Tim hiểu về MORPHIN

Đã từ xa xưa con người đã biết sử dụng những loài thực vật để làm lương thực, gia vị, mỹphẩm,nươc hoa ,chất tẩy rửa không những thế họ còn làm thuốc điều trị bệnh tật, chữalành vết thương . Từ đấy, vào thời kì đầu của nghành hóa học hữu cơ cách đây hơn haitrăm năm , những phát minh khoa học đã tìm ra vô vàn hợp chất thiên hữu ích cho cuộcsống con người, phục vụ lợi ích cho cộng đồng, và còn là tiền đề cho những công trìnhnghiên cứu khoa học về hợp chất thiên nhiên trong tương laiSong, những chất gây nghiện, chất độc được tìm thấy như morphin, heroin ...thuộc nhómalcaloid cũng ra đời. Khi nhắc đến đây chúng ta sẽ nghĩ ngay đến hợp chất gây độcnhưng không hoàn toàn như thế, những hợp chất này cũng hội tụ khá nhiều ưu điểm,không hẳn mặc định chúng là chất độc không dùng được mà do chúng ta sử dụng khôngđúng cách, không hiểu biết mà làm nên cái tên không mấy hoa mỹ cho chúng. Việc hiểubiết và cách sử dụng về chúng là vấn đề mà chúng ta đáng quan tâm.Qua bài tiểu luận dưới đây , chúng ta sẽ hiểu rõ thêm về morphin thông qua nguồn gốc,cơ chế , hoạt tính sinh học,ứng dụng, tính chất hóa lí, thành phần hóa học,và cách chúngta tổng hợp . Sau cùng là rút ra những thông tin quan trọng và quý báu để chọn lọc ưuđiểm và khắc phục nhược điểm của morphin để giúp ích cho cuộc sống ngày càng tốtđẹp.

LỜI MỞ ĐẦU

Đã từ xa xưa con người đã biết sử dụng những loài thực vật để làm lương thực, gia vị, mỹ phẩm,nươc hoa ,chất tẩy rửa không những thế họ còn làm thuốc điều trị bệnh tật, chữa lành vết thương Từ đấy, vào thời kì đầu của nghành hóa học hữu cơ cách đây hơn hai trăm năm , những phát minh khoa học đã tìm ra vô vàn hợp chất thiên hữu ích cho cuộc sống con người, phục vụ lợi ích cho cộng đồng, và còn là tiền đề cho những công trình nghiên cứu khoa học về hợp chất thiên nhiên trong tương lai

Song, những chất gây nghiện, chất độc được tìm thấy như morphin, heroin thuộc nhóm alcaloid cũng ra đời Khi nhắc đến đây chúng ta sẽ nghĩ ngay đến hợp chất gây độc

nhưng không hoàn toàn như thế, những hợp chất này cũng hội tụ khá nhiều ưu điểm, không hẳn mặc định chúng là chất độc không dùng được mà do chúng ta sử dụng không đúng cách, không hiểu biết mà làm nên cái tên không mấy hoa mỹ cho chúng Việc hiểu biết và cách sử dụng về chúng là vấn đề mà chúng ta đáng quan tâm

Qua bài tiểu luận dưới đây , chúng ta sẽ hiểu rõ thêm về morphin thông qua nguồn gốc,

cơ chế , hoạt tính sinh học,ứng dụng, tính chất hóa lí, thành phần hóa học,và cách chúng

ta tổng hợp Sau cùng là rút ra những thông tin quan trọng và quý báu để chọn lọc ưu điểm và khắc phục nhược điểm của morphin để giúp ích cho cuộc sống ngày càng tốt đẹp

MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU 2

1 Tổng quan 4

2 Nguồn gốc 4

3 Công thức cấu tạo – Tên gọi 5

4 Cách cô lập, chiết xuất 5

4.1 Chiết xuất morphin 5

4.1.1 Chiết xuất morphin từ nhựa thuốc phiện 5

4.1.2 Chiết xuất morphin từ quả khô chưa chích nhựa 6

4.1.3 Các bước tách chiết morphin phổ biến ở Đông Nam Á 6

4.2 Cô lập morphin 7

4.2.1 Định tính 7

4.2.2 Định lượng 8

5 Các tính chất lý hóa 10

5.1 Tính chất vật lý 10

5.2 Tính chất hóa học 10

6 Các đặc trưng phổ 11

6.1 Phổ khối lượng (MS) 11

6.2 Phổ hồng ngoại (IR) và tứ ngoại (UV) 12

6.3 Phổ NMR 13

7 Tổng hợp 14

7.1 Sinh tổng hợp 14

7.2 Bán tổng hợp và tổng hợp toàn sản phẩm 15

8 Hoạt tính sinh học và ứng dụng 16

1 Tổng quan

Morphin là hợp chất hữu cơ có chứa nitơ Thường gặp ở trong nhiều loài thực vật phần lớn có trong cây thuốc phiện (Anh Túc) và đôi khi còn tìm thấy trong một vài loài động vật Đặc biệt, morphin có hoạt tính sinh lý rất cao đối với

cơ thể con người và động vật, nhất là đối với hệ thần kinh, ảnh hưởng trực tiếp đến não bộ

