Khảo sát kết quả sử dụng erythropoietin ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú

LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn: - Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo đại học trường Đại học Y Hà Nội - Bộ môn Nội tổng hợp, cô chủ nhiệm khối Y6 thầy cô trường Đại học Y Hà Nội Đặc biệt tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Vương Tuyết Mai – Bộ môn Nội trường Đại học Y Hà Nội,cơ hết lòng dìu dắt trực tiếp hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu đề tài PGS.TS Đỗ Gia Tuyển trưởng khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ, tạo nhiều điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn bác sỹ, điều dưỡng nhân viên khoa Thận - Tiết niệu bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Đỗ Gia Tuyển thầy cô hội đồng đóng góp ý kiến quý báu để tơi hồn thành luận văn tốt Cuối tơi bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, anh chị em gia đình, bạn bè động viên giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Hà Nội ngày 01 tháng 06 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Duy Hưng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan toàn số liệu luận văn kết trung thực tiến hành nghiên cứu khoa Thận – Tiết niệu bệnh viện Bạch Mai Những số liệu chưa sử dụng công bố tài liệu tạp chí khoa học Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm số liệu mà đưa Hà Nội tháng 06 năm 2015 Người làm luận văn Nguyễn Duy Hưng CHỮ VIẾT TẮT CAPD Lọc màng bụng liên tục ngoại trú BTM Bệnh thận mạn EPO Erythropoietin rHuEPO Human Recombinant Erythropoietin CKD Chronic kidney disease ESRD End Stage Renal Disease MLCT Mức lọc cầu thận ĐTĐ Đái tháo đường CCPD Lọc màng bụng liên tục NIPD Lọc màng bụng gián đoạn đêm HC Hồng cầu Hb Hemoglobin Hct Hematocrit MCV Thể tích trung bình hồng cầu MCH Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu MCHC Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu BFUE Burst forming unit – erythroid CFUE Colony forming unit – erythroid UF Ultra Filtration THA Tăng huyết áp ĐTĐ Đái tháo đường MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 BỆNH THẬN MẠN TÍNH 1.1.1 Định nghĩa bệnh thận mạn tính 1.1.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn tính 1.1.3 Bệnh thận giai đoạn cuối (End Stage Renal Disease – ESRD) phương pháp điều trị 1.2 LỌC MÀNG BỤNG 1.2.1 Giải phẫu sinh lý vận chuyển chất qua màng bụng 1.2.2 Nguyên lý lọc màng bụng 1.2.3 Các phương pháp lọc màng bụng 1.2.4 Biến chứng LMB 1.3 THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN LỌC MÀNG BỤNG 1.3.1 Đặc điểm thiếu máu bệnh nhân bệnh thận mạn 1.3.2 Cơ chế thiếu máu bệnh nhân bệnh thận mạn 1.3.3 Chẩn đoán thiếu máu bệnh nhân bệnh thận mạn 11 1.4 Điều trị thiếu máu EPO bệnh nhân bệnh thận mạn 11 1.4.1 Tác dụng chế tác dụng EPO 11 1.4.2 Phân loại erythropoietin 12 1.4.3 Mục đích sử dụng EPO bệnh thận mạn tính 13 1.4.4 Chế độ liều EPO điều trị 13 1.4.5 Bổ sung sắt yếu tố làm giảm đáp ứng với EPO 14 1.4.6 Một số nghiên cứu việc sử dụng EPO bệnh nhân điều trị CAPD 