp giật, các căn bệnh xã hội truyền nhiễm như HIV/AIDS, viêm gan C Thống kê cho thấy cứ 10 người sử dụng ma túy thì

có khoảng 27 triệu người trên thế giới có vấn đề về sức khỏe do sử dụng ma túy Số liệu hàng năm ước đoán có khoảng 187.100 người chết do sử dụng ma túy, chủ yếu do dùng thuốc quá liều hoặc sốc thuốc [129]

Các quốc gia và vùng miền có xu hướng sử dụng ma túy khác nhau Ở

Mỹ, Châu Âu chủ yếu sử dụng cần sa và heroin, một số nước ở Đông Bắc Á

và Đông Nam Á thường tiêu thụ mạnh ATS, trong khi đó, khu vực Châu Mỹ Latin và vùng Caribe vẫn sử dụng chủ yếu cocain [129]

Ở Mỹ, lượng cocain chủ yếu được nhập từ Trung Mỹ và Mexico, chiếm

87 %, trong khi nguồn từ vùng biển Caribe chỉ chiếm khoảng 13 % Một số bang như California, Maine, Massachusetts và Nevada, việc sử dụng cần sa cho các mục đích phi y tế là hợp pháp và bình thường Theo thống kê, số trường hợp tử vong ở Mỹ do liên quan tới sử dụng ma túy quá liều gần như tăng gấp đôi trong giai đoạn 2013 và 2014 [126]

Khu vực Đông và Đông Nam Á tiếp tục đối mặt với những thách thức của việc trồng thuốc phiện trái phép cũng như mở rộng sản xuất, vận chuyển

và lạm dụng methamphetamin Nam Á vẫn tiếp tục bị ảnh hưởng bởi nhiều vấn đề về ma túy, đặc biệt là ma túy nhóm opiat và ATS [126]

Việc lạm dụng, buôn bán và sản xuất bất hợp pháp methamphetamin vẫn là một thách thức lớn ở Châu Đại Dương Trong khi đó, heroin vẫn là ma túy chính, được dùng chủ yếu ở châu Âu, mặc dù đã có khoảng 100 chất hoạt tính thần kinh mới đã được báo cáo trong năm 2015 thông qua hệ thống cảnh báo sớm của EU Heroin được vận chuyển vào châu Âu chủ yếu thông qua vùng Balkan, Iran [126]

Tỉ lệ và số lượng người sử dụng ma túy trên thế giới từ năm 2006 đến

2014 được thể hiện ở Hình 1.1

Hình 1.1 Lượng người sử dụng ma túy trên thế giới [127].

và 77 % sản lượng toàn cầu [129] Thuốc phiện và heroin từ Afganistan cung cấp cho thị trường châu Á, Tây Nam Á và nhiều vùng ở Đông Á, Trung Á, Châu Âu Một số nước ở Đông Nam Á chủ yếu được cung cấp từ vùng Đông Nam Á (Lào và Myanmar) Châu Mỹ chủ yếu được cung cấp bởi các nước

Mỹ Latin (Colombia và Mexico) [127], [128], [129]

Tại Cannada, Mỹ, Australia và New Zealand số người sử dụng opiat liên tục tăng, kéo theo đó các vụ tử vong liên quan đến opiat cũng gia tăng theo Xu hướng sử dụng heroin ở Tây và Trung Âu có giảm, tuy nhiên, ở Đông và Đông Nam Âu vẫn duy trì ở mức cao Xu hướng sử dụng heroin ở

Châu Á và Châu Phi tăng cao, nguyên nhân có thể do ở vị trí chuyển tiếp giữa nơi sản xuât ma túy như khu tam giác vàng, Afghanistan vào các thị trường tiêu thụ [127], [128], [129]

 Nhóm Cocain

Cây coca được trồng nhiều ở Peru, Bolivia, Colombia… Ở Australia, cần sa, ecstasy, MA và AM có xu hướng giảm từ năm 2004, tuy nhiên, số lượng sử dụng cocain lại tăng lên đáng kể Ngược lại, ở Newzealand, cocain vẫn còn chưa bị chú ý từ các cơ quan kiểm soát do số lượng dùng còn hạn chế Khu vực Tây và Trung Âu vẫn giữ tỷ lệ sử dụng cocain ở mức cao trong khi khu vực Châu Á ít sử dụng ma túy này Nhìn chung, khu vực Châu Phi cũng có tỷ lệ sử dụng cocain thấp, tuy nhiên, riêng một số khu vực như Nam

