BÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

BÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊUBÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

Trang 1

MỤC LỤC

MỤC LỤC i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC HÌNH vii

1 DOXIL® 1

1.1 Thông tin 1

1.1.1 Tên thương mại 1

1.1.2 Nhà sản xuất 1

1.1.3 Thành phần 1

1.1.4 Chỉ định 3

1.1.5 Liều lượng, cách dùng 3

1.1.6 Chống chỉ định 6

1.1.7 Tác dụng phụ 6

1.1.8 Cảnh báo, thận trọng 7

1.1.9 Tương tác thuốc 8

1.1.10 Bảo quản 9

1.1.11 Dược động học 9

1.1.12 Dược lực, cơ chế tác dụng 10

1.2 Tính chất đưa đến mục tiêu 11

1.3 Ưu điểm DOXIL® so với các thuốc Doxorubicin thông thường 12

2 AVASTIN® 14

2.1 Thông tin 14

Trang 2

2.1.10 Tương kỵ 26

2.1.11 Bảo quản 27

2.3 Ưu điểm so với các thuốc thông thường 31

3 SOVALDI® 32

3.1 Thông tin 32

3.1.10 Bảo quản 37

4 ABRAXANE® 44

4.1 Thông tin 44

Trang 3

4.1.10 Bảo quản 51

5 ERBITUX® 55

5.1 Thông tin 55

5.1.10 Tương kỵ 64

5.1.11 Bảo quản 64

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68

Trang 4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

tuyệt đối

5 US-FDA United State – Food and Drug

glycero–3– phosphoethanolamine sodium salt

10 NCI-CTC National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria

Viện ung thư Quốc Gia Hoa

Kỳ - Tiêu chí độc tính thường gặp

11 RPLS Reversible posterior

leukoencephalopathy syndrome

Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục

Trang 5

12 MAHA Micro angiopathic

Trang 6

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Điều chỉnh liều DOXIL® đề nghị cho hội chứng tay – chân, viêm miệng, hoặc các tác dụng phụ về huyết học 4Bảng 2 Điều chỉnh liều đề nghị của DOXIL®

đối với độc tính khi dùng phối hợp DOXIL® với Bortezomib 5Bảng 3 Các thông số dược động học của tổng doxorubicin từ DOXIL® dùng đơn liều ở bệnh nhân ung thư Kaposi’s Sarcoma liên quan đến AIDS 9Bảng 4 Các phản ứng có hại của thuốc rất hay gặp và hay gặp 18Bảng 5 Những phản ứng có hại ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường 21Bảng 6 Khuyến nghị điều trị và thời gian điều trị được khuyến cáo ở những bệnh nhân trưởng thành với HCV kiểu gen 1, 2, 3 hoặc 4 33Bảng 7 Chế độ điều trị và thời gian điều trị được khuyến cáo ở bệnh nhân là trẻ em từ

12 tuổi trở lên hoặc cân nặng ít nhất 35 kg 35Bảng 8 Liều khuyến cáo cho Ribavirin trong liệu pháp kết hợp với SOVALDI đối với bệnh nhân trẻ em 12 tuổi trở lên hoặc cân nặng ít nhất 35 kg 35Bảng 9 Giảm liều vĩnh viễn đối với các phản ứng bất lợi huyết học và thần kinh 46Bảng 10 Liều đề nghị giảm ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy 47Bảng 11 Khuyến nghị liều khi giảm Triệu Chứng và/hoặc giảm tiểu cầu trong ung thư tuyến tụy 47Bảng 12 Thay đổi liều cho các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy 48

Trang 7

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 Cấu trúc phân tử của MPEG-DSPE 2

Hình 2 Cấu trúc phân tử của HSPC 2

Hình 3 Cấu tạo của DOXIL® liposome STEALTH® 3

Hình 4 Sự khác nhau về cấu tạo của DOXIL® và Doxorubicin thông thường 11

Hình 5 Tính chất đưa đến mục tiêu của Bevacizumab (AVASTIN®) 30

Hình 6 Cấu trúc phân tử Sofosbuvir 32

Hình 7 Cấu trúc phân tử Paclitaxel 44

Hình 8 Tính chất đưa đến mục tiêu của Cetuximab (ERBITUX®) 67

Trang 8

1 DOXIL ® [7]

1.1 Thông tin

1.1.1 Tên thương mại: DOXIL ®

1.1.2 Nhà sản xuất: ALZA Corporation

1.1.3 Thành phần

DOXIL® (dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền tĩnh mạch doxorubicin HCl liposome),

có thành phần là doxorubicin hydrochloride, một chất ức chế men nội bào thần kinh anthracycline topoisomerase II, được nang hóa trong liposome STEALTH®

để pha tiêm truyền tĩnh mạch

Doxorubicin HCl có:

 Tên hóa học: (8S, 10S) – 10 – [(3-amino-2,3,6 – trideoxy- - L – lyxohexopyranosyl) oxy] – 8 – glycolyl – 7, 8, 9, 10 – tetrahydro – 6, 8, 11 – trihydroxy – 1 – metoxy – 5, 12 – napthacenedione hydrochloride

 Công thức phân tử: C27H29NO11 HCl

 Trọng lượng phân tử: 579,99

 Cấu trúc phân tử:

Trang 9

DOXIL® là dung dịch trong suốt dưới dạng phân tán liposome chứa trong các lọ 10 ml hoặc 30 ml Mỗi lọ chứa 20 mg (lọ 10 ml) hoặc 50 mg (lọ 30 ml) doxorubicin HCl ở nồng độ 2 mg/ml và có pH 6,5 Các chất trong hệ thống mang thuốc liposome STEALTH® bao gồm cholesterol 3.19 mg/ml; fully hydrogenated soy phosphatidyl choline (HSPC) 9,58 mg/ml; và muối N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000)-1,2–distearoyl–sn–glycero–3–phosphoethanolamine sodium (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml Mỗi ml cũng chứa sulfat amoni khoảng 0,6 mg; histidine như một chất đệm; axit hydrochloric và/ hoặc sodium hydroxide để kiểm soát pH; và sucrose để duy trì độ đẳng trương Hơn 90% thuốc được đóng nang trong các liposome STEALTH®.

Hình 1 Cấu trúc phân tử của MPEG-DSPE

Hình 2 Cấu trúc phân tử của HSPC

Trang 10

Hình 3 Cấu tạo của DOXIL® liposome STEALTH®

1.1.4 Chỉ định

- Ung thư buồng trứng, bệnh đã tiến triển hoặc tái phát sau khi hóa trị bằng platinum

- Ung thư Kaposi’s sarcoma liên quan đến AIDS ở bệnh nhân sau khi hóa trị liệu thất bại trước đó hoặc không dung nạp được liệu pháp này

- Đa u tủy: Doxil® kết hợp với bortezomib, được chỉ định để điều trị bệnh nhân đa u tủy ác tính, trước đây chưa từng được điều trị với bortezomib và đã được điều trị ít

nhất một lần

1.1.5 Liều lượng, cách dùng

- Không được thay thế DOXIL® bằng doxorubicin HCl đường tiêm truyền

- Bệnh ung thư buồng trứng: liều đề nghị của DOXIL® là 50 mg/ m2 truyền tĩnh mạch trong 60 phút, mỗi 28 ngày, cho đến khi bệnh tiến triển hoặc mức độ độc hại không thể chấp nhận

- Bệnh Kaposi’s Sarcoma liên quan đến AIDS: liều đề nghị của DOXIL® là 20mg/

m2 truyền tĩnh mạch trong 60 phút mỗi 21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc mức độ độc hại không thể chấp nhận

- Đa u tủy: liều đề nghị của DOXIL® là 30 mg/ m2 truyền tĩnh mạch 60 phút trong ngày thứ 4 của mỗi chu kỳ 21 ngày trong 8 chu kỳ, hoặc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc mức độ độc hại không thể chấp nhận Sử dụng DOXIL® sau bortezomib vào ngày thứ 4 mỗi chu kỳ

- Điều chỉnh liều đối với phản ứng phụ:

Không tăng liều DOXIL® sau khi đã giảm liều vì độc tính

Lớp áo MPEG-DSPE Lõi nước chứa doxorubicin HCl Lớp lipid kép của liposme

Trang 11

Bảng 1 Điều chỉnh liều DOXIL® đề nghị cho hội chứng tay – chân, viêm miệng, hoặc các tác dụng phụ về huyết học

Hội chứng tay – chân (Hand – Foot Syndrome HFS)

Cấp 1: ban đỏ nhẹ, sưng tấy

hoặc bong tróc nhưng không

ảnh hưởng hoạt động hàng

ngày

 Nếu không có cấp 3 hoặc 4 HFS trước đó:

không điều chỉnh liều

 Nếu trước đó có HFS cấp 3 và 4: ngưng uống 2 tuần, sau đó giảm liều 25%

Cấp 2: ban đỏ, hoại tử hoặc

sưng tấy, nhưng không ảnh

hưởng các hoạt động thể chất

bình thường, vết loét nhỏ hoặc

loét có đường kính nhỏ hơn 2

hay việc đi lại; không thể mặc

quần áo thường xuyên

• Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi triệu chứng giảm đến cấp 0-1, sau đó giảm

hoặc lan rộng gây ra biến

chứng, hoặc phải nằm liệt

giường hoặc nằm viện

• Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi triệu chứng giảm đến cấp 0-1, sau đó giảm

liều 25%

• Ngừng hẳn DOXIL®

nếu không giảm triệu chứng sau 2 tuần

Viêm loét miệng

Cấp 1: Vết loét không đau, ban

đỏ hoặc đau nhức nhẹ

 Nếu không có độc tính cấp 3 hoặc 4 trước đó: không điều chỉnh liều

 Nếu có độc tính cấp 3 hoặc 4 trước đó: ngưng

sử dụng đến 2 tuần sau đó giảm liều 25%

Cấp 2: Đau, ban đỏ, phù, hoặc

loét, nhưng có thể ăn

 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi giảm triệu chứng được giải quyết đến cấp 0-1

Trang 12

hoặc loét, và không thể ăn

 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi giảm triệu chứng đến cấp 0-1 Giảm liều 25%

và trở về liều ban đầu

 Nếu sau 2 tuần không giảm triệu chứng, ngừng hẳn DOXIL®

Cấp 4: Cần truyền dịch hỗ trợ

ăn

 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi giảm triệu chứng đến cấp 0-1 Giảm liều 25%

và trở về liều ban đầu

 Nếu sau 2 tuần không giảm triệu chứng, ngừng hẳn DOXIL®

Giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu

Cấp 2

Ngưng sử dụng cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (Absolute Neutrophil Count) ANC1500 và số lượng tiểu cầu  75000, tiếp tục lại điều trị với liều trước

1500 và số lượng tiểu cầu  75000, tiếp tục lại điều trị với liều trước

Cấp 4

Ngưng sử dụng cho đến khi ANC1500 và số lượng tiểu cầu  75000, giảm liều 25% hoặc tiếp tục dùng liều trước với phòng ngừa yếu tố tăng trưởng bạch cầu hạt

Bảng 2 Điều chỉnh liều đề nghị của DOXIL®

đối với độc tính khi dùng phối hợp DOXIL® với Bortezomib

Sốt  380 C và ANC < 1000 /mm3 Giữ liều cho chu kỳ này nếu trước ngày 4

Giảm liều 25%, nếu sau ngày 4 của chu kỳ trước

Vào bất kỳ ngày nào dùng thuốc sau

ngày 1 của mỗi chu kỳ:

Số lượng tiểu cầu < 25000 / mm3

Hemoglobin < 8 g/ dL

ANC < 500 / mm3

Giữ liều cho chu kỳ này nếu trước ngày 4 Giảm liều 25%, nếu sau ngày 4 của chu kỳ trước và nếu bortezomib cho độc tính huyết học

Trang 13

Nhiễm độc huyết học cấp 3 và 4 Không được dùng thuốc cho đến khi được

hồi phục đến cấp <2, sau đó giảm liều 25%

- Đối với đau thần kinh, hoặc bệnh lý thần kinh ngoại vi, không cần điều chỉnh liều

lượng cho DOXIL®

- Cách dùng:

 Pha loãng thuốc DOXIL®

liều 90 mg trong 250 ml dung dịch truyền Dextrose 5%, USP trước khi dùng Pha loãng liều trên 90 mg trong 500 ml dung dịch truyền Dextrose 5%, USP trước khi dùng Bảo quản lạnh DOXIL® đã được pha loãng ở nhiệt độ 20

C đến 80C (360F đến 460F) và dùng trong vòng 24 giờ

 Kiểm tra các sản phẩm thuốc tiêm trực tiếp xem có các chất dạng hạt và sự đổi màu trước khi dùng hay không Không sử dụng nếu có chất kết tủa, đổi màu hoặc chất lạ

 Chỉ định liều đầu tiên của DOXIL® với tốc độ ban đầu là 1 mg / phút Nếu không thấy phản ứng bất lợi liên quan đến quá trình truyền, tăng tốc độ truyền

để hoàn thành việc sử dụng thuốc trong 1 giờ, nhưng không truyền nhanh

 Không trộn DOXIL® với các thuốc khác

- Dùng quá liều doxorubicin HCl làm tăng nguy cơ viêm niêm mạc nặng, giảm bạch

cầu và giảm tiểu cầu

Trang 14

- Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc: đỏ bừng, thở dốc, sưng mặt, nhức đầu, ớn

lạnh, đau ngực, đau lưng, đau thắt ngực và cổ họng, sốt, nhịp tim nhanh , ngứa , phát ban, xanh xao, suy nhược, ngất, co thắt phế quản, hen suyễn, hạ huyết áp, khó