Morphin cũng là thần dược trị bệnh đặc hiệu, có thể giải trừ hiện tượng chuột rút và ức chế cơ tim, chủ yếu dùng trong co thắt cơ tim tắc động mạch, làm

gây chết người, dùng nhiều sẽ gây nghiện, bị ngộ độc dần dần ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe, trở thành"con nghiện" và mất khá nhiều thời gian cho việc cai nghiện, tình trạng xấu hơn là có thể dẫn đến cái chết

Nam cấm trồng cây Anh Túc để giảm tình trạng gây nghiện và tệ nạn xã hội

2 Nguồn gốc

Anh Túc còn gọi là a phiến, thẩu, trẩu, cây thuốc phiện , có tên khoa học là Papaver

somniferum L., thuộc họ Anh túc (Papaveraceae), ở miền Trung Á, Ấn Độ và Iran

Anh Túc là cây thân thảo, tuổi thọ 2 năm Toàn thân màu phớt lục, lá hình bầu dục dài, mọc ôm thân, nở hoa vào mùa hè,mọc riêng lẻ ở ngọn, hoa to đẹp, nở hướng lên trên,

có các màu đỏ, tím và trắng Hoa chóng rụng, quả sóc hình cầu, trong có nhiều hạt nhỏ

Vỏ Anh Túc tính bình, vị chua chát, độc, chứa hơn 30 alkaloid: morphin, codein, narcotin, papaverin

Trong quả Anh túc chất nhựa trắng, lấy ra phơi khô thành thuốc phiện, trong đó chứa hàm lượng lớn morphin

3 Công thức cấu tạo – Tên gọi

Cấu trúc 2D và 3D của morphin

x Năm 1805, một dược sĩ người Ðức tên là Friedrich Sertuerner đã tách được và mô

tả một chất alkaloid chính yếu ,một thành phần có hoạt tính mạnh từ cây anh túc

Ông gọi nó là morphin ,theo tên của Morpheus -vị thần Hy Lạp.Tiếp theo đó là

hàng loạt các phát hiện về những chất alkaloid khác của cây anh túc như

codeine(1832) ,papaverine (1848)

x Công thức: C17H19NO3

x ID IUPAC: (4R, 4aR, 7S, 7aR, 12bS) -3-metyl-2,4,4a, 7,7a, 13-hexahydro-1H-4,12 methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7,9- diol

4 Cách cô lập, chiết xuất

4.1 Chiết xuất morphin

4.1.1 Chiết xuất morphin từ nhựa thuốc phiện

Theo phương pháp của Thiboumery: Chiết nhựa thuốc phiện bằng nước nóng Rót dịch chiết vào sữa vôi nóng, calci morphinat tan trong nước vôi thừa, còn tạp chất thì tủa xuống Lọc, đun sôi dịch lọc và thêm amoni clorid sẽ có morphin base tủa xuống Rửa tủa bằng nước, rồi hòa tan trong acid HCl sẽ có morphin hydroclorid, sau cho kết tinh lại nhiều lấn sẽ thu được morphin hydroclorid tinh khiết

Ngoài ra còn nhiều phương pháp khác Hiện nay người ta còn dùng các nhựa trao đổi ion, morphin gắn vào nhựa anion có tính kiềm mạnh (anioit), sau đó đem ngâm tách bằng acid loãng

4.1.2 Chiết xuất morphin từ quả khô chưa chích nhựa

Theo phương pháp Kabay: Lấy quả thuốc phiện khô có đoạn cuống 10 – 12cm xay nhỏ Chiết bột dược liệu bằng nước nóng, cô dịch chiết thành cao đặc, chiết lại bằng cồn, cất thu hồi dung môi và tủa morphin bằng amoni sulfat ở môi trường kiềm có benzen Lấy riêng tủa morphin Có một số alcaloid khác như codein, narcotin và thebain… hòa

tan trong benzen Tách lớp benzen rồi lần lượt làm kết tủa để lấy riêng codein, narcotin

và thebain bằng cách tạo muối thích hợp

4.1.3 Các bước tách chiết morphin phổ biến ở Đông Nam Á

1) Ðặt một thùng dầu loại 55 gallon lên lò gạch ,xây cách mặt đất 10cm và đốt lửa dưới thùng.Cho vào thùng 30 gallon nước và nấu sôi lên.Khi nước sôi,cho vào đó từ 10-15 kg thuốc phiện sống

2) Khuấy đều để thuốc phiện tan hết trong nước sôi, trong khi đất,lá cây,cành cây và các chất không hoà tan khác nổi lên trên dung dịch.Phần lớn các tạp chất này bị loại bỏ ,để lại chất lỏng màu nâu, sạch

3) Cho vào dung dịch chất calcium hydroxide hay phân bón có hàm lượng vôi cao Vôi làm morphine từ dạng không tan trong nước chuyển sang dạng calcium morphaenate tan trong nước.Các chất thuốc phiện dạng alkoloid khác không phản ứng với vôi để tạo muối calcium tan.Codeine tan ít trong nước và hoà chung với calcium morphenate trong chất lỏng Các alkoloid còn lại nằm trong cặn lắng ở dưới đáy thùng

4) Khi dung dịch nguội đi, lấy các chất không tan ra,còn phần dung dịch morphine được múc ra khỏi thùng ,rót qua lọc,thường thì sử dụng các bao bố đựng gạo Ngừơi ta vắt các bao bố lọc này rất kỹ để lấy cho hết nước.Sau đó, dung dịch được cho vào nồi khác, đun

nóng lại nhưng không đun sôi

5) Cho thêm ammonium vào dung dịch calcium morphenate nóng này để tăng độ pH lên

8 hoặc 9, và dung dịch được để nguội Sau 1-2 tiếng, morphine và codeine chưa tách chiết sẽ kết tủa lại và lắng xuống đáy nồi

6) Sau đó, dung dịch lại được lọc lần nữa với tấm lọc bằng vải Các miếng nhỏ morphine

sẽ nằm lại trên tấm vải Người ta sẽ bọc chúng trong vải và vắt khô,rồi phơi nắng Khi đã khô, morphine thô (crude morphine) có dạng chất bột màu cà phê

7) Morphine thô được tinh sạch bằng cách cho hoà tan vào hydrochloric acid,có cho thêm than hoạt tính, rồi lại đun nóng và lọc.Dung dịch này lọc nhiều lần, và morphine

(morphine hydrochloride) được phơi khô dưới nắng mặt trời

8) Morphine hydrochloride (vẫn còn lẫn codeine hydrochloride) thường được làm thành khối nhỏ như viên gạch ,bọc trong giấy hay vải Kích thước khoảng 2x4x5inch, nặng chừng 1,3kg (3lbs) Các khối morphine này được làm khô để đem sang chỗ chế biến heroin

4.2 Cô lập morphin

Cô phân lập morphin và các alcaloid phụ bằng phương pháp trao đổi ion

4.2.1 Định tính

Ngâm 0,5g thuốc phiện trong 10ml nước, lọc Thêm vào dịch lọc vài giọt acid hydrocloric đậm đặc và 10 ml ether Lắc và để yên Gạn lấy lớp ether cho vào một ống nghiệm Thêm 2 – 3 ml nước có pha một giọt dung dịch FeCl3 5% Lắc và để yên lớp nước sẽ xuất hiện màu đỏ

- Xác định alcaloid: Lắc 0,2 g thuốc phiện với 5ml chloroform và vài giọt dung dich amoniac trong 10 phút Để bốc hơi tự nhiên chloroform trên mặt kính đồng hồ, ở xung quanh sẽ có một vòng tủa tinh thể màu trắng xám nhạt Thêm 2 giọt thuốc thử sulfoformol sẽ xuất hiện màu đỏ sẫm (phản ứng do morphin)

- Phản ứng Huseman: Chiết bột thuốc phiện bằng chloroform có amoniac, bốc hơi dịch chiết, cho vào cắn 0,5 – 1 ml acid H2SO4 đặc, đun 30 phút trong nồi cách thủy sôi; nếu có morphin thì dung dich xuất hiện màu đỏ vàng Sau khi nguội cho thêm một giọt acid HNO3 đặc sẽ xuất hiện ngay màu xanh đến tím đỏ va màu này sẽ mất dần (do morphin chuyển thành apomorphin)

- Xác định alcaloid bằng sắc ký giấy: Chiết lấy cồn thuốc phiện 1/10 (Dùng cồn 600) chấm lên giấy đã tẩm dung dịch monokali photphat 0,2M, dùng dung môi khai triển là n-butanol bão hòa nước (có so sánh với mẫu chuẩn của morphin, codein, papaverin, noscapin) Sau khi khai triển và sấy khô, phun lên giấy sắc ký thuốc thử Dragendorff (hoặc dùng kali iodoplatinat)

- Xác định alcaloid bằng sắc ký lớp mỏng: Có nhiều tác giả nghiên cứu định tính các alcaloid trong thuốc phiện bằng sắc ký lớp mỏng Theo Neubauer và Mothes để kiểm tra nhựa thuốc phiện có thể dùng chất hấp phụ là silicagen G với dung môi khai triển là

benzen + metanol (80 + 20) sẽ tách được 10 alcaloid; dùng thuốc thử Dragendorff để phun hiện màu Bayer dùng chất hấp phụ là silicagen G với hệ dung môi là xylol: metyletylceton: metanol: dietylamin (40: 60: 6: 2) sẽ tách được narcotin có Rf: 0,74; papaverin 0,59, thebain 0,45, codein 0,26, morphin 0,12 Dùng hệ dung môi khai triển là: CHCl3: MeOH: NH4OH [50: 9: 1] có thể tách được trên 10 alcaloid

4.2.2 Định lượng

Muốn định lượng morphin phải chiết riêng được morphin rồi định lượng bằng phương pháp đo thể tích, phương pháp cân hay phương pháp so màu

Vì morphin có chứa OH – phenol nên tan trong dung dịch nước có tính chất kiềm và không tan trong các dung môi hữu cơ thường dùng như những alcaloid khác, do đó quá trình chiết tách morphin không thể áp dụng như các phương pháp thông thường

a/ Định lượng morphin trong nhựa thuốc phiện bằng phương pháp đo thể tích

Quá trình tiến hành được ghi chi tiết trong dược điển Việt Nam II (và một số dược điển khác như Dược điển Quốc tế, Dược điển Pháp ) ở đây chỉ giải thích những điểm chủ yếu của phương pháp

- Morphin tồn tại ở thuốc phiện dưới dạng muối tan trong nước (đặc biệt là meconat) Nếu chiết bằng nước sẽ không chiệt để và có một số muối alcaloid khác cũng tan theo Người ta dùng nước vôi, các alcaloid khác bị vôi đẩy, còn morphin vì có chức phenol nên tạo ra calci meconat Tuy nhiên cũng có một ít alcaloid khác như narcotin, nacetin… cũng tan theo morphin, như vậy trong dịch chứa calci morphinat còn ít vôi thừa và một phần nhỏ vài alcaloid khác

- Với số lượng dịch lọc đã cân trước cho thêm amoni clorid, chất này phản ứng với nước vôi tạo ra amoniac Amoniac giải phóng làm tủa morphin và lượng amoniac thừa quá ít không đủ để hòa tan lại alcaloid Mặt khác, amoi clorid thừa có tác dụng đệm nên cũng hạn chế số morphin hòa tan lại nếu có amoniac thừa Tủa tạo ra với sự có mặt của cồn 900 và ether là để loại những tạp chất đi kèm theo morphin (nhựa, narcotin …) Sau

24 giờ, lọc lấy tủa morphin trên phễu thủy tinh xốp, rửa tủa bằng ether rồi bằng nước bão hòa morphin và ether cho đến khi loại hết clorid Sau đem sấy khô ở 100 – 1050 C trong

30 phút

- Hòa tan morphin trong metanol nóng, metanol không hòa tan vôi và các muối calci Chuẩn độ bằng HCl 0,1N, dùng chỉ thị màu metyl đỏ, có thêm nước pha loãng để chuẩn

độ sau cùng

- Trong công thức tính toán kết quả định lượng người ta cộng thêm 1 vào số ml dung dịch HCl 0,1N đã dùng và để bù vào lượng morphin hao hụt do còn lại trong dung dịch Mặt khác để tính toán so với thuốc phiện khan nên cần phải tính đến hàm lượng nước chứa trong nhựa đem kiểm nghiệm, xác định nó bằng cách loại nước ở tủ sấy 100 –

1050C Trong dung dịch chiết, vì phải xử lý thuốc phiện bằng nước và vôi nên khối dịch lọc lấy bao gồm các chất hòa tan, lượng nước có trong mẫu thuốc phiện kiểm nghiệm và

lượng nước mới cho thêm vào Để xác định dịch chiết calci, đem bốc hơi một phần nhất định dịch lọc và đem cân cặn đã sấy ở 1000C

Trong công thức có tính đến hàm lượng nước trong thuốc phiện và dịch chiết calci cho phép tính hàm lượng morphin trong nhựa đã kiểm nghiệm ra morphin khan

b/ Định lượng morphin trong quả thuốc phiện khô

- Nguyên tắc: Chiết bột quả thuốc phiện khô bằng n- propanol trong môi trường HCl 0,1N ở bình Soxhlet trong 3-4 h cho đến kiệt alcaloid Bốc hơi dung môi n – propanol, cắn khô chứa morphin và các alcaloid phụ ở dạnh muối hydroclorid hòa tan nóng trong HCl 1N, để nguội, lọc, lắc với chloroforrm nhiều lần để loại tạp chất Bay hơi hết cloroform Lấy một thể tích thích hợp dịch chiết cô cách thủy đến khô Hòa tan cắn bằng NaOH Lắc nhiều lần với cloroform để loại alcaloid phụ Trung tính dịch chiết morphin bằng HCl tới pH = 7 rồi lắc với hh dung môi cloroform : isopropanol (3:1), sau kiềm hóa bằng NaHCO3 4% tới pH 9 và lắc tiếp với hh dmôi trên Gộp dịch chiết cloroform : isopropanol lại và lọc qua Na2SO4 khan Cất thu hồi dung môi Cắn morphin base hòa tan trong HCl 0,1N dư, chuẩn độ acid thưa bằng NaOH 0,1N, chỉ thị màu là đỏ metyl.1ml HCl 0,1N tương ứng 28,53mg morphin base khan

Ngoài ra, còn có thể định lượng morphin trong nhựa hoặc trong quả khô bằng các phương pháp khác

- Phương pháp cân (theo Pfeifer): Cho morphin tác dụng với dinitrofluobenzen sẽ tạo tủa morphindinitrophenylete, lấy riêng tủa, sấy khô rồi cân

- Phương pháp so màu (theo Kleischmitdt và Mothes) Dựa theo nguyên tắc chuyển morphin thành 2 – nitrosomorphine 2 – nitrosomorphin sẽ cho màu đỏ đậm trong môi trường kiềm

- Cô lập morphin bằng sắc ký hay điện di trên giấy, phun hiện màu bằng thuốc thử Dragendorff rồi đo mật độ quang, hoặc phân lập bằng sắc ký lớp mỏng, chiết lấy riêng morphin rồi định lượng bằng phương pháp so này hay quang phổ tử ngoại

5 Các tính chất lý hóa

5.1 Tính chất vật lý

Morphin là chất rắn , màu trắng , không mùi , có vị đắng

Hòa tan tự do trong dung dịch kiềm cố định và hydroxit kiềm thổ: phenol

Hòa tan vừa trong hỗn hợp chloroform với rượu cồn

Hòa tan nhẹ trong amoniac , benzen,ethanol, nước

Không hòa tan trong ête diethyl , acetone

Khi nung nóng để phân hủy nó phát ra hơi độc :nitơ oxit

5.2 Tính chất hóa học

Thành phần hóa học của morphin trong cây Anh Túc :

- Lá: Chỉ có vết alcaloid (0,02 – 0,04%)

- Quả: Tỷ lệ alcaloid thay đổi tùy theo nòi

- Trong quả khô thường có 0,02 – 0,03% alcaloid toàn phần, bằng con đường chọn giống người ta có thể nâng hàm lượng morphin lên tới 0,8%.,có chứa nhân

piperridin-phenanthren- Ở những quả khô đã lấy nhựa thì hàm lượng alcaloid nhất là morphin chỉ còn lại rất ít

- Hạt: Không có alcaloid, chứa 15% glucid, 20% protein, 40 – 45% dầu Dầu béo gồm các glycerid của các acid béo không no

- Nhựa thuốc phiện: Hoạt chất trong nhựa thuốc phiện là các alcaloid (20 – 30%) ở dạng muối (meconat, lactat,…) Tới nay đã cô lập được khoảng 40 alcaloid Căn cứ vào cấu tạo hóa học người ta xếp vào nhiều nhóm Nhưng nhóm quan trọng là nhóm morphina

- Alcaloid chính là morphin: 6,8 – 20,8 % (thường điểu chỉnh tới 10% trong bột thuốc phiện dược dụng)

- Codein: 0,3 – 3%

- Thebain: 0,3 – 1%

6 Các đặc trưng phổ

6.1 Phổ khối lượng (MS)