 Nhóm Cannabis

Cây cần sa được trồng ở khắp nơi trên thế giới, tạo ra mức sản lượng khổng lồ và khó có thể dự đoán được [129] Đặc biệt, ở Châu Phi, diện tích trồng và sản lượng cần sa còn có sự gia tăng Châu Âu là thị trường tiêu thụ cần sa lớn nhất, ước tính khoảng 2050 tấn cần sa được tiêu thụ năm 2012 Trong khi đó, Châu Á có tỷ lệ sử dụng cần sa dưới mức trung bình của toàn cầu Tuy nhiên ở Australia cần sa là loại được dùng phổ biến với tỷ lệ sử dụng cao [127], [129]

 Ma túy tổng hợp (ATS) và các chất kích thích thần kinh mới (NPS) Thị trường ma tuý tổng hợp đang ngày càng trở lên đa dạng ATS và NPS phổ biến nhất vẫn là ở vùng Đông Á và Đông Nam Á, liên tục lan rộng

ra cả khu vực Châu Âu và Bắc Mỹ [127], [129], [130] Năm 2009 là năm bắt đầu sự bùng nổ trong việc sử dụng ATS toàn cầu Tổng trữ lượng ATS tăng mạnh vào năm 2011 và năm 2012 Việc sử dụng ATS tiếp tục là một vấn đề lớn đối với các nước vùng Đông Á và Đông Nam Á, một số lượng lớn người

nén MA chủ yếu được sản xuất ở vùng đồng bằng sông Mekong ở Đông và Đông Nam Á Myanmar là nước chính sản xuất ra MA dạng tinh thể [128], [129]

Xu hướng sử dụng ketamin đã tăng lên các nước Đông và Đông Nam Á

kể từ năm 2012 [127] Lượng ketamin bị bắt giữ trong khu vực tăng từ 6 tấn năm 2012 lên hơn 12 tấn vào năm 2014, chiếm gần như toàn bộ ketamin bị tịch thu trên toàn thế giới Cụ thể, lượng ketamin bị bắt giữ ở Trung Quốc tăng gấp 4 lần, từ 4,7 tấn năm 2012 lên 19,6 tấn vào năm 2015 Gần 200 trường hợp sản xuất ketamin đã được phát hiện ở Trung Quốc vào năm 2015, tăng 12,4 % so với năm 2014 Xưởng sản xuất ketamin đầu tiên của Malaysia

bị triệt phá vào tháng 8 năm 2016 cùng với 269 kg ketamin bị thu giữ [126]

Lượng các chất ma túy bị thu giữ hàng năm từ 1998 - 2014 được thể hiện ở Hình 1.2

Hình 1.2 Lượng ma túy bị thu giữ hàng năm [127]

1.1.3.2 Tình hình sử dụng ma túy ở Việt Nam

Tại Việt Nam, đối tượng sử dụng ATS chiếm khoảng 25 - 30 % tổng số người nghiện, trong đó chủ yếu là thanh thiếu niên [134] Trước đây, tình trạng nghiện ma túy ở Việt Nam chủ yếu là nghiện thuốc phiện, heroin Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tình trạng nghiện ma túy tổng hợp đang có

xu hướng gia tăng nhanh chóng Tỉ lệ thanh thiếu niên nghiện ma túy tổng hợp tăng nhanh tại một số khu vực như thành phố Hồ Chí Minh, Hà Nội và một số tỉnh thành phố và là nguyên nhân của nhiều trường hợp phạm tội Hiện nay, các nước trên thế giới cũng đang phải đối diện với tình trạng này [21]

Theo số liệu báo cáo trong Hội nghị toàn quốc về công tác phòng chống ma túy và cai nghiện ma túy ngày 23/12/2016, tính tới cuối năm 2016

cả nước có trên 210.750 người nghiện ma túy có hồ sơ quản lý, tăng 10.616 người so với năm 2015 [152] So với cuối năm 1994, số người nghiện ma túy

đã tăng gấp 4 lần (55.445 người nghiện năm 1994) với mức tăng xấp xỉ 7000 người nghiện mỗi năm Trước đây, số người nghiện ma túy chủ yếu là nam giới, nhưng những năm gần đây tỷ lệ người nghiện ma túy là nữ đã gia tăng đáng kể, chiếm tới 4 %/năm [135]