 Đặt đá lạnh liên tục vào vị trí trong 15 phút/ 4 lần/ ngày, trong 3 ngày

- DOXIL® là một loại thuốc gây độc tế bào Nếu DOXIL® tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, hãy rửa ngay bằng xà bông và nước

- Dùng quá liều với HCl doxorubicin làm tăng nguy cơ viêm niêm mạc nặng, giảm

bạch cầu , và giảm tiểu cầu

- Thận trọng:

 Bệnh cơ tim: Doxorubicin HCl có thể gây tổn thương cơ tim

 Các phản ứng liên quan đến truyền máu nghiêm trọng và đôi khi có thể xảy ra với một trong các triệu chứng sau đây: đỏ bừng, thở dốc, sưng mặt, nhức đầu,

ớn lạnh, đau ngực, đau lưng , đau thắt ngực và cổ họng, sốt, nhịp tim nhanh, ngứa, phát ban, ngất, co thắt phế quản, hen suyễn , ngưng thở và hạ huyết áp Phần lớn xảy ra trong lần truyền đầu tiên

Đảm bảo rằng thuốc để điều trị các phản ứng liên quan đến truyền dịch và thiết

bị hồi sức tim phổi sẵn có để sử dụng ngay trước khi bắt đầu DOXIL® Bắt đầu tiêm truyền DOXIL với tốc độ 1 mg / phút và tăng tỷ lệ dung nạp Trong trường hợp có phản ứng trên, tạm dừng thuốc cho đến khi giải quyết rồi tiếp tục với tốc

Trang 15

độ truyền giảm Ngừng truyền DOXIL® cho các phản ứng liên quan đến truyền máu nghiêm trọng hoặc đe doạ đến mạng sống

 Hội chứng tay - chân: nhìn chung được quan sát thấy sau 2 hoặc 3 chu kỳ điều trị nhưng có thể xảy ra sớm hơn Ngưng DOXIL® cho giai đoạn đầu của hội chứng tay chân cấp 2 hoặc cao hơn Ngừng hẳn DOXIL®

nếu hội chứng tay chân diễn tiến trầm trọng

 Ung thư họng thứ cấp

 Phụ nữ mang thai : DOXIL®

có thể gây độc tính phôi thai Dựa vào số liệu nghiên cứu trên động vật, DOXIL® có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ

nữ mang thai Thông báo phụ nữ mang thai có nguy cơ tiềm ẩn , tư vấn cho phụ

nữ và nam giới có khả năng sinh sản để sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và sau 6 tháng sau khi điều trị bằng DOXIL®

 Phụ nữ cho con bú: Không biết liệu DOXIL® có trong sữa mẹ hay không Bởi vì nhiều loại thuốc, kể cả thuốc anthracyclines, được bài tiết qua sữa mẹ và vì có khả năng xảy ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh từ DOXIL®

, nên ngưng cho con bú sữa mẹ trong quá trình điều trị với DOXIL®

 Ở nam giới, DOXIL® có thể làm hỏng tinh trùng và mô tinh hoàn, dẫn đến những bất thường về di truyền của bào thai Nam giới có bạn tình nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và sau 6 tháng điều trị bằng DOXIL®

 Ở phụ nữ có khả năng sinh sản, DOXIL® có thể gây vô sinh và dẫn đến vô kinh Thời kỳ mãn kinh sớm có thể xảy ra với HCl doxorubicin

1.1.9 Tương tác thuốc

Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc và tương kỵ của DOXIL® Nhưng một số tương tác với doxorubicin đã có nghiên cứu trước đó có thể được tham khảo:

- Doxorubicin làm tăng độc tính của mercaptopurin và azathioprin đối với gan

- Doxorubicin dùng cùng với propranolol sẽ làm tăng độc tính đối với tim

Trang 16

- Doxorubicin dùng đồng thời với actinomycin - D và plicamycin có trường hợp tử

vong do bệnh cơ tim

- Tác dụng của doxorubicin có thể giảm khi sử dụng đồng thời với barbiturat

- Sự hấp thụ của ciprofloxacin có thể giảm một nửa khi sử dụng đồng thời với

doxorubicin

- Khi sử dụng đồng thời doxorubicin cùng với các thuốc gây độc tế bào khác như

warfarin có thể làm tăng tác dụng của thuốc này và gây chẩy máu trong một số trường hợp

- Verapamil làm tăng tác dụng của doxorubicin cả trong môi trường nuôi cấy mô và

trên người bệnh Thuốc làm tăng nồng độ của doxorubicin trong máu

1.1.10 Bảo quản: nên bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8oC, tránh ánh sáng

1.1.11 Dược động học

DOXIL® hiển thị dược động học tuyến tính trong khoảng liều từ 10 đến 20 mg/m² So với liều DOXIL® ở mức dưới 20 mg/m2 thì dược động học của tổng doxorubicin theo liều 50 mg/m2

DOXIL® là không tuyến tính, ở liều này, thời gian bán thải của DOXIL®dài hơn và độ thanh thải thấp hơn so với liều 20 mg/m²

Các thông số dược động học cho tổng doxorubicin dùng đơn liều DOXIL® truyền trong

30 phút được trình bày trong bảng 3

Bảng 3 Các thông số dược động học của tổng doxorubicin từ DOXIL® dùng đơn liều

ở bệnh nhân ung thư Kaposi’s Sarcoma liên quan đến AIDS

Thông số (đơn vị) Liều

Trang 17

1.1.11.1 Phân bố

Đo trực tiếp doxorubicin liposome cho thấy ít nhất 90% thuốc (các xét nghiệm được sử dụng không thể định lượng ít hơn 5-10% doxorubicin tự do) vẫn còn duy trì dưới dạng liposome trong quá trình lưu thông trong tuần hoàn

Trái ngược với doxorubicin bình thường có thể tích phân bố lớn (khoảng 700 đến 1100 L/ m²), sự thể hiện thể tích phân bố nhỏ doxorubicin của DOXIL® cho thấy DOXIL®phần lớn bị hạn chế phóng thích dược chất trong mạch máu, doxorubicin trở nên có sẵn sau khi các liposome thoát mạch

Sự gắn kết protein của DOXIL® chưa được xác định; còn doxorubicin HCl gắn với protein khoảng 70%

1.1.12 Dược lực, cơ chế tác dụng

Hoạt chất của DOXIL® là doxorubicin HCl Doxorubicin là một kháng sinh tế bào thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var caecius Hiện nay được tổng hợp từ daunorubicin Doxorubicin kích ứng mạnh các mô và có thể gây hoại tử mô, ví dụ trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu

Hoạt tính sinh học của doxorubicin HCl được cho là do doxorubicin gắn vào DNA làm

ức chế tổng hợp acid nucleic, ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiên mã DNA, ức chế sự khởi phát đột biến gen và các sai lệch về nhiễm sắc thể Doxorubicin

Trang 18

gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân bào S và giai đoạn gián phân, nhưng thuốc cũng tác dụng trên các giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào

1.2 Tính chất đưa đến mục tiêu

DOXIL® đưa thuốc đến mục tiêu bằng giải pháp bào chế sử dụng hệ thống liposome mang dược chất đến mục tiêu chuyên biệt, phóng thích dược chất và tạo tác động tại nơi chuyên biệt này

Dược chất của DOXIL®

là doxorubicin, được đóng trong một liposome STEALTH® -

là chất mang dược chất này

Hình 4 Sự khác nhau về cấu tạo của DOXIL® và Doxorubicin thông thường

Liposome là hệ thống chất mang dạng tiểu phân, là các cầu lipid đóng kín được tạo thành bởi một hoặc nhiều lớp lipid kép hình thành từ các loại phospholipid - thành phần cơ bản của thành tế bào tự nhiên của con người Liposome không có tính thấm đối với dược chất, không thể phóng thích dược chất nếu không tương tác với tế bào

Cụ thể, công thức liposome ở Doxil®

là loại liposome một lớp màng kép, kích thước nhỏ (SUV), có kích thước từ 20 nm – 100 nm [1], [3] Các liposome đơn lớp, kích thước nhỏ có thể thấm qua các khe hở 0,1m ở nội bì của mao quản trên gan, lách, tủy

xương và đến các tế bào nhu mô bên dưới [1] Kích thước nhỏ của liposome có lợi cho thời gian lưu thông kéo dài hơn và có nhiều khả năng đạt được khoảng không, kẽ hở trong các khu vực mục tiêu

Trang 19

Các liposome STEALTH® có trên bề mặt một chất để bảo vệ liposome khỏi bị phát hiện bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể và tăng thời gian DOXIL®

lưu thông trong máu Các nhà khoa học đã chỉ ra rằng DOXIL® có thể tiến gần đến mục tiêu là khối u thông qua sự tăng độ thấm và khả năng lưu giữ trong máu để càng có nhiều thuốc đến tế bào ung thư, dược chất doxorubicin đóng trong liposome có sẵn để phóng thích tại đó và hoạt động chống lại, gây cản trở sự phát triển của tế bào ung thư, làm chậm sự lan truyền của chúng trong cơ thể bằng cách ức chế sự tổng hợp DNA

1.3 Ưu điểm DOXIL ® so với các thuốc Doxorubicin thông thường

Doxorubicin là một thuốc chống ung thư độc hại rất mạnh trực tiếp ức chế quá trình tổng hợp acid nucleic và topoisomerase II, ức chế sự gia tăng của tế bào ung thư Tuy nhiên, điều trị chống ung thư doxorubicin luôn bị giới hạn bởi các tác dụng phụ nghiêm trọng như rối loạn nhịp tim, suy tim xảy ra do sự hình thành các gốc tự do độc tế bào trong mô tim; giảm bạch cầu, buồn nôn từ vừa đến nặng, nôn mửa và xuất huyết May mắn thay, giới hạn này có thể được giải quyết thông qua ứng dụng lâm sàng của liposome [1], [3], [4]

DOXIL® là doxorubicin dạng liposome cho thấy có đặc điểm độc tính giảm với an toàn cho tim và giảm bớt chứng mỡ máu, rụng tóc, buồn nôn và nôn mửa so với các thuốc anthracyclines thông thường Anthracycline liposome có chỉ số hiệu quả điều trị tốt hơn mà giảm tác dụng phụ, làm cho nó trở thành sự lựa chọn thuận lợi so với các thuốc anthracyclines thông thường ở bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim [4]

DOXIL® nhắm đến mục tiêu chọn lọc là tế bào ung thư, giúp đạt được hiệu quả trị liệu cao hơn, ngăn ngừa sự phân hủy và bất hoạt của thuốc trong quá trình vận chuyển đến nơi tác động, và hạn chế các phản ứng phụ phân bố rộng khắp cơ thể khi dùng thuốc [4]

Ngoài ra, ưu điểm của liposome khi sử dụng làm chất mang thuốc: [1]

 Liposome trơ về sinh học và hoàn toàn phân hủy sinh học

Trang 20

 Không có độc tính, tính kháng nguyên, tính sinh nhiệt vì phospholipid là những thành phần tự nhiên của tất cả màng tế bào

 Liposome có thể điều chế với kích thước, thành phần, điện tích bề mặt,… khác nhau, tùy theo yêu cầu sử dụng

 Thuốc được giữ trong liposome cách ly với môi trường do đó ít bị phân hủy hoặc

bất hoạt do tác động của môi trường bên ngoài như ezyme, chất ngăn chặn,…

 Thuốc được giữ trong liposome được mang đến mục tiêu bởi vì tùy thuộc vào

liposome dược chất chỉ phóng thích ở nơi phá hủy liposome

Trang 21

- AVASTIN®, phối hợp với phác đồ hoá trị có fluoropyrimidine, được chỉ định trong

điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn

- Phối hợp với thuốc nhóm taxel, được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư vú tái phát khu trú hoặc ung thư vú di căn

- Bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin, được chỉ định trong điều trị bước một cho

bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển không phẫu

thuật được, di căn hoặc tái phát

- Phối hợp với interferon alfa-2a được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn

Trang 22

- AVASTIN®, đơn trị liệu hoặc phối hợp với irinotecan, được chỉ định trong điều trị bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát, u tế bào thần kinh đệm ác tính

(Giai đoạn IV)

2.1.5 Liều lượng, cách dùng

- Các hướng dẫn đặc biệt trong Sử dụng, Thao tác và Thải bỏ thuốc:

 Dịch truyền AVASTIN®

không được truyền cùng hoặc pha lẫn với dung dịch

dextrose hoặc dung dịch glucose Không được tiêm tĩnh mạch nhanh

 AVASTIN® nên được nhân viên y tế chuẩn bị với kỹ thuật vô khuẩn Rút lượng bevacizumab cần thiết và pha loãng trong một thể tích cần dùng dung dịch chloride natri 0,9% Nồng độ dung dịch bevacizumab cuối cùng nên nằm trong khoảng từ 1,4 đến 16,5mg/ml Bỏ phần thuốc còn lại trong lọ, vì sản phẩm không

có chất bảo quản Các sản phẩm thuốc sử dụng đường tiêm truyền đều nên được kiểm tra bằng mắt thường xem có cặn và đổi màu hay không trước khi sử dụng

 Liều khởi đầu AVASTIN® nên được truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút Nếu lần truyền đầu dung nạp tốt, lần truyền lần thứ hai có thể truyền trong 60 phút Nếu lần truyền trong 60 phút được dung nạp tốt, những lần truyền tiếp theo có

thể truyền trong vòng 30 phút

 Không nên giảm liều AVASTIN®

khi xảy ra các biến cố bất lợi Nếu có yêu cầu,

hoặc ngừng hẳn hoặc tạm ngưng AVASTIN theo như hướng dẫn ở phần Thận

trọng

- Ung thư đại trực tràng di căn: Liều khuyên dùng của AVASTIN® theo đường

truyền tĩnh mạch như sau:

Trang 23

- Ung thư vú tái phát khu trú hoặc ung thư vú di căn: Liều khuyên dùng của

AVASTIN® theo đường truyền tĩnh mạch là 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần; hoặc 15 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 3 tuần Hiệu quả lâm sàng trên bệnh nhân cũng đã được chứng minh khi sử dụng ở liều 7,5 mg/kg cân nặng truyền tĩnh mạch một lần, mỗi 3 tuần Nên tiếp tục điều trị AVASTIN cho đến khi bệnh tiến triển

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiến triển, di căn hoặc tái phát:

AVASTIN® được dùng để bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin trong 6 chu kỳ điều trị, sau đó dùng AVASTIN® đơn trị cho đến khi bệnh tiến triển

Liều khuyên dùng của AVASTIN®

để bổ sung cho phác đồ hóa trị có Cisplatin là 7,5 mg/kg cân nặng, truyền tĩnh mạch một lần, mỗi 3 tuần

Liều khuyên dùng của AVASTIN® để bổ sung cho phác đồ hóa trị có Carboplatin là

15 mg/kg cân nặng, truyền tĩnh mạch một lần, mỗi 3 tuần

- Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn: Liều khuyên dùng của AVASTIN®theo đường truyền tĩnh mạch là 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần

- U nguyên bào thần kinh đệm - U tế bào thần kinh đệm ác tính (Giai đoạn

IV-WHO): Liều khuyên dùng là truyền tĩnh mạch 10 mg/kg cân nặng một lần mỗi 2 tuần hoặc 15 mg/kg cân nặng một lần mỗi 3 tuần Nên tiếp tục điều trị AVASTIN cho đến khi bệnh tiến triển

- Trẻ em và thanh thiếu niên: chưa được nghiên cứu

- Người già: Không cần phải điều chỉnh liều dùng cho người già

- Suy thận: chưa được nghiên cứu

- Suy gan: chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân

2.1.6 Chống chỉ định

- Trên bệnh nhân quá mẫn cảm với:

 Bất kỳ thành phần nào của thuốc

Trang 24

 Những sản phẩm làm từ tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc hoặc các kháng thể người tái tổ hợp hay các kháng thể nhân hóa khác

- Trên bệnh nhân có di căn đến hệ thần kinh trung ương chưa được điều trị

2.1.7 Tác dụng phụ

 Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng

- Tăng huyết áp, mệt mỏi hoặc suy nhược, tiêu chảy và đau bụng

- Thủng đường tiêu hóa

- Xuất huyết kể cả xuất huyết phổi/ho ra máu, thường xảy ra ở những bệnh nhân ung

thư phổi không phải tế bào nhỏ

- Thuyên tắc huyết khối động mạch

- Protein niệu xảy ra khi điều trị với AVASTIN có thể phụ thuộc liều

- Thuyên tắc huyết khối: thuyên tắc huyết khối động mạch, tĩnh mạch

- Suy tim sung huyết: phần lớn là xảy ra ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn

Việc điều trị với anthracycline và/hoặc xạ trị vào thành ngực trước đó có thể là những yếu tố nguy cơ dẫn đến suy tim sung huyết

- AVASTIN có thể tác động bất lợi lên quá trình lành vết thương

- Đạm niệu

- Trên người già: những bệnh nhân ở độ tuổi > 65 thường tăng nguy cơ bị các biến cố

thuyên tắc huyết khối động mạch bao gồm tai biến mạch máu não, cơn thoáng thiếu máu não và nhồi máu cơ tim so với những bệnh nhân ở độ tuổi ≤ 65 được điều trị với AVASTIN® Các phản ứng khác với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân trên

65 tuổi là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu độ 3-4; giảm bạch cầu trung tính ở mọi mức độ, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu và mệt mỏi

- Các bất thường trên xét nghiệm: giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng bạch cầu

và đạm niệu có thể liên quan đến việc điều trị với AVASTIN® Có thể tăng glucose huyết, giảm hemoglobin, giảm kali huyết, giảm natri huyết, giảm số lượng bạch cầu, tăng thời gian prothrombin

Trang 25

- Bảng 1 liệt kê tất cả những phản ứng có hại của thuốc do sử dụng AVASTIN® phối hợp với những phác đồ hóa trị khác nhau trong nhiều chỉ định

Những phản ứng này đã xảy ra, hoặc là với ít nhất 2% độ khác biệt so với nhóm chứng (phản ứng mức độ 3-5 theo NCI-CTC, hoặc là với ít nhất 10% độ khác biệt

so với nhóm chứng - phản ứng mức độ 1-5 theo NCI-CTC), và chúng đã xảy ra ít nhất là ở một trong số các thử nghiệm lâm sàng chủ chốt

Những phản ứng có hại của thuốc được liệt kê trong bảng này nằm trong hai mức sau: Rất hay gặp (≥ 10%) và Hay gặp (≥ 1% - < 10%) Những phản ứng có hại của thuốc cũng đã được phân vào những nhóm phù hợp trong bảng dưới, theo tỷ lệ cao nhất mà chúng được quan sát thấy trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng chủ chốt nào Trong mỗi nhóm theo tần suất xuất hiện này, những phản ứng có hại của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng Một số những phản ứng có hại là những phản ứng thường được quan sát thấy khi dùng hóa trị (ví dụ như hội chứng loạn cảm giác đỏ lòng bàn tay-bàn chân do capecitabine, và bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên do paclitaxel hoặc oxaliplatin); tuy nhiên, cũng không loại trừ được khả năng điều trị AVASTIN đã làm nặng hơn các phản ứng này

Bảng 4 Các phản ứng có hại của thuốc rất hay gặp và hay gặp

Các phản ứng ở mọi mức độ ( ≥ 10% sự khác biệt giữa những nhóm nghiên cứu trong ít nhất một thử nghiệm lâm sàng

Trang 26

Nhiễm trùng

và nhiễm ký

sinh trùng

Nhiễm khuẩn huyết

Tai biến mạch máu não, ngất, tình trạng ngủ

Các rối loạn

mạch Tăng huyết áp

Thuyên tắc huyết khối (động mạch)

Tăng huyết áp

Trang 27

Huyết khối tĩnh mạch sâu

Đỏ lòng bàn bàn chân

Yếu cơ, đau cơ Đau khớp

Trang 28

thận và tiết

niệu

Nhiễm trùng tiết niệu

Đau, viêm niêm mạc

 Dựa trên kết quả sau khi thuốc lưu hành trên thị trường

Bảng 5 Những phản ứng có hại ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường

Nhóm cơ quan Loại phản ứng (tần số*)

Hệ thần kinh Bệnh não do tăng huyết áp (rất hiếm)

Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được (RPLS) (hiếm)

Hệ mạch máu, Hô hấp, Trung

* nếu có, tần số này có được từ các thử nghiệm lâm sàng

2.1.8 Cảnh báo, thận trọng

- Thủng đường tiêu hóa: nên ngừng hẳn AVASTIN® trên những bệnh nhân bị thủng

đường tiêu hóa

- Đường rò: nên ngừng hẳn AVASTIN® trên những bệnh nhân bị rò khí-thực quản hoặc bất kỳ đường rò độ 4 nào Có rất ít thông tin về việc tiếp tục dùng AVASTIN®

cho những bệnh nhân bị các đường rò khác Trong trường hợp đường rò nội tạng không xuất phát từ đường tiêu hóa, nên ngưng dùng AVASTIN®

Trang 29

- Xuất huyết: bệnh nhân được điều trị với AVASTIN® sẽ tăng nguy cơ bị xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết liên quan khối u, nên ngưng hẳn AVASTIN®

trên bệnh nhân

có chảy máu độ 3 hoặc 4 trong quá trình điều trị với AVASTIN®

 Nguy cơ xuất huyết hệ thần kinh trung ương trên những bệnh nhân có di căn tới

hệ thần kinh trung ương sử dụng AVASTIN®

chưa được đánh giá đầy đủ, bởi vì những bệnh nhân này bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của xuất huyết thần kinh trung ương và nên dừng điều trị AVASTIN®

nếu có xuất huyết nội sọ

 Không có thông tin về tính an toàn của AVASTIN®

trên những bệnh nhân có cơ địa dễ chảy máu bẩm sinh, bệnh đông máu mắc phải hoặc trên những bệnh nhân đang sử dụng đủ liều thuốc chống đông để điều trị thuyên tắc huyết khối trước khi khởi trị AVASTIN®, vì những bệnh nhân như vậy đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng Vì vậy, nên thận trọng trước khi bắt đầu điều trị AVASTIN® ở những bệnh nhân này Tuy nhiên, những bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch trong khi điều trị với AVASTIN®

dường như không bị tăng tỉ lệ chảy máu nặng khi được điều trị đủ liều warfarin và AVASTIN® đồng thời

- Xuất huyết phổi / Ho ra máu: những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

được điều trị với AVASTIN®

có thể có nguy cơ bị xuất huyết phổi / ho ra máu nghiêm trọng, và một số trường hợp đã tử vong Không nên dùng AVASTIN® cho những bệnh nhân vừa mới bị xuất huyết phổi / ho ra máu (> 1/2 thìa cà-phê máu

tươi)

- Tăng huyết áp: Tăng huyết áp đã có từ trước phải được kiểm soát đầy đủ trước khi

bắt đầu điều trị với AVASTIN® Không có thông tin về tác động của AVASTIN®

trên bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát lúc bắt đầu điều trị AVASTIN® Nên theo dõi huyết áp trong suốt quá trình điều trị với AVASTIN® Trong phần lớn các trường hợp, tăng huyết áp đều có thể được kiểm soát thỏa đáng bằng cách dùng thuốc hạ huyết áp thông thường một cách phù hợp cho từng bệnh

Trang 30

nhân Nếu tăng huyết áp nặng không thể kiểm soát được với các thuốc hạ huyết áp; hoặc nếu bệnh nhân lên cơn tăng huyết áp hoặc bị bệnh não do tăng huyết áp, nên ngưng sử dụng AVASTIN®

- Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được: đã có một số trường

hợp hiếm gặp những bệnh nhân đang được điều trị với AVASTIN® bị các dấu hiệu

và triệu chứng phù hợp với hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được (RPLS) Đây là một rối loạn thần kinh hiếm gặp, thể hiện bằng các dấu hiệu

và triệu chứng sau: co giật, đau đầu, trạng thái tâm thần thay đổi, rối loạn thị giác, hoặc mù vỏ não, có hoặc không kèm cao huyết áp Cần phải có hình ảnh não để xác định chẩn đoán RPLS Đối với những bệnh nhân bị RPLS, việc điều trị các triệu chứng đặc hiệu bao gồm kiểm soát huyết áp được khuyến cáo cùng với việc ngừng AVASTIN® Tính an toàn của việc tái điều trị AVASTIN® ở những bệnh nhân đã bị

RPLS chưa được biết

- Thuyên tắc huyết khối động mạch: tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch

bao gồm tai biến mạch máu não, cơn thoáng thiếu máu não và nhồi máu cơ tim trên những bệnh nhân sử dụng AVASTIN® phối hợp với hóa trị cao so với những bệnh nhân sử dụng hoá trị đơn thuần Nên ngưng AVASTIN® vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch Bệnh nhân sử dụng AVASTIN®

phối hợp với hóa trị có tiền sử bị thuyên tắc huyết khối động mạch hoặc tuổi trên 65

sẽ tăng nguy cơ bị biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch trong quá trình điều trị với AVASTIN®

Nên thận trọng khi điều trị AVASTIN® trên những bệnh nhân này

- Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch : nên ngưng AVASTIN® ở những bệnh nhân bị thuyên tắc phổi nặng dọa tử vong (độ 4) Những bệnh nhân bị độ 3 trở xuống cần

phải được theo dõi kỹ

- Suy tim sung huyết: Những biến cố phù hợp với suy tim sung huyết đã được báo

cáo trong các thử nghiệm lâm sàng Những triệu chứng thay đổi từ giảm phân suất tống máu thất trái không có triệu chứng đến suy tim sung huyết có triệu chứng, cần phải được điều trị hoặc nhập viện Phần lớn bệnh nhân bị suy tim sung huyết đều có

Trang 31

ung thư vú di căn và được điều trị trước đó với anthracyclines, được xạ trị thành ngực trái trước đó hoặc có những yếu tố nguy cơ dễ bị suy tim sung huyết khác như

bị bệnh tim mạch vành từ trước hoặc được điều trị đồng thời với các thuốc gây độc cho tim Cần phải thận trọng khi điều trị AVASTIN® cho những bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng hoặc bị suy tim sung huyết sẵn từ trước

- Giảm bạch cầu trung tính: so với những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu đơn thuần,

người ta thấy có sự tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính nặng, sốt giảm bạch cầu trung tính hoặc nhiễm trùng có giảm bạch cầu trung tính nặng (kể cả một vài trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân được điều trị với một số phác đồ hóa chất gây độc cho tủy cùng với AVASTIN®

so với hóa trị đơn thuần

- Quá trình lành vết thương: AVASTIN® có thể có tác động ngoại ý trên quá trình lành vết thương Nên chờ ít nhất 28 ngày sau khi đại phẫu hoặc cho đến khi vết thương phẫu thuật đã lành hoàn toàn mới bắt đầu điều trị AVASTIN® Đối với bệnh nhân có biến chứng trong quá trình lành vết thương khi điều trị AVASTIN®, nên ngưng sử dụng AVASTIN®

cho đến khi vết thương lành hoàn toàn Nên tạm ngưng điều trị AVASTIN®

trong những trường hợp phẫu thuật theo chương trình

- Đạm niệu: trong những thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ xuất hiện đạm niệu ở những

bệnh nhân dùng AVASTIN®

phối hợp với hóa trị liệu cao hơn so với những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu đơn thuần Đạm niệu độ 4 (hội chứng thận hư) ít gặp ở những bệnh nhân dùng AVASTIN® Nên ngừng AVASTIN® trên bệnh nhân bị đạm niệu độ 4

- Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: chưa tiến hành nghiên cứu về

tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc Tuy nhiên, không có bằng chứng về việc điều trị AVASTIN làm tăng biến cố bất lợi có thể dẫn đến giảm

khả năng lái xe và vận hành máy móc hoặc suy giảm khả năng trí tuệ

- Sử dụng ở những đối tượng đặc biệt:

 Trẻ em: chưa được nghiên cứu

Trang 32

 Sử dụng ở người già: phần Tác dụng phụ

Sự sinh mạch được biết là có vai trò rất quan trọng cho sự phát triển của bào thai Ức chế sinh mạch do sử dụng AVASTIN có thể gây hậu quả xấu trong thai sản Không có nghiên cứu kiểm chứng tốt và đầy đủ trên phụ nữ có thai Người ta biết rằng IgG qua được hàng rào nhau thai, và AVASTIN có thể ức chế sự sinh mạch ở bào thai

Vì vậy, không nên sử dụng AVASTIN trong quá trình mang thai Những phụ nữ có khả năng mang thai nên áp dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị AVASTIN Dựa trên tính toán về dược động học, nên tiếp tục dùng các biện pháp tránh thai trong ít nhất 6 tháng kể từ khi sử dụng liều AVASTIN cuối cùng

Không biết liệu bevacizumab có tiết qua sữa mẹ hay không Vì IgG của mẹ được tiết qua sữa mẹ và AVASTIN có thể gây hại cho sinh trưởng và phát triển của trẻ, nên khuyên phụ nữ ngưng cho con bú trong khi điều trị AVASTIN và không cho con bú

trong ít nhất 6 tháng kể từ liều AVASTIN cuối cùng

2.1.9 Tương tác thuốc

- Tác động của thuốc chống ung thư lên dược động học của bevacizumab:

Dựa trên những kết quả phân tích dược động học dân số, người ta thấy không có tương tác dược động học liên quan đến lâm sàng khi dùng đồng thời hóa trị liệu với AVASTIN® Không có sự khác biệt về độ thanh thải của AVASTIN® giữa những bệnh nhân sử dụng AVASTIN® đơn trị và những bệnh nhân dùng AVASTIN® phối hợp phác đồ tiêm nhanh IFL (Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin) Tác động của những hóa trị liệu khác (như 5-FU-LV, carboplatin-paclitaxel, capecitabin hoặc doxorubicin) lên độ thanh thải AVASTIN®

khi dùng phối hợp được xem là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng

Trang 33

- Tác động của bevacizumab lên dược động học của những thuốc chống ung thư

 Bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của interferon alfa-2a Bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của cisplatin

 Do có sự biến thiên giữa các bệnh nhân và hạn chế của cỡ mẫu thử nghiệm, không chắc chắn về ảnh hưởng của bevacizumab lên dược động học của gemcitabine

- Phối hợp giữa bevacizumab với sunitinib malate:

Trong hai nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư thận đã ghi nhận 7 trong số 19 bệnh nhân có xuất hiện thiếu máu huyết tán bệnh lý vi mạch (MAHA) khi điều trị kết hợp bevacizumab (10 mg/kg cân nặng mỗi 2 tuần) với sunitinib malate (50 mg mỗi ngày) MAHA là hiện tượng huyết tán có biểu hiện là hồng cầu bị vỡ, thiếu máu và giảm tiểu cầu Thêm vào đó, một số những bệnh nhân này còn có các biểu hiện tăng huyết áp (bao gồm cả cơn tăng huyết áp), tăng creatinine và các triệu chứng của hệ thần kinh Tất cả các triệu chứng trên cải thiện khi ngưng sử dụng bevacizumab và sunitinib malate

- Xạ trị: tính an toàn và hiệu quả khi phối hợp xạ trị với AVASTIN vẫn chưa được

Trang 34

2.1.11 Bảo quản

- Bảo quản lọ thuốc trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 – 8 oC Giữ nguyên lọ trong hộp bìa cứng vì thuốc nhạy cảm với ánh sáng

- Không để đông lạnh Không được lắc

- AVASTIN® không chứa bất kỳ chất bảo quản chống vi khuẩn nào; vì vậy, phải cẩn thận để đảm bảo vô khuẩn cho dung dịch đã pha

- Độ ổn định của hóa tính và lý tính được chứng minh trong 48 giờ ở nhiệt độ 2-30oC trong dung dịch chloride natri 0,9% Theo quan điểm vi sinh học, thuốc nên được

sử dụng ngay lập tức Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng có trách nhiệm đảm bảo về thời gian và điều kiện bảo quản thuốc và thông thường không nên quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8oC, trừ khi việc pha thuốc được tiến hành trong điều kiện vô

khuẩn được công nhận và có kiểm soát

2.1.12 Dược động học

- Dược động học của bevacizumab được mô tả trên những bệnh nhân có các loại khối

u đặt khác nhau Những liều được thử nghiệm là 0,1-10 mg/kg mỗi tuần trong nghiên cứu pha I; 3-20 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha II;

5 mg/kg (mỗi 2 tuần) hoặc 15 mg/kg mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha III Trong tất

cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch

- Như đã được ghi nhận ở các kháng thể khác, dược động học của bevacizumab được

biểu thị rõ qua mô hình kiểu hai khoang Nhìn chung, trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab có đặc điểm là có độ thanh thải thấp, thể tích giới hạn ở khoang trung tâm và thời gian bán thải dài Điều này giúp cho nồng độ của bevacizumab trong huyết tương ở mức đạt mục tiêu điều trị có thể được duy trì trong các loại chu kỳ điều trị (ví dụ như dùng một lần mỗi 2 tuần hoặc dùng một lần mỗi 3 tuần)

- Nồng độ albumin thấp và phosphatase kiềm cao nhìn chung biểu thị độ nặng của

bệnh và tổng khối u Độ thanh thải Bevacizumab cao hơn khoảng 20% ở những đối

Trang 35

tượng hoặc có nồng độ albumin huyết thanh thấp hoặc có nồng độ phosphatase kiềm cao, khi so sánh với những đối tượng điển hình có giá trị albumin và/hoặc phosphatase kiềm trung bình

2.1.12.1 Phân bố

Giá trị điển hình của thể tích khoang trung tâm lần lượt là 2,66 l và 3,25 l trên đối tượng nữ và nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn dòng khác Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, những đối tượng nam giới có thể tích giới hạn ở khoang trung tâm lớn hơn (+22%) những đối tượng nữ giới

2.1.12.2 Chuyển hóa

Đánh giá chuyển hoá bevacizumab ở thỏ sau một liều truyền tĩnh mạch 125 l bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn VEGF

2.1.12.3 Thải trừ

Dược động học của bevacizumab là một đường tuyến tính theo sự biến thiên của liều dùng từ 1,5 đến 10 mg/kg/tuần Về trung bình, độ thanh thải bevacizumab là 0,207 l/ngày đối với nữ và 0,262 l/ngày đối với nam Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, đối tượng nam giới có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (+ 26%) đối tượng nữ giới Theo mô hình kiểu hai khoang thời gian bán hủy đầu là 1,4 ngày cho cả hai giới;

và thời gian bán hủy cuối ước chừng là 20 ngày cho đối tượng nữ điển hình và 19 ngày cho đối tượng nam điển hình

2.1.12.4 Dược động học ở các đối tượng đặc biệt

- Dược động học của các đối tượng nghiên cứu đã được phân tích để đánh giá tác

động của các đặc tính dân số học Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể

về dược động học của bevacizumab liên quan tới lứa tuổi

- Trẻ em và vị thành niên: Dược động học của bevacizumab được nghiên cứu trên

một số lượng bệnh nhi hạn chế Các kết quả thu được cho thấy sự phân bố và thải

Trang 36

2.1.13 Dược lực, cơ chế tác dụng

- AVASTIN® (bevacizumab) là một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF) Bevacizumab gồm những vùng khung cấu trúc của người kết hợp những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể chuột nhân hóa gắn được với VEGF Bevacizumab được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trong hệ thống biểu hiện tế bào động vật hữu nhũ ở buồng trứng chuột lang Trung Quốc trong môi trường dinh dưỡng có chứa kháng sinh gentamicin và được tinh lọc bởi quá trình bao gồm bất hoạt vi rút đặc hiệu và nhiều bước loại bỏ Chỉ có thể phát hiện Gentamicin trong sản phẩm cuối cùng ở nồng độ ≤ 0,35 ppm Bevacizumab gồm có

214 amino acid và trọng lượng phân tử khoảng 149.000 dalton

- AVASTIN® ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên

bề mặt tế bào nội mạc Sự trung hoà hoạt tính sinh học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởng của khối u Sử dụng bevacizumab hoặc kháng thể chuột tiền thân của nó trên các mẫu ung thư dị ghép ở chuột trụi lông tạo ra hoạt tính kháng u mạnh trên những khối ung thư của người, bao gồm đại tràng, vú, tuỵ và tiền liệt tuyến Thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm

tính thấm vi mạch

2.2 Tính chất đưa đến mục tiêu

- AVASTIN® là thuốc thuộc hệ thống đưa đến mục tiêu theo đường toàn thân bằng

cách sử dụng hệ thống chất mang là kháng thể, để đưa tác nhân có hoạt tính tới mục tiêu chuyên biệt trong cơ thể

- Thành phần AVASTIN® là bevacizumab, một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ

hợp, nó được gắn những vùng khung cấu trúc của người kết hợp những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể gắn được với VEGF, nhờ đó mà nó đến và gắn chọn lọc được trên đích là yếu tố VEGF và nó trung hoà hoạt tính sinh học của yếu

tố này

Trang 37

- Các kháng thể đơn dòng là một phương pháp trị liệu ung thư "nhắm đến mục tiêu"

tương đối mới Các kháng thể là một phần của hệ miễn dịch Thông thường, cơ thể tạo ra các kháng thể đáp ứng với một kháng nguyên (ví dụ như một protein trong vi trùng) xâm nhập vào cơ thể Các kháng thể gắn với kháng nguyên để đánh dấu nó

để tiêu diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể Các kháng thể sẽ gắn với các kháng nguyên kết hợp giống như một chìa khóa phù hợp với một ổ khóa Trong phòng thí nghiệm, các nhà khoa học phân tích các kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt các tế bào ung thư để xác định một protein tương ứng với kháng nguyên đó Sau đó, sử dụng protein động vật và con người, các nhà khoa học làm việc để tạo ra một kháng thể đặc biệt sẽ gắn với kháng nguyên đích Công nghệ này cho phép điều trị để nhắm mục tiêu các tế bào cụ thể, gây ra ít độc hơn cho các tế bào lành mạnh Liệu pháp kháng thể đơn dòng có thể được thực hiện chỉ đối với các loại ung thư đã xác định kháng nguyên (và các kháng thể tương ứng)

- Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một cytokine (một protein nhỏ

phát hành bởi các tế bào, có tác động cụ thể đến hành vi của tế bào), khi nó tương tác với thụ thể của nó trong tế bào dẫn đến sự hình thành mạch máu hoặc tạo mạch trong khối u AVASTIN® can thiệp vào quá trình tạo mạch bằng cách gắn với VEGF, ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc

Hình 5 Tính chất đưa đến mục tiêu của Bevacizumab (AVASTIN®)

Trang 38

2.3 Ưu điểm so với các thuốc thông thường

- Ung thư có liên quan đến sự gia tăng nhanh chóng và không kiểm soát được tế bào,

là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới Cho đến nay, điều trị ung

thư tập trung chủ yếu vào việc diệt tế bào phân chia nhanh bởi vì một đặc tính của

tế bào ung thư là chúng phân chia nhanh Thật không may, một số tế bào bình thường cũng phân chia quá nhanh, vì vậy điều trị bằng các thuốc hóa trị bình thường cũng gây ảnh hưởng đến các tế bào bình thường đó, gây ra nhiều phản ứng phụ, cũng như hiệu lực chưa cao vì không bảo đảm thuốc sẽ đến đúng tế bào ung thư đích, hoặc để đạt được mức độ điều trị trong khối u thường độc hại cho các mô khác

- Các nhà khoa học tìm kiếm sự khác biệt cụ thể trong các tế bào ung thư và các tế

bào bình thường Thông tin này được sử dụng để tạo ra một liệu pháp nhắm mục tiêu để tấn công các tế bào ung thư mà không làm hỏng các tế bào bình thường, do

đó dẫn đến ít tác dụng phụ hơn Mỗi loại liệu pháp nhắm mục tiêu hoạt động một chút khác nhau nhưng tất cả can thiệp vào khả năng của tế bào ung thư phát triển, chia, sửa chữa và / hoặc liên lạc với các tế bào khác

- Các liệu pháp ung thư nhắm mục tiêu sẽ ít độc hơn các thuốc trị liệu truyền

thống Tuy nhiên, liệu pháp điều trị ung thư có thể có những phản ứng phụ đáng kể

- Liệu pháp mục tiêu trị ung thư cũng có một số hạn chế Một là các tế bào ung thư

có thể trở nên đề kháng với chúng Sự kháng thuốc có thể xảy ra theo hai cách: bản thân đích thay đổi thông qua đột biến để liệu pháp nhắm mục tiêu không còn tương tác với nó, và / hoặc khối u tìm thấy một con đường mới để đạt được sự phát triển khối u không phụ thuộc vào đích Vì vậy, chúng có thể được sử dụng tốt nhất khi kết hợp với liệu pháp truyền thống

Định dạng
Số trang	76
Dung lượng	1,06 MB