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân 17 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17 2.2.2 Cách thức tiến hành 17 2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 18 2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân 18 2.3.2 Đặc điểm sử dụng EPO 18 2.3.3 Tình trạng Hb số huyết học 18 2.4 Quy ước nghiên cứu 19 2.4.1 Mức lọc cầu thận 19 2.4.2 Phân loại tình trạng dinh dưỡng cho người trưởng thành 19 2.4.3 Phân loại mức độ nặng thiếu máu 20 2.4.4 Nồng độ Hb mục tiêu điều trị EPO 20 2.5 Xử lý số liệu 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH LỌC MÀNG BỤNG LIÊN TỤC NGOẠI TRÚ 22 3.2 ĐỊNH GIÁ KẾT QUẢ SỬ DỤNG EPO Ở BỆNH NHÂN LỌC MÀNG BỤNG NGOẠI TRÚ LIÊN TỤC 26 3.2.1 Liều EPO sử dụng cho bệnh nhân điều trị CAPD 26 3.2.2 Sự thay đổi Hemoglobin số huyết học bệnh nhân BMT điều trị CAPD 30 3.3 TÌM HIỂU MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ VỚI HEMOGLOBIN 35 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 38 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 38 4.1.1 Tuổi giới 38 4.1.2 Chỉ số BMI 38 4.1.3 Nguyên nhân bệnh thận mạn 39 4.1.4 Thể tích nước tiểu, mức lọc cầu thận siêu lọc 40 4.2 ĐỊNH GIÁ KẾT QUẢ SỬ DỤNG EPO Ở BỆNH NHÂN LỌC MÀNG BỤNG LIÊN TỤCNGOẠI TRÚ 41 4.2.1 Liều EPO sử dụng 41 4.2.2 Sự thay đổi Hemoglobin số huyết học bệnh nhân BMT trình điều trị CAPD 43 4.3 MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ VỚI HEMOGLOBIN 47 KẾT LUẬN 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các giai đoạn bệnh thận mạn Bảng 1.2: Mức độ thiếu máu qua giai đoạn suy thận mạn Bảng 2.1: Phân loại tình trạng dinh dưỡng dành cho người trưởng thành 19 Bảng 2.2: Phân loại mức độ nặng thiếu máu theo nồng độ HB 20 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 22 Bảng 3.2 Phân loại BMI bệnh nhân thời điểm T0 23 Bảng 3.3 Số lượng nước tiểu số siêu lọc bệnh nhân điều trị CAPD 24 Bảng 3.4 Mức lọc cầu thận bệnh nhân điều trị CAPD 25 Bảng 3.5 Tổng liều EPO sử dụng cho bệnh nhân điều trị CAPD 26 Bảng 3.6 Liều EPO trung bình sử dụng cho bệnh nhân điều trị CAPD 27 Bảng 3.7 Tương quan liều EPO số số LS CLS 29 Bảng 3.8 Thay đổi số lượng HC, Hct bệnh nhân BMT điều trị CAPD 30 Bảng 3.9 Thay đổi hàm lượng Hemoglobin bệnh nhân bệnh thận mạn điều trị CAPD 31 Bảng 3.10 Thay đổi giá trị MCV, MCH MCHC bệnh nhân bệnh thận mạn điều trị CAPD 34 Bảng 3.11 Tương quan HC, HB, Hct với protein, albumin sắt huyết 35 Bảng 3.12 Tình trạng sắt, Ferritin huyết nhóm bệnh nhân 37 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân bệnh thận mạn 24 biểu đồ 3.2 Tỷ lệ mức liều EPO sử dụng bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú (UI/tuần) 28 Biểu đồ 3.3 Diễn biến HB bệnh nhân điều trị CAPD 32 Biểu đồ 3.4 Diễn biến tỷ lệ bệnh nhân theo khoảng nồng độ HB 32 Biểu đồ 3.5 Phân bố mức độ nặng thiếu máu theo HB 33 Biểu đồ 3.6 Tương quan Alb HB thời điểm T0 36 Biểu đồ 3.7 Tương quan Hct Pro thời điểm T1 37 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế Feed-back điều hòa sản sinh HC theo nhu cầu oxy thận 12 ĐẶT VẤN ĐỀ Lọc màng bụng phương pháp lọc máu qua màng bụng, màng bụng dùng làm màng lọc, màng sinh học có tác dụng chuyển hóa trao đổi qua lại máu bệnh nhân dịch lọc Phương pháp lọc màng bụng ngày ý, đặc biệt nước phát triển Theo báo cáo liệu hàng năm Hoa Kỳ năm 2012, tính đến năm 2010 Hong Kong có tới 75,6% bệnh nhân lọc máu lựa chọn lọc màng bụng, Thái Lan, tỉ lệ bệnh nhân lọc máu phương pháp lọc màng bụng tăng từ 7,6% năm 2006 lên 10,4% năm 2010 Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân lọc màng bụng ngày tăng Tính đến năm 2006 có khoảng 461 bệnh nhân lọc màng bụng trung tâm thành phố Hồ Chí Minh Hà Nội [[1] Đến năm 2011, tổng số bệnh nhân lọc màng bụng ước tính khoảng 1100 bệnh nhân [2] Một vấn đề cần quan tâm bệnh nhân bệnh thận mạn nói chung bệnh nhân điều trị phương pháp CAPD nói riêng tình trạng thiếu máu.Khi bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, thận giảm khơng sản xuất erythropoietin.Đây ngun nhân dẫn đến thiếu máu bệnh nhân Thiếu máu làm giảm đáng kể chất lượng sống, tăng nguy tim mạch giảm tuổi thọ bệnh nhân Do đó, điều trị thiếu máu mục tiêu quan trọng giai đoạn bệnh thận mạn [3], [4] Trước Erythropoetin chế tạo thành công phương pháp tái tổ hợp, bệnh nhân bệnh thận mạn thường xuyên cần truyền máu Sự đời erythropoietin tái tổ hợp năm 1983 thức đưa vào sản xuất thành chế phẩm thuốc điều trị năm 1989 thay đổi hồn tồn tình trạng [5] Tình trạng thiếu máu bệnh nhân bệnh thận mạn cải thiện, giảm thiểu nhu cầu truyền máu tai biến kèm theo, góp phần nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân [6] Từ đời đến nay, EPO ngày sử dụng rộng rãi điều trị thiếu máu, nhiên đáp ứng thuốc có khác bệnh nhân, bệnh nhân thời điểm khác nhau.Do vấn để có ý nghĩa thực tiễn lâm sàng nên cần phải có cơng trình nghiên cứu để tiếp tục đánh giá hiệu sử dụng EPO Vì vậy, tiến hành đề tài nghiên cứu “Khảo sát kết sử dụng EPO bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú” nhằm mục tiêu: Định giá kết sử dụng EPO bệnh nhân lọc màng bụng ngoại trú liên tục Tìm hiểu mối liên quan số yếu tố với Hemoglobin 44 bệnh nhân thiếu máu nhẹ trung bình chủ yếu, số bệnh nhân thiếu máu nặng chiếm tỷ lệ thấp (9,4%) Tỷ lệ thiếu máu cao tính chất thiếu máu bệnh thận mạn từ từ mạn tính, bệnh nhân thường có khả thích nghi cao nên thường đến khám muộn Theo Nguyễn Thị Hoa, 100% bệnh nhân suy thận mạn có biểu thiếu máu [39] Về mức độ nặng thiếu máu, nghiên cứu Nguyễn Thị Hoa Reza A bệnh nhân bệnh thận mạn cho thấy đa số bệnh nhân thiếu máu trung bình thiếu máu nặng [39] Hàm lượng Hb trung bình thời điểm bắt đầu lọc màng bụng 103,18 ± 18,15 g/l Theo nghiên cứu Lê Như Lan (2001) bệnh nhân suy thận mạn chưa lọc máu bắt đầu lọc máu chu kỳ, hàm lượng Hb trung bình 70 ± 12,0 g/l [40].Theo nghiên cứu Hà Hoàng Kiệm (2003) bệnh nhân lọc máu chu kỳ, hàm lượng Hb trung bình 68 ± 5,2 g/l[41] Sự khác nghiên cứu đa số sử dụng EPO trước đó, bệnh nhân nghiên cứu Nguyễn Thị Hoa Reza A chưa sử dụng EPO Tính chất thiếu máu Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, giá trị MCV, MCH, MCHC giới hạn bình thường Từ thời điểm T0 đến T6, giá trị trung bình MCV, MCH MCHC thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê, p>0,05 Điều cho thấy thiếu máu suy thận mạn thiếu máu bình sắc HC bình thường Điều phù hợp với chế bệnh sinh thiếu máu suy thận mạn thiếu EPO nội sinh nên tủy xương không tổng hợp đủ lượng HC cần thiết cho nhu cầu thể Theo Nguyễn Thị Hương nghiên cứu 60 bệnh nhân suy thận mạn, MCV, MCH, MCHC giá trị bình thường[33] 45 Tương tự số liệu MCV, MCH, MCHC nghiên cứu Nguyễn Thị Hoa đặc điểm thiếu máu bệnh nhân suy thận mạn cho thấy tình trạng thiếu máu bình sắc HC bình thường[39] Theo Abdul – Kareem nghiên cứu 109 bệnh nhân suy thận mạn có thiếu máu, số MCV MCH giá trị bình thường lúc bắt đầu nghiên cứu [33] Sự thay đổi Hemoglobin số huyết học sử dụng EPO bệnh nhân CAPD Trong nghiên cứu này, giá trị hồng cầu, hemoglobin hematocrit bệnh nhân sau điều trị có thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê, p>0,05 Kết nghiên cứu chúng tơi có khác biệt với số tác giả khác Theo nghiên cứu Lê Như Lan hiệu điều trị thiếu máu EPO bệnh nhân suy thận mạn, sau tháng điều trị nồng độ Hb tăng từ 75,7 ± 15,0 g/l lên 105,0 ± 21,1 g/l, khác biệt có ý nghĩa thống kê [40] Tác giả Đào Thị Mỹ Dung nghiên cứu tác dụng điều trị thiếu máu EPO bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối có thẩm phân phúc mạc, nồng độ Hb trước điều trị (96,0 ± 17,1 g/l) sau điều trị (103,7 ± 22,2 g/l) khác biệt có ý nghĩa thống kê [31] Tuy nhiên nghiên cứu trên, bệnh nhân giai đoạn khởi đầu điều trị, trong nghiên cứu chúng tơi có đa số bệnh nhân điều trị trì Về diễn biến Hb bệnh nhân q trình điều trị, chúng tơi nhận thấy có thời điểm giá trị trung vị Hb nằm khoảng Hb đích (100 - 115 g/l), có thời điểm nằm đích (< 100g/l), khơng có tháng nằm đích (>115 g/l) Có thời điểm khoảng tứ phân vị nằm hoàn toàn khoảng từ 90 – 115 g/l Trong nghiên cứu tác giả Bùi Thị Tâm hiệu sử dụng EPO bệnh nhân suy thận mạn, tháng nghiên cứu khơng có tháng giá trị trung vị bệnh nhân 100 g/l [42] 46 Về nồng độ Hb mục tiêu, nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng EPO nhằm đưa Hb bệnh nhân bệnh thận mạn vào khoảng 100 – 120 g/l giúp cải thiện thể chất bệnh nhân.Theo hướng dẫn Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam bệnh nhân bệnh thận mạn, nồng độ Hb không nên 115 g/l Do đó, chúng tơi lựa chọn khoảng nồng độ Hb mục tiêu từ 100 – 115 g/l Kết nghiên cứu cho thấy, suốt 36 tháng, số bệnh nhân có Hb đích ln chiếm tỷ lệ cao nhất, (dao động từ 58,3 đến 71,1 %), đỉnh điểm T6 82,9% Số bệnh nhân có Hb đạt đích (100 – 115 g/l) dao động khoảng từ 11,7 - 25%, giảm xuống thấp thời điểm T6 (chỉ có 5,7%) Tất thời điểm có bệnh nhân có nồng độ Hb đích (>115 g/l).Nghiên cứu cho thấy số bệnh nhân đạt mức Hb mục tiêu thấp nhiều so với nghiên cứu khác Nghiên cứu Bùi Thị Tâm cho thấy sau tháng điều trị EPO, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Hb đạt đích từ 60,9 đến 80% [42] Nghiên cứu Nguyễn Thị Hương tác dụng điều trị thiếu máu EPO nhóm bổ sung sắt tĩnh mạch sắt uống cho tỷ lệ bệnh nhân đạt Hb đích 93,3% 46,3% [33] Nghiên cứu Adam E cộng bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối, sau 12 tháng có 61,9% bệnh nhân nhóm khơng hiệu chỉnh liều 72,5% số bệnh nhân nhóm hiệu chỉnh liều EPO có Hb đạt đích điều trị [43] Nghiên cứu chúng tơi cho thấy số bệnh nhân có nồng độ thấp 90 g/l chiếm tỷ lệ cao, dao động từ 18,3 đến 30,6% Theo khuyến cáo Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam, cần sử dụng EPO để nâng nồng độ Hb bệnh nhân lên đến mức mục tiêu, tránh để Hb 90 g/l nhằm giảm thiểu nguy cần truyền máu [22] Kết cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân có mức Hb cao 130 g/l có xu hướng giảm dần, cụ thể thời điểm bắt đầu lọc màng bụng, tỷ lệ 13,5%, nhiên thời điểm T5, khơng có bệnh nhân có nồng độ Hb 47 >130 g/l thời điểm T6 có 2,9% số bệnh nhân Nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng EPO để nâng Hb lên cao có nhiều nguy lợi ích, bao gồm đột quỵ, THA huyết khối.KDIGO 2012 khuyến cáo mạnh mẽ không để nồng độ Hb vượt 130 g/l tất bệnh nhân bệnh thận mạn người lớn [9] Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu nghiên cứu chúng tơi có gia tăng theo thời gian, từ 83,3% thời điểm bắt đầu điều trị lọc màng bụng, cao thời điểm T5 với 100% bệnh nhân thiếu máu, thiếu máu nhẹ (34,1%), thiếu máu vừa (56,1%) thiếu máu nặng (8,2%) Điều lựa chọn cách phân loại bệnh nhân thiếu máu dựa nồng độ hemoglobin theo tiêu chuẩn WHO: không thiếu máu nam 130 g/l, nữ 120 g/l [10] Trong mục tiêu điều trị thiếu máu EPO bệnh nhân bệnh thận mạn trì nồng độ Hb khoảng từ 100 – 115 g/l Điều giải thích cho việc tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu nhẹ vừa lại chiếm đa số nghiên cứu 4.3 MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ VỚI HEMOGLOBIN Như nói trên, điều trị thiếu máu cho bệnh nhân suy thận mạn không phụ thuộc vào liều EPO, mà hàm lượng Albumin huyết Chúng tơi thấy có mối tương quan thuận hàm lượng Protein, Albumin huyết với số HC, Hb, Hct (p0,05) Trong đó,nhiều nghiên cứu Việt Nam giới cho thấy, tình trạng dự trữ sắt huyết có ảnh hưởng đến đáp ứng tạo máu EPO, thiếu sắt nguyên nhân dẫn đến đáp ứng với việc điều trị EPO [33], [44] 49 KẾT LUẬN Nghiên cứu gồm 96 bệnh nhân CKD điều trị phương pháp CAPD khoa Thận – Tiết niệu bệnh viện Bạch Mai Chúng rút số kết luận sau: Về kết sử dụng EPO bệnh nhân lọc màng bụng liên tụcngoại trú: - Liều EPO sử dụng cho bệnh nhân điều trị CAPD trì mức 40 – 50UI/kg/tuần, không vượt 4000UI/tuần kể với bệnh nhân đáp ứng - Liều EPO điều chỉnh theo đáp ứng số: số lượng HC, hàm lượng Hb Hct bệnh nhân, có mối tương quan nghịch tổng liều EPO với HC, Hb Hct (p0,05 Giá trị trung bình số trì quanh mức giới hạn số bình thường - Nhóm bệnh nhân đạt đích EPO nghiên cứu thấp (11,7-25%), nhóm bệnh nhân có Hb đích ln chiếm tỷ lệ cao suốt 36 tháng, nhóm bệnh nhân có Hb vượt đích có xu hướng giảm dần Về mối liên quan số yếu tố với Hemoglobin - Có mối tương quan thuận hàm lượng Protein, Albumin huyết với số HC, Hb Hct với r khoảng từ 0,3 đến 0,5 (p