Đối tượng sử dụng ma túy có xu hướng trẻ hóa Năm 1995, số người sử dụng ma túy chủ yếu nằm trong nhóm tuổi trên 30 tuổi, chiếm 57,6 %, số người sử dụng ma túy nhóm tuổi 18 - 30 tuổi chiếm 40 % thì năm 2014, tỉ lệ người sử dụng ma túy nhóm tuổi 18 - 30 đã tăng lên 75 % Tình hình sử dụng

ma túy phổ biến hơn cả trong nhóm trẻ tuổi như thanh thiếu niên, học sinh, sinh viên [19]

Tình hình sử dụng ma túy được thể hiện rõ với ngày càng nhiều người

sử dụng ma túy sống ở các thành phố lớn, hình thức sử dụng ma túy cũng thay đổi đa dạng [19] Trước đây người sử dụng chủ yếu hút thuốc phiện, nhưng nay chuyển sang tiêm chích heroin (năm 1995 chỉ có chưa đến 8 % số người

tổng số người nghiện ma túy cả nước); từ sử dụng đơn chất sang đa chất (sử dụng đồng thời nhiều loại chất), sử dụng và trộn lẫn các dược phẩm khác với

ma túy, như sử dụng kết hợp heroin và novocain hoặc các loại thuốc an thần, hoăc pha trộn các loại thuốc tân dược gây nghiện với nhau để tăng cảm giác phê Xu hướng chuyển từ sử dụng thuốc phiện, heroin sang sử dụng ma túy tổng hợp ATS [126] ở các thành phố đang ngày càng gia tăng nhanh chóng [9], chủ yếu ở nhóm trẻ tuổi [19], [135]

Sản xuất, buôn bán, vận chuyển và sử dụng trái phép các chất ma túy là vấn đề bức xúc trong xã hội Tình hình tội phạm và tệ nạn ma túy tiềm ẩn nhiều yếu tố phức tạp, khó lường Trên tuyến biên giới Tây Bắc và Bắc miền Trung, các lực lượng chức năng thường xuyên phát hiện các đường dây vận chuyển ma túy vào nội địa với số lượng lớn Đáng chú ý là tình trạng vận chuyển ma túy tổng hợp từ Lào về Việt Nam đang gia tăng nhanh chóng trong năm 2016, gấp 4,6 lần so với năm 2015 Tình hình mua bán, vận chuyển ma túy tổng hợp dạng ―đá‖ tiếp tục tăng Tại Hà Nội, số vụ ma túy tổng hợp bị bắt giữ chiếm 55,8 % tổng số vụ [152]

Năm 2016, các lực lượng chức năng bắt giữ 1.030 kg và 635.681 viên

ma tuý tổng hợp (tăng 95 % so với năm 2015), ngoài ra còn thu giữ nhiều loại

ma tuý khác như: 876,8 kg heroin, 152 kg thuốc phiện, 20,8 kg cocain, 637,3

kg cần sa khô [151]

Tình trạng vận chuyển ma tuý qua đường hàng không, đường biển vẫn diễn ra dưới nhiều hình thức và có dấu hiệu sản xuất ma tuý tổng hợp trên biển Tình hình mua bán, vận chuyển ma tuý tổng hợp, nhất là ma tuý tổng hợp dạng đá tiếp tục tăng, xuất hiện tình trạng mua bán một số chất hướng thần có mức độ nguy hại và độc tính cao Việc lợi dụng các quán bar, vũ trường, nhà nghỉ để sử dụng, mua bán trái phép chất ma tuý ở các thành phố lớn tiếp tục diễn ra phức tạp [152]

Theo dự báo, các tổ chức tội phạm ma túy quốc tế sẽ lợi dụng quá trình hình thành cộng đồng ASEAN để tăng cường tổ chức sản xuất, mua bán, vận chuyển trái phép các chất ma túy và tiền chất, biến nước ta thành địa bàn trung chuyển ma túy Do đó, hoạt động của tội phạm ma túy ở nước ta vì thế

sẽ chưa có dấu hiệu giảm

1.1.4 Nhóm ma túy được nghiên cứu trong luận án

1.1.4.1 Nhóm ATS

ATS là những hợp chất có nguồn gốc tổng hợp, dựa trên cấu trúc của phenethylamin Sự thay đổi nhóm thế tạo ra những hợp chất có những thay đổi lớn về tác dụng dược lý

β-Dựa trên đặc điểm cấu trúc, ATS được chia thành ba nhóm chính [133]:

- Hợp chất không có nhóm thế trên nhân thơm: amphetamin (AM), methamphetamin (MA), fenetyllin, cathinon, methcathinon…

- Hợp chất có nhóm thế Methylenedioxy trên nhân thơm: methylenedioxyamphetamin (MDA); 3,4-methylenedioxymethamphetamin (MDMA); 3,4-methylenedioxy-N,N- dimethylamphetamin (MDDM); 3,4-methylenedioxyethylamphetamin (MDEA)…

3,4 Các nhóm thế khác trên nhân thơm, thường là một hoặc nhiều nhóm alkyloxy Trong nhóm này có thể chia thành các nhóm nhỏ:

+ Các dẫn chất của phenethylamin thế trên nhân thơm ở vị trí 2,4,5: bromo-2,5-dimethoxy-phenetylamin (2C-B); 4-methylthio-2,5-dimethoxy- phenethylamin (2C-T); 4-chloro-2,5-dimethoxyphenethylamin (2C-C) … + Các dẫn chất của amphetamin thế trên nhân thơm ở vị trí 2,4,5: 4-bromo-

(DOC); 4-methyl-2,5-dimethoxyamphetamin (DOM)…

+ Các dạng thay thế nhân thơm khác (phenethylamin và amphetamin): para-methoxyamphetamin (PMA), 2,5-dimethoxyamphetamin (DMA), para-

Công thức của một số ATS điển hình [51], [120] đƣợc thể hiện ở Bảng 1.1 Công thức chung của nhóm ATS

Bảng 1.1 Công thức của một số ATS

Từ những năm 1970, ATS được sử dụng trên lâm sàng với tác dụng kích thích thần kinh trung ương để điều trị bệnh ngủ rũ, bệnh trầm cảm và đã

có sự lạm dụng thuốc Từ đó, các tác dụng dược lý của ATS như chống mệt mỏi, tăng cường hoạt động tinh thần và thể chất, tạo hưng phấn, tăng lòng tự tin, tạo ảo giác đã bị lạm dụng ngày càng nghiêm trọng Cũng như các loại ma túy khác, khi dùng ATS sẽ bị quen thuốc và bị giảm tác dụng, do đó người dùng phải tăng liều dần lên mới đạt được khoái cảm mong muốn

Dùng liều cao thường xuyên có thể gây ra chứng loạn tinh thần, hoang tưởng, dễ bị kích động và gây bạo lực, hành động không lí trí, rất dễ quậy phá

và hành hung người Chính vì vậy, chúng được gọi là ―ma túy điên‖ hay ―ma túy bạo lực‖ Khi dừng sử dụng thuốc, người sẽ bị mệt mỏi, kém ăn, suy yếu kéo dài, ngủ chập chờn, cáu kỉnh, lo âu, thèm khát ma túy ghê gớm

Để trở lại cân bằng, người sử dụng tăng liều một cách có quy luật Các trường hợp nghiện lâu phải tăng từ 20 - 30 lần so với liều dùng ban đầu, có thể hàng trăm lần Khi dùng liều tăng cao đột ngột sẽ bị ngộ độc cấp tính, có thể dẫn đến tử vong [51], [120]

Trên thị trường tự do, các loại ATS thường ở dạng viên nén, viên nang

và có màu khác nhau như màu hồng, màu xanh, màu nâu hoặc màu trắng và

có mùi thơm của vanilin Trên bề mặt của viên thuốc thường có các chữ: V,

W, WY, EVA, DAM các ký hiệu, hình vẽ khác nhau và được gọi dưới nhiều tên khác nhau như thuốc con voi, thuốc điên, thuốc đầu ngựa Ngoài ra ATS còn tồn tại ở dạng ống tiêm, bột tinh khiết, tinh thể…

Một số ma túy nhóm ATS với hình dạng và màu sắc khác nhau được thể hiện ở Hình 1.3

Hình 1.3 Hình ảnh một số ma túy nhóm ATS [134]

Amphetamin là chất được phát hiện và tổng hợp đầu tiên vào năm 1887 bởi một nhà hoá học người Đức và được sử dụng trong chiến tranh thế giới thứ nhất để ngăn ngừa mệt mỏi và gây tỉnh táo AM được sản xuất thương mại hóa từ năm 1992 Sự lạm dụng thuốc được báo cáo rộng rãi ở Nhật Bản, châu Âu, Canada và ở Mỹ vào những năm 1960 AM có thể được sử dụng theo đường uống, đường xông hít, đường tiêm tĩnh mạch AM thường ở dạng muối phosphat và sulfat [51], [113]

Methamphetamin là chất kích thích thần kinh trung ương mạnh, được một nhà hoá học người Nhật Bản tổng hợp năm 1893 Nó được sử dụng để giảm cân, điều trị chứng ngủ rũ và điều trị rối loạn thiếu chú ý ở trẻ em Ngày nay, nó được sử dụng rộng rãi do tác dụng gây ảo giác mạnh và dễ dàng tổng

hợp, thậm chí trong những phòng thí nghiệm có điều kiện vật chất thông thường MA thường được dùng ở dạng muối hydroclorid [51], [120]

Các dẫn chất methylendioxy của amphetamin: MDMA, MDA, MDEA

… được tổng hợp để đánh lừa sự kiểm soát amphetamin Chúng bị lạm dụng bởi những lí do và có những tác dụng dược lý tương tự như amphetamin Chúng được phát hiện là có một vài đặc tính gây ảo giác và trở thành những thuốc tiêu khiển phổ biến nhất vào những năm giữa thế kỉ thứ 20 Trong những năm gần đây, chúng trở thành chất gây nghiện phổ biến ở Châu Âu, Bắc Mĩ, Nam Á và được sử dụng trong các sàn nhảy như là thuốc lắc MDMA

và MDA được tổng hợp lần đầu vào năm 1914 và 1910 và được tinh chế lần lượt vào năm 1914 và 1940 Các dẫn xuất methylendioxy của AM được dùng chủ yếu qua đường uống Sự phổ biến của chúng là do chúng có những tác dụng tạo ra hưng phấn, cảm giác sinh lực tràn trề và cảm giác được nâng cao danh tiếng, địa vị xã hội của người sử dụng Tuy nhiên sau đó sẽ cảm thấy buồn ngủ, đau cơ, mệt mỏi, trầm cảm kéo dài và khó khăn trong tập trung tư tưởng Chúng thường được dùng ở dạng muối hydroclorid [51], [120]

 Tác dụng dược lý

Tác dụng kích thích thần kinh của nhóm ATS là rất nhanh, thậm chí ngay trong khi tiêm Thời gian tác dụng có thể kéo dài tới 4 - 8 giờ Tác dụng kích thích thần kinh tăng lên khi kết hợp với các nhóm thuốc khác như ephedrin, cocain, các chất giảm đau gây ngủ nhóm opiat, các thuốc ngủ… [35], [104]

 Tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương

ATS tác dụng chủ yếu lên não, vỏ não, ngoài ra còn tác dụng lên hệ thống lưới hoạt hóa của hệ thần kinh trung ương Các tác dụng này gây ra những thay đổi trạng thái tinh thần như các cảm giác sảng khoái, tỉnh táo, phấn chấn tinh thần, nhanh nhẹn, tăng tính năng động, tăng vận động, nói

hướng thèm muốn tiếp tục sử dụng hết lần này đến lần khác dẫn đến nghiện [35], [104]

 Tác dụng kích thích hệ thần kinh giao cảm

Các ATS có tác dụng kiểu α và β như các chất cường giao cảm [104]

- Tác dụng trên mạch: ATS kích thích làm tăng nhịp tim, ảnh hưởng

trực tiếp lên tim, gây co thắt mạch vành tạo nên cơn đau thắt ngực, nặng hơn

có thể gây nhồi máu cơ tim

- Tác dụng trên cơ trơn khác: Tác dụng ức chế nhu động dạ dày, ruột,

làm giảm co thắt đối với dạ dày, ruột

- Tác dụng giảm đau: Các ATS có tác dụng giảm đau nhẹ, tuy nhiên

chưa đủ để điều trị hiệu quả

- Kích thích trung tâm hô hấp: Đối với người bình thường tác dụng

không đáng kể nhưng khi đã bị ức chế bởi các chất tác dụng trên hệ thần kinh trung ương thì chúng có tác dụng kích thích hô hấp rõ rệt

- Gây chán ăn: Vị trí tác dụng của ATS là trung tâm no ở vùng dưới

đồi bên

- Đối với hệ sinh dục: Không như người ta thường lầm tưởng, dùng

―thuốc lắc‖ sẽ làm tăng khả năng tình dục Ở người, khả năng tình dục suy giảm một cách rõ rệt, và hậu quả này vẫn tồn tại sau khi ngưng dùng thuốc một thời gian khá lâu Ở những nam giới dùng thuốc lắc trong thời gian dài sẽ

bị chứng vú to và bất lực Còn ở phụ nữ sẽ bị rối loạn chu kỳ kinh nguyệt, rong kinh, tăng tiết sữa, vô sinh

 Dược động học

 Hấp thu

Có nhiều đường dùng khác nhau của ATS vào cơ thể Dạng viên uống

là dạng dùng được ưa chuộng nhất trong giới những người nghiện AM được hấp thu nhanh chóng theo đường tiêu hóa Sau khi dùng, hàm lượng tối đa

Đường dùng thông thường của MA bao gồm có đường uống, hút hay tiêm tĩnh mạch Hàm lượng trong huyết tương của MA dùng đường hút cao hơn so với dùng đường uống

Các dẫn xuất methylendioxy của AM thường được dùng theo đường uống và được hấp thu vào máu sau khi dùng Đặc tính dược động học của MDEA tương tự như MDMA khi dùng đường uống Với một liều tương tự, MDA có hiệu lực mạnh hơn MDMA và MDEA Tác dụng của MDA trong vòng 30-60 phút và 30 phút cho MDMA và MDEA và thời giam tác dụng của MDA, MDMA và MDEA khoảng 8 giờ, 6 giờ và 3 - 4 giờ [51], [104], [120]

 Phân bố

ATS có khối lượng phân tử nhỏ, có tính base yếu và có khả năng liên kết yếu với protein (khoảng 20 %) Những thông số này làm tăng sự khuếch tán của thuốc qua màng tế bào, lớp lipid, mô do đó làm tăng sự tích lũy và hàm lượng của thuốc trong những cơ quan khác nhau [51], [104], [120].Thuốc được phân bố vào tóc thông qua sự khuếch tán thụ động từ máu vào các tế bào đang phát triển ở gốc nang tóc [131]

 Chuyển hóa

AM chuyển hóa thành p-hydroxyamphetamin và acid benzoic Dạng

AM còn nguyên vẹn cũng được tìm thấy trong nước tiểu Một phần nhỏ AM

bị oxy hóa chuyển thành norephedrin

MA chuyển hóa thành AM Các quá trình chuyển hóa khác của MA khi chuyển thành chất p-hydroxy hóa và acid benzoic giống với chuyển hóa của

AM, nhưng sự hình thành acid benzoic thì ít hơn so với AM

Các dẫn xuất methylendioxy: Chất chuyển hóa monohydroxy và dihydroxy được hình thành MDA và những chất chuyển hóa khác được hình thành trong quá trình chuyển hóa của MDMA và MDEA [51], [73], [104]

Con đường chuyển hóa của MA và MDMA được hể hiện ở Hình 1.4 và Hình 1.5

Hình 1.4 Con đường chuyển hóa của methamphetamin

Hình 1.5 Con đường chuyển hóa của MDMA

 Thải trừ

Quá trình thải trừ của ATS và những hợp chất liên quan phụ thuộc vào

pH Vì ATS có tính base yếu, nên khi nước tiểu bị acid hóa làm tăng sự thải trừ của chúng và khi nước tiểu bị kiềm hóa làm giảm sự thải trừ Do đó, thời gian bán thải của thuốc biến đổi rất rộng Một lượng nhỏ ATS được tái hấp thu trong điều kiện môi trường acid, trong khi đó chúng được hấp thu nhiều hơn trong môi trường kiềm 30 % AM được thải trừ trong nước tiểu trong vòng 24 giờ ở dạng không đổi, nhưng số lượng này có thể tăng lên 74 % trong nước tiểu bị acid hóa và giảm xuống 1 % trong nước tiểu bị kiềm hóa 43 %

MA được thải trừ ở dạng không đổi trong mẫu nước tiểu trong vòng 24 giờ

24 giờ và 1 % với MDA sau khi dùng thuốc liều đơn theo đường uống 19 % MDEA được thải trừ ở dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 32 giờ và

28 % với MDA sau liều đơn đường uống [51], [73], [104]

 Độc tính

Việc sử dụng lâu dài ATS làm tăng độc tính của nó và có thể gây nhiễm độc nhẹ, trung bình hoặc nặng theo thứ tự như nôn, lẫn lộn, hôn mê Một số tác dụng phụ khác bao gồm độc thần kinh và có thể dẫn tới mất hoạt động chức năng của não bộ [51], [100], [104]

Khi được sử dụng trong điều trị, hàm lượng AM trong máu thường dưới 0,1 µg/ml Trong trường hợp tử vong do nhiễm độc thận, khi sử dụng một mình, định lượng hàm lượng của thuốc trong máu thường trên 2 µg/ml Liều được mô tả thường trên 40 mg trên ngày khi nghiện, và liều này đôi khi

có thể lên tới 2 g

Với MA, hàm lượng thuốc điều trị trong máu thường dưới 0,1 µg/ml Khi sử dụng thuốc riêng lẻ, hàm lượng thuốc trong máu có thể biến đổi từ 0,09 - 18 µg/ml Khi nghiện liều dùng có thể lên tới 2 g

Sự kết hợp của các dẫn xuất methylendioxy của AM có thể gây ra nhiễm độc nghiêm trọng Trong trường hợp quá liều có thể làm tăng sự ảo giác, hôn mê và có thể dẫn đến tử vong Liều từ 50 - 250 mg MDA có thể đạt hàm lượng trong máu tới 0,4 mg/l Nghiện MDMA có thể gây ra những tác động có hại nghiêm trọng và gây độc thận dẫn tới những tác dụng phụ phức tạp như thân nhiệt cao, tổn thương gan và có thể dẫn đến tử vong MDEA cũng có những tác dụng thần kinh tương tự như MDMA nhưng cùng một liều thì có ít tác dụng độc thần kinh hơn Liều gây độc có thể được ước tính từ 30 tới 100 mg [38], [51], [104]

1.1.4.2 Ketamin và chất chuyển hóa norketamin

Ketamin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1962 bởi Calvin Stevens

quyền vào năm 1963 tại Bỉ Ketamin được lưu hành trên thị trường vào những năm đầu của thập niên 70 thế kỷ trước Nó có ba đặc tính quan trọng đó là gây ngủ, giảm đau và làm mất trí nhớ [32], [38], [48], [98]

Ketamin được sử dụng làm chất gây mê trong phẫu thuật, đặc biệt là trong trường hợp cấp cứu và chấn thương Hạn chế lớn của thuốc là sau khi gây mê, sẽ xuất hiện các phản ứng ảo giác, giấc mơ sống động, tăng cảm giác

và mê sảng [110] Vào năm 1978, có báo cáo về hiện tượng bất thường của ngộ độc ketamin

Việc sử dụng ketamin bất hợp pháp để giải trí được báo cáo lần đầu tiên tại Anh vào những năm 1990 [48], [98]

Việc gia tăng mức độ sử dụng bất hợp pháp trên thế giới dẫn đến Mỹ bắt đầu đưa ketamin vào loại thuốc cần kiểm soát vào năm 1999 Nước Anh xếp ketamin vào danh mục ma túy năm 2006, Canada là năm 2005 Xu hướng lạm dụng ketamin ngay lập tức chuyển từ Châu Âu, Mỹ sang Châu Á, đặc biệt

là các nước Đông Á, Hàn Quốc [70], Trung Quốc, Đài Loan, Singapore [48], [98]

Ketamin được xếp vào nhóm thuốc lắc vì nó được các băng nhóm tội phạm cung cấp cho những thanh thiếu niên tại các quán bar, sàn nhảy [76]

Trên thị trường tự do, ketamin thường ở dạng viên nén, bột, tinh thể và được biết tới với các tên như K, Ket, Special K, Vitamin K, Kit, Kat, Keller, Super C, Special La Coke, Cat Valium, Green, Kelly’s Day Nó cũng thường được trộn với các loại ma túy khác như amphetamin, methamphetamin, heroin, cocain… [48], [98], [122]

Ở Việt Nam, ketamin tuy không được sử dụng phổ biến nhưng cũng đã tăng lên cùng với tình trạng sử dụng ATS Vào những năm 2000, ketamin bị lạm dụng và sử dụng như một loại ma túy, do đó ngày 16/11/2003, Chính phủ

đã ban hành Nghị định số 133/2003/NĐ-CP bổ sung ketamin vào danh mục

Hình 1.6 Hình ảnh một số viên Ketamin [134]

 Tính chất của ketamin

Ketamin là một arylcycloamin, tên khoa học là

trung tâm bất đối tại C2 của vòng cyclohexan, có hai dạng đối hình ketamin và R-(-)-ketamin

S-(+)-Dạng muối ketamin hydroclorid dễ tan trong nước, methanol và chloroform Mẫu ketamin chuẩn thường dùng là dạng hỗn hợp racemic của

A B

Hình 1.7 Cấu trúc phân tử của S-(+)-ketamin (A) và R-(-)-ketamin (B)

 Dược động học

Ketamin hấp thu nhanh qua đường tĩnh mạch, tiêm bắp, hít, uống Nó

có khả năng hòa tan cao trong lipid và liên kết với huyết tương thấp Nó dễ dàng và nhanh chóng vượt qua hàng rào máu não và ảnh hưởng trực tiếp đến não Sau khi hấp thu, ketamin được phân phối nhanh đến các mô như não (khoảng 24 giây) và đạt hàm lượng cao gấp 4 - 5 lần trong huyết tương Sau

đó hàm lượng trong não giảm dần và nó được phân bố đến các mô khác [48], [98], [110] Ketamin được phân bố vào tóc thông qua sự khuếch tán thụ động

từ máu vào các tế bào đang phát triển ở gốc nang tóc [131]

Ketamin bị chuyển hóa ở gan thành hai hợp chất quan trọng Trước tiên

nó bị khử nhóm methyl ở nitơ để trở thành norketamin, sau đó chất này lại tiếp tục bị khử hydro để tạo thành dehydronorketamin [98], [118]

Ketamin được thải trừ phần lớn qua nước tiểu ở dạng liên kết hydroxyl hóa Ketamin và norketamin có thể được phát hiện trong nước tiểu 5 ngày sau khi sử dụng Khoảng 90 % liều ketamin được đào thải qua nước tiểu sau 72 giờ với 2 % ở dạng không đổi ketamin, 1,6 % norketamin, 16,2 % dehydronorketamin và 80 % ở dạng liên hợp hydroxyl hóa Thời gian bán thải của ketamin khoảng 2 - 3 giờ [110], [118]

Con đường chuyển hóa của ketamin được thể hiện trong Hình 1.8

NCl

H

Hình 1.8 Con đường chuyển hóa của ketamin

 Tác dụng dược lý

Tác dụng lên hệ thần kinh trung ương

Là chất đối kháng không chọn lọc với thụ thể NMDA Nó liên kết với PCP của kênh NMDA để ức chế dòng ion qua màng tế bào Ketamin gây giảm đau bằng cách ngăn ngừa trung tâm nhạy cảm trong các tế bào thần kinh [48], [98]

Ketamin cũng ức chế enzym tổng hợp oxit nitric, ức chế sự sản xuất oxit nitric, một chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến nhận thức đau đớn, do

đó góp phần giảm đau Ketamin cũng tương tác với các thụ thể opioid, và tác dụng giảm đau không đáng kể [48], [98], [118]

Ketamin ngăn chặn kênh calci và làm giảm kênh natri, làm thay đổi dẫn truyền thần kinh cholinergic - liên quan đến cơ chế đau đớn, và nó hoạt động như một chất ức chế hấp thu noradrenergic và serotonin [48], [98], [118]

1.2 THÀNH PHẦN CẤU TẠO VÀ LIÊN KẾT THUỐC TRONG TÓC

1.2.1 Giới thiệu chung

Phân tích tóc rất hữu dụng cho việc phát hiện thuốc đã được sử dụng trước đó vài tuần đến vài tháng phụ thuộc vào chiều dài của mẫu tóc và sự ổn định của thuốc trong mẫu tóc Phân tích tóc có thể được sử dụng như một kĩ thuật bổ sung cho phân tích nước tiểu và máu, chỉ ra sự liên quan với việc sử dụng thuốc [72] Những thông tin từ tóc sẽ cung cấp thông tin về việc nghiện thuốc cấp và mạn tính Thời gian chính xác của việc dùng thuốc không thể được xác định từ việc phân tích mẫu tóc Sự ước tính thời gian dùng thuốc chỉ

có thể trong ước tính vài tháng chứ không phải vài tuần, vài ngày hay vài giờ… Đó là bởi vì có rất nhiều yếu tố thay đổi liên quan tới sự gắn kết của thuốc với tóc Thời gian dùng thuốc có thể được ước đoán xấp xỉ vài tháng bằng cách dựa vào tỉ lệ mọc dài của tóc và vị trí của thuốc trên chiều dài của