Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen NPM1 và FLT3 ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN VĂN HUY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN NPM1 VÀ FLT3 Ở BỆNH NHÂN LƠ XÊ MI CẤP DỊNG TỦY KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2011 – 2015 HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HUY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN NPM1 VÀ FLT3 Ở BỆNH NHÂN LƠ XÊ MI CẤP DÒNG TỦY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2011 – 2015 Người hướng dẫn khoa học: Th.S NGUYỄN VŨ BẢO ANH HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn tới Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Quản lý đào tạo Đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện để em học tập hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Phạm Quang Vinh, chủ nhiệm Bộ môn Huyết học Trường Đại học Y Hà Nội, toàn thể thầy cô Bộ môn dạy dỗ tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt q trình học tập thực khóa luận Em xin gửi tới ThS Nguyễn Vũ Bảo Anh lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, người thầy cho em học nghiên cứu khoa học, ln tận tình dành thời gian q báu công sức bảo cho em suốt trình nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương tạo điều kiện tốt cho e hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bác sỹ, anh chị kỹ thuật viên làm việc khoa Tế bào tổ chức học, khoa Di truyền sinh học phân tử, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương tạo điều kiện, giúp đỡ em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến tất bệnh nhân cung cấp cho em số liệu quý giá để thực khóa luận Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln bên cạnh, cổ vũ động viên em học tập hoàn thành khóa luận Hà nội, ngày 25 tháng năm 2015 Sinh viên Nguyễn Văn Huy LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, nỗ lực thân hướng dẫn tận tình ThS Nguyễn Vũ Bảo Anh Các số liệu, kết trình bày nghiên cứu trung thực thu thập tỷ mỉ xác Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Kết nghiên cứu chưa công bố tài liệu khác Nghiên cứu nhằm mục đích khoa học, khơng nhằm mục đích riêng khác Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2015 Sinh viên Nguyễn Văn Huy MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VÀ GỌI TÊN LƠ XÊ MI CẤP 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH LƠ XÊ MI CẤP 1.2.1 Sinh tế bào máu bình thường LXMc 1.2.2 Sự liên quan hệ thống gen tế bào với ung thư 1.2.3 Cơ chế tổn thương phân tử dẫn đến LXMc 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN VÀ XẾP LOẠI LXMc 1.3.1 Phương pháp hình thái học 1.3.2 Phương pháp hóa học tế bào 1.3.3 Phương pháp miễn dịch học 1.3.4 Phương pháp di truyền tế bào 1.3.5 Xếp loại LXMc 1.4 CÁC ĐỘT BIẾN GEN TRONG LXMc DÒNG TỦY 10 1.4.1 Đột biến gen NPM1 10 1.4.2 Đột biến gen FLT3 12 1.4.3 Một số đột biến gen khác 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 15 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15 2.2.2 Nội dung biến số nghiên cứu 15 2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đốn LXMc dòng tủy 16 2.2.4 Các kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 16 2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 21 2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 22 2.5 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 22 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 23 3.1.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi 23 3.1.2 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới 24 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh FAB 24 3.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN NPM1-mutA, FLT3-ITD, FLT3-TKD CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 25 3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD 25 3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD theo giới 25 3.2.3 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD theo nhóm tuổi 26 3.2.4 Tỷ lệ đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD theo xếp loại FAB 27 3.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT HỌC Ở BỆNH NHÂN CÓ CÁC ĐỘT BIẾN GEN NPM1-MUTA, FLT3-ITD VÀ FLT3-TKD 28 3.3.1 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA 28 3.3.2 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD 30 3.3.3 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD 32 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 34 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 34 4.1.1 Đặc điểm tuổi 34 4.1.2 Đặc điểm giới 34 4.1.3 Đặc điểm phân bố thể bệnh bệnh nhân theo xếp loại FAB 35 4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN NPM1-MUTA, FLT3-ITD VÀ FLT3TKD CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 35 4.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD nhóm nghiên cứu 35 4.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD, FLT3TKD theo giới 36 4.2.3 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD theo nhóm tuổi 37 4.2.4 Tỷ lệ bệnh nhân có đột pbiến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD, FLT3TKD theo xếp loại FAB 37 4.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT HỌC CỦA BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT BIẾN GEN NPM1-MUTA, FLT3-ITD, FLT3-TKD 38 4.3.1 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA 38 4.3.2 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD 39 4.3.3 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD 41 KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ADN : Acid Deoxyribo Nucleic ARN : Acid ribonucleic CD : Cluster of differantiation (Kháng nguyên biệt hóa) FAB : French – American – Bristish (Pháp - Mỹ - Anh) FLT3 : FMS – like tyrosine kinase Hb : Hemoglobin (Huyết sắc tố) ITD : Internal Tandem Duplication (Đột biến lặp đoạn liên tục) LXMc : Lơ xê mi cấp MPO : Myeloperoxydase NPM1 : Nucleophosmin NST : Nhiễm sắc thể PAS : Periodic – Acid - Schiff SLBC : Số lượng bạch cầu SLHC : Số lượng hồng cầu SLTBTX : Số lượng tế bào tủy xương SLTC : Số lượng tiểu cầu TKD : Tyrosin Kinase Domain (Đột biến vùng Tyrosin kinase) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) 36 Theo kết bảng 3.2 tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD cao chiếm 21,7%, bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA 13,3% gặp 5% bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD Kết nghiên cứu thấp so với nghiên cứu khác Nghiên cứu Schnittger (2005) 401 bệnh nhân LXMc dòng tủy có 52,9% bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA [28] Nghiên cứu Kiều Thị Vân Oanh tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1 31%, FLT3-ITD 27% [26] Nghiên cứu Rosemary E.Gale (2008) tỷ lệ đột biến gen NPM1-mutA 41%, tỷ lệ đột biến gen FLT3-ITD 26% [29] Nghiên cứu German-Austrian AML Study Group tỷ lệ đột biến gen NPM1-mutA 53% đột biến gen FLT3-ITD 31% nhóm LXMc dòng tủy có NST bình thường [30] Nghiên cứu Susan P.Whitman (2001) bệnh nhân có đột biến gen FLT3ITD 23% [31] Nghiên cứu Shalvi V.Mehta cộng cho thấy 19% có đột biến gen FLT3-ITD 7% có đột biến gen FLT3-TKD [32] Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA chúng tơi thấp so với nghiên cứu khác cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ (60 bệnh nhân), quần thể bệnh nhân viện khác nhau, nghiên cứu thời gian ngắn bệnh nhân chúng tơi nghiên cứu bao gồm NST bình thường bất thường Còn tỷ lệ bệnh nhân đột biến gen FLT3-ITD FLT3-TKD tương tự tác giả khác 4.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD, FLT3TKD theo giới Theo biểu đồ 3.3 đột biến gen NPM1-mutA FLT3-ITD gặp nữ nhiều nam cụ thể tỷ lệ nữ/nam 1,67 1,6 Tỷ lệ đột biến gen FLT3-TKD gặp chủ yếu bệnh nhân nam khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Kết tương tự kết nhà nghiên cứu khác Theo tác giả Kiều Thị Vân Oanh bệnh nhân có đột biến 37 gen NPM1-mutA FLT3-ITD tỷ lệ nữ/nam 1,4 1,25 [26] Kết tác giả Rosemary E.Gale (2005) tỷ lệ nữ/nam bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA FLT3-ITD 1,34 1,08 [29] Tác giả Christian Thiede (2006) cho kết tỷ lệ nữ/nam 1,52 1,38 nhóm có đột biến gen NPM1-mutA FLT3-ITD [33] Tác giả Shalvi V.Mehta thấy bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD tỷ lệ nữ/nam 1,37 [32] 4.2.3 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD FLT3TKD theo nhóm tuổi Bảng 3.3, tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA gặp cao nhóm tuổi 31-45 (37,5%) , FLT3-ITD gặp cao nhóm tuổi 16-30 (46,3), FLT3-TKD gặp cao trẻ em 16 tuổi (66,7%) Kết chúng tơi có khác biệt với kết số nghiên cứu khác Cụ thể nghiên cứu Kiều Thị Vân Oanh lại gặp cao bệnh nhân 60 tuổi có biến đổi gen NPM1-mutA (45,5%) FLT3-ITD (45,5%) [26] Trong nghiên cứu Chetsada Boonthimat (2005) tỷ lệ NPM1-mutA cao nhóm 60 tuổi (27%) [34] Theo tác giả Rosemary E.Gale tỷ lệ bệnh nhân đột biến gen FLT3-ITD cao nhóm 60 tuổi (47%) [29] Sự khác biệt kết nghiên cứu tác giả khác cỡ mẫu nghiên cứu chúng tơi khiêm tốn 4.2.4 Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD, FLT3TKD theo xếp loại FAB  Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA theo xếp loại FAB Kết bảng 3.4, bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA gặp cao thể M4 (50%), gặp bệnh nhân thể M0, M1, M2, M5 không gặp bệnh nhân thể M3, M6, M7 Kết tương tự nghiên cứu khác Nghiên cứu Schnittger khơng gặp bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA thể M0, M3 M7, gặp bệnh nhân có đột biến gen cao 38 thể M4 (77%) [28] Theo tác giả Kiều Thị Vân Oanh gặp bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA cao thể M4 (37,35%) không gặp bệnh nhân có đột biến gen thể M0, M7 [26]  Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD theo xếp loại FAB Kết bảng 3.4 cho thấy đột biến gen FLT3-ITD gặp cao thể M4 chiếm 38,5%, sau đến thể M5 30,8%, gặp thể M2, M3 15,4% không gặp bệnh nhân thể M0, M1, M6 M7 Kết tương tự kết nghiên cứu tác giả khác Tác giả Rosemary E.Gale bệnh nhân có đột biến gen gặp cao thể M4 (30%), M5 (29%), gặp thể M6 (4%) M7 (5%) [29] Theo nghiên cứu Kiều Thị Vân Oanh gặp bệnh nhân có đột biến gen cao thể M4 29%, khơng gặp bệnh nhân có đột biến gen thể M0, M6 M7 [26]  Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD theo xếp loại FAB Ở bảng 3.4 ta thấy bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD gặp cao thể M4 (66,7%), thể M5 chiếm cao 33,3% khơng gặp bệnh nhân thể lại, nhiên số lượng bệnh nhân nghiên cứu nhỏ nên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p >0,05) Tóm lại: Tuy có khác biệt tỷ lệ bệnh nhân có đột biến gen NPM1mutA, FLT3-ITD FLT3-TKD thể bệnh theo xếp loại FAB hầu hết nghiên cứu thấy khơng có liên quan chặt chẽ thể bệnh với biến đổi gen 4.3.ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT HỌC CỦA BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT BIẾN GEN NPM1-MUTA, FLT3-ITD, FLT3-TKD 4.3.1 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA 4.3.1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân có đột biến gen NPM1-mutA 39 Theo biểu đồ 3.4 tỷ lệ thiếu máu, xuất huyết bệnh nhân có đột biến gen 87,5% 75% thấp bệnh nhân khơng có đột biến gen 94,2% 84,6% Kết tương tự nghiên cứu Kiều Thị Vân Oanh gặp tỷ lệ thiếu máu, xuất huyết bệnh nhân có đột biến gen 74,2% 51,6% thấp nhóm khơng có đột biến gen 81,2% 62,3% [26] Kết biểu đồ 3.4 cho thấy nhóm có đột biến gen NPM1-mutA tỷ lệ lách to (62,5%) cao nhóm khơng có đột biến gen (11,5%), khác biệt có nghĩa thống kê (p 0,05) 4.3.2 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD 4.3.2.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD 40 Biểu đồ 3.5 cho thấy tỷ lệ thiếu máu bệnh nhân có đột biến gen (92,3%) thấp so với nhóm khơng có đột biến gen (93,6%) Kết tương tự kết nghiên cứu Kiều Thị Vân Oanh, gặp tỷ lệ thiếu máu nhóm có đột biến gen (66,7%) thấp nhóm không đột biến gen (83,6%) [26] Theo kết nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ xuất huyết bệnh nhân có đột biến gen 76,9% thấp khơng có đột biến gen 85,1% Kết có khác biệt so với kết nghiên cứu tác giả khác Theo tác giả Kiều Thị Vân Oanh, tỷ lệ xuất huyết nhóm có đột biến gen (63%) cao nhóm khơng đột biến gen (60,6%) [26] Nghiên cứu Hoàng Nhật Lệ thấy tỷ lệ xuất huyết bệnh nhân có đột biến gen (64,28%) cao nhóm khơng có đột biến gen (28,46%) [35] Sự khác biệt cỡ mẫu nghiên cứu chúng tơi nhỏ, bệnh nhân chọn nghiên cứu ngẫu nhiên bao gồm người lớn trẻ em, thời gian nghiên cứu chúng tơi ngắn nên kết mang tính chất chủ quan 4.3.2.2 Đặc điểm huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD Kết bảng 3.6 cho thấy nồng độ Hb bệnh nhân đột biến gen cao không đột biến gen 93,29 ± 20,99 (g/l) 86,07 ± 26,10 (g/l) Nghiên cứu Kiều Thị Vân Oanh tương tự, nồng độ Hb nhóm có đột biến gen 99,77 ± 22,86 (g/l) cao nhóm khơng có đột biến 79,35 ± 18,67 (g/l) [26] Theo nghiên cứu Hoàng Nhật Lệ nồng độ Hb bệnh nhân có đột biến gen 103,73 ± 23 (g/l) cao nhóm khơng có đột biến gen 101,0 ± 24,7 (g/l) [35] SLBC, SLTBTX, tỷ lệ blast máu, tỷ lệ blast tủy bệnh nhân có đột biến gen cao khơng có đột biến gen gen FLT3-ITD ức chế q trình biệt hóa bạch cầu trung tính tăng sinh mạnh tế bào blast Cụ thể SLBC nhóm có đột biến gen 60,81 ± 57,68 (G/l) cao nhóm khơng đột biến gen 52,48 ±77,06 (G/l) Kết tương tự nghiên cứu tác giả khác 41 Tác giả Kiều Thị Vân Oanh SLBC bệnh nhân có đột biến (26,24 G/l) cao bệnh nhân không đột biến gen (12,33 G/l) [26] Nghiên cứu Thiede SLBC nhóm có đột biến gen (36 G/l) cao nhóm khơng đột biến gen (7,7 G/l) [33] Tác giả Hoàng Nhật Lệ tương tự SLBC nhóm đột biến gen cao nhóm khơng đột biến gen 21,76 ± 19,44 (G/l) 12,5 ± 21,6 (G/l) [35] Bên cạnh đó, đột biến gen FLT3-ITD ức chế q trình biệt hóa mẫu tiểu cầu nên SLTC nhóm có đột biến gen (69,59 ± 81,19 G/l) thấp nhóm khơng đột biến gen (99,45 ± 99,89 G/l) Nghiên cứu Hoàng Nhật Lệ tương tự SLTC nhóm đột biến gen 116,31 ± 148,92 (G/l) thấp nhóm khơng đột biến gen 136 ± 134 (G/l) [35] 4.3.3 Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD 4.3.3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD Biểu đồ 3.6 cho thấy tỷ lệ thiếu máu, xuất huyết bệnh nhân có đột biến gen cao khơng có đột biến Tỷ lệ gan to, lách to, hạch to bệnh nhân có đột biến gen cao bệnh nhân khơng có đột biến gen thâm nhiễm nhiều tế bào non ác tính bệnh nhân có đột biến gen 4.3.3.2 Đặc điểm huyết học bệnh nhân có đột biến gen FLT3-TKD Kết bảng 3.7 cho thấy nồng độ Hb bệnh nhân có đột biến gen 67 ± 25 (g/l) thấp nhóm khơng đột biến gen 88,72 ± 24,84 (g/l) SLBC, tỷ lệ blast máu, SLTBTX, tỷ lệ blast tủy nhóm có đột biến gen cao nhóm khơng đột biến gen SLHC, SLTC nhóm có đột biến gen thấp nhóm khơng có đột biến gen bệnh nhân có đột biến gen tủy xương tăng sinh mức tế bào non ác tính dẫn đến ức chế trình sinh trưởng phát triển tế bào dòng hồng cầu tiểu cầu 42 43 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 60 bệnh nhân LXMc dòng tủy Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương rút số kết luận: Tỷ lệ đột biến gen NPM1-mutA, FLT3-ITD, FLT3-TKD  Tỷ lệ đột biến gen NPM1-mutA 13,3%, gặp nhiều thể M4  Tỷ lệ đột biến gen FLT3-ITD 21,7%, gặp nhiều thể M4  Tỷ lệ đột biến gen FLT3-TKD 5% Đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân có đột biến gen NPM1mutA, FLT3-ITD, FLT3-TKD  Đột biến gen NPM1-mutA:  Tỷ lệ lách to nhóm có đột biến gen (62,5%) cao nhóm khơng đột biến gen (11,5%), (p < 0,05)  SLBC trung bình nhóm có đột biến gen (111,35 ± 119,88 G/l) cao nhóm không đột biến gen (45,5 ± 59,93 G/l), (p < 0,05)  Đột biến gen FLT3-ITD:  Nhóm có đột biến gen có tỷ lệ lách to 15,4% thấp nhóm khơng đột biến gen 19,1%, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)  SLBC trung bình bệnh nhân có đột biến gen (60,81 ± 57,68G/l) cao nhóm khơng đột biến gen (52,48 ± 77,06G/l) chưa có ý nghĩa thống kê ( p > 0,05)  Đột biến gen FLT3-TKD:  Tỷ lệ lách to nhóm có đột biến gen (100%) cao nhóm khơng đột biến gen (14%), (p < 0,05)  Bệnh nhân có đột biến gen có SLBC trung bình 132,94 ± 86,96 G/l cao nhóm không đột biến gen 50,14 ± 70,60 G/l, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) TÀI LIỆU THAM KHẢO Đỗ Trung Phấn (2009) Sách bệnh lý tế bào nguồn, Nhà xuất y học, Hà Nội Dalia N, et al (2001) Mohammed Abdel Rahman and al Incidence and Prognostic Value of NPM1 and FLT3 Gene Mution an AML with Normal Karyotype The open Hematology jourmal Brunangelo Falini and et al (2011) Acute myeloid leukemia with mutated nucleophosmin (NPM1) : is it a distinct entity? Blood, 117, 1109-1120 Goodeve A.C, Wilson G.A, Care R.S, et al (2001), "Identification of novel FLT3 Asp 835 mutations in adult aute myeloid leukaemia", Bristish Journal of Haematology, 113, 983-988 Trương Công Duẩn (2004) Sinh máu bình thường, Bài giảng Huyết học - Truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 8-19 Nguyễn Ngọc Minh (2007) Lơ xê mi cấp dòng hạt, Bài giảng Huyết học – Truyền máu, Nhà xuất Y học, 212-222 Naeim F (1998) “Acute Leulemias”, in Pathology of Bone Marrow Second Edition, Edited by Charles W Mitcheel William & Wilkins, 194-240 Phạm Quanh Vinh (2012) Lơ xê mi cấp, Bài giảng bệnh học nội khoa, tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 441-453 James H.J (1991) Blood, October, 100, 2292-2302 10 Lichtman M.A (1995) Chronic myelogenous leukemia and related disorders, William’s Hematology, Mc Graw-Hill, 202-223 11 Lichtman M.A, Lieveld J.L (2001) Acute myelogenous leukemia, William’s Hematology, Mc Graw-Hill, 1047-1080 12 Hoffbrand and Pettit J.E (1993) Essential Hematology Third edition 13 Bạch Quốc Tuyên, Đỗ Xuân Thiêm (1980) Hóa học tế bào chẩn đoán leukemia cấp, Y học Việt Nam, 100, 35-40 14 Davey F.R, Nelson D.A (1995) Periodic acid – Schiff stain In: William’s Hemotology, Mc Graw-Hill Inc, edited by Beutler E., Lichtman M.A, Coller B.S, Chapter L26: L68-L69 15 Đỗ Trung Phấn (1976) Miễn dịch lơ xê mi người, Nội khoa, 3, 3-9 16 Nguyễn Triệu Vân, Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Anh Trí cộng (2006) Ứng dụng phương pháp miễn dịch chẩn đoán phân loại số thể bệnh lơ xê mi cấp, Y học thực hành, 545, 99-102 17 Phạm Quang Vinh, Đỗ Trung Phấn, Trương Công Duẩn cộng (1998) Một số biến loạn nhiễm sắc thể thể bệnh lơ xê mi cấp theo FAB, Y học Việt Nam, 12, 32-35 18 Trần Thị Liên, Nguyễn Ngọc Minh, Nguyễn Thị Hồng Hạnh (2006) Nghiên cứu rối loạn nhiễm sắc thể bệnh máu quan tạo máu Bệnh viện TW Huế 2000-2005, Y học thực hành, 54, 47-53 19 Nguyễn Vũ Bảo Anh, Nguyễn Hà Thanh (2012) Một số biến đổi gen lơ xê mi cấp dòng tủy, Một số chuyên đề Huyết học - Truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 4, 167-172 20 Goodeve A.C, Wilson G.A, Care R.S, et al (2001) Identification of novel FLT3 Asp 835 mutations in adult aute myeloid leukaemia, Bristish Journal of Haematology, 113, 983-988 21 Corbacioglu A, Frohling S, Paschka P, et al (2007) Acute myeloid leukemia with 9q aberrations occuring within a non-complex karyotype is highly associated with CEBPA and NPM1 mutions Cancer and Leukemia Group B, ASH Annual Meeting Abstracts, 110, 762-795 22 Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, et al (1999) Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gen mutations in acute myeloid leukemia, Blood, 93, 3074-3080 23 Phạm Quang Vinh (2003) Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể thể lơ xê mi cấp người lớn Viện Huyết học – Tuyền máu Trung ương Luận án tiến sỹ Y học 24 Nguyễn Triệu Vân (2008) Nghiên cứu giá trị số dấu ấn biệt hóa tế bào máu chẩn đoán phân loại tiên lượng bệnh lơ xê mi cấp người lớn viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Luận án tiến sỹ Y học 25 Vũ Minh Phương (2009) Nghiên cứu số biến đổi gen đặc trưng đáp ứng điều trị công bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy Luận án tiến sỹ Y học 26 Kiều Thị Vân Oanh (2013) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy với biến đổi gen FLT3-ITD NPM1mutA Luận văn thạc sỹ Y học 27 Trần Văn Bé (2004) Tình hình điều trị bệnh bạch cầu cấp Bệnh viện Truyền máu – Huyết học năm 1998-2003 Y học Việt Nam,6,41-51 28 Schnittger, Schoch C, Kern W, et al (2005) Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal kayotype Blood, 106, 3733-3739 29 Rosemary E.G and al (2008) The impact of FLT3 internal tandem duplication mutan lever, number, size, and interraction with NPM1 mutation in a large cohort of young adult patients acute myeloid leukemia, Blood, 11, 2776-2784 30 James M.F (2010) New prognostic marker in acute myelogenous leukemia: Perspective from the Clinic Hematology vol 47-55 31 Susan P.W, Kellie J.A, Lan Feng, et al (2001) Absence of the WildType Allele Predicts Poor prognosis in adults de Novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: A Cancer and Leukemia Group B Study Cancer Res, 61, 7233-7239 32 Shalvi V.M, Shilin N, Shukla, et al (2011) Comprehensive FLT3 analysis in Indian acute myeloid leukemia Blood & Lympho, 33 Christian Thiede, Koch S, Creutzig E, et al (2006) Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia Blood, 107, 4011-4020 34 Chetsada B, Wanna T, Chirayu U, et al (2005) Nucleophomin mutation in Southeast Asian acute myeloid leukemia: eight novel variants, FLT3 coexistence and prognostic impact of NPM1/FLT3 mutation Hematologica 93 35 Hoàng Nhật Lệ (2014) Nghiên cứu đột biến gen FLT3 số bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy Luận văn thạc sỹ Sinh học PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG STT Họ tên Tuổi Giới Thể Ngày vào bệnh viện Mã BN Biện Xuân C 75 Nam M4 26/09/2014 14035797 Bùi Thị N 50 Nữ M4 13/09/2014 14034867 Bùi Thị N 30 Nữ M3 23/10/2014 14038519 Chu Quyền L 26 Nam M4 11/07/2014 14037167 Chu Văn Đ 45 Nam M4 10/02/1014 14036817 Dương Thị T 35 Nữ M4 30/10/2014 14039008 Dương Thị T 52 Nữ M4 29/01/2015 15002379 Đặng Hữu T 25 Nam M4 25/04/2014 14007273 Đặng Thị N 65 Nữ M4 09/09/2014 14034429 10 Đinh Văn T 54 Nam M4 20/10/2014 14038243 11 Đoàn Thị T 34 Nữ M4 23/01/2015 15001818 12 Đỗ Dương H 23 Nam M5 10/03/2014 14034849 13 Đỗ Thị A 57 Nữ M5 14/01/2015 15001156 14 Hà Văn T 65 Nam M5 20/01/2015 15001056 15 Hoàng Sao N 67 Nữ M1 28/11/2014 14050102 16 Hoàng Thị Thùy L 28 Nữ M5 13/09/2014 14034870 17 Hoàng Thị Vân A Nữ M4 28/08/2014 14034192 18 Hồ Thị H 30 Nữ M2 09/01/2014 14034203 19 Lê Hồng Đ Nam M4 12/05/2014 14034875 20 Lê Hồng S Nam M2 10/02/2014 14006034 21 Lê Huyền T 25 Nữ M5 07/03/2014 14021504 22 Lê Quốc H 31 Nam M4 10/07/2014 14037135 23 Lê Thảo N Nam M2 19/03/2014 14085115 24 Lê Thị T 63 Nữ M5 30/07/2014 14031054 25 Lê Thị Th 33 Nữ M5 03/03/2014 14000658 26 Lý Thị Ph 27 Nữ M4 20/02/2014 14002151 27 Ma Văn T Nam M4 24/03/2014 14005952 28 Nguyễn Duy A Nam M4 14/01/2015 15001131 29 Nguyễn Duy M 64 Nam M2 11/05/2014 14032444 30 Nguyễn Duy T 39 Nam M4 16/06/2014 14009718 31 Nguyễn Hoàng T 58 Nam M4 06/04/2014 14007530 32 Nguyễn Hữu D 78 Nam M4 21/10/2014 14037163 33 Nguyễn Mạnh C 13 Nam M5 11/03/2014 14033275 34 Nguyễn Ngọc L Nữ M2 27/10/2014 14035103 35 Nguyễn Ngọc Tr 70 Nam M4 14/01/2015 15001136 36 Nguyễn Thanh B Nam M2 30/11/2014 14050110 37 Nguyễn Thanh T 37 Nam M4 18/12/2014 14051971 38 Nguyễn Thanh T 24 Nam M5 18/12/2014 14052251 39 Nguyễn Thanh T 17 Nữ M0 12/02/2014 14033993 40 Nguyễn Thị H 28 Nữ M2 30/06/2014 14021013 41 Nguyễn Thị H 30 Nữ M4 06/02/2014 14017618 42 Nguyễn Thị H 44 Nữ M5 14/07/2014 14030329 43 Nguyễn Thị L 21 Nữ M5 08/04/2014 14019816 44 Nguyễn Trọng T 46 Nam M4 12/01/2014 14037487 45 Nguyễn Văn B 32 Nam M2 04/03/2014 14004730 46 Nguyễn Văn Đ 38 Nam M1 12/03/2014 14037588 47 Nguyễn Văn T 49 Nam M4 21/02/2015 15003062 48 Phạm Ngọc Đ 46 Nam M4 27/01/2015 15009587 49 Phạm Thị O 36 Nữ M2 08/04/2014 14019344 50 Phạm Thị R 59 Nữ M2 26/02/2015 15004071 51 Phạm Thị T 33 Nữ M2 08/04/2014 14020031 52 Phạm Văn M 12 Nam M4 12/12/2014 14051868 53 Quách Văn C 72 Nam M6 27/11/2014 14050461 54 Trần Đình B 27 Nam M3 31/10/2014 14039234 55 Trịnh Khắc Đ 64 Nam M4 25/11/2014 14050076 56 Văn Viết M 22 Nam M4 08/01/2014 14030218 57 Vũ Duy H 42 Nam M4 10/02/2014 14009473 58 Vũ Thị H 29 Nữ M3 26/09/2014 14036321 59 Vũ Văn Hoàng B Nam M5 22/05/2014 14012000 60 Nguyễn Đức D 52 Nam M4 12/05/2014 14038360 Xác nhận giảng viên hướng dẫn Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2015 Phòng KHTH viện Huyết học – Truyền máu TW 10,12,21,24,25,28,30,32 1-9,11,13-20,22,23,26,27,29,31,33- ... LXMc dòng tủy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen NPM1 FLT3 bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy với mục tiêu: Nghiên cứu tỷ lệ đột biến gen NPM1 FLT3 bệnh nhân. .. NPM1- mutA, FLT3- ITD FLT3- TKD 2.2.2 Nội dung biến số nghiên cứu  Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen NPM1- mutA, FLT3- ITD FLT3TKD bệnh nhân LXMc dòng tủy  Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, huyết học bệnh nhân. .. điểm tế bào học bệnh nhân có đột biến gen NPM1- mutA 29 Bảng 3.6: Đặc điểm tế bào học bệnh nhân có đột biến gen FLT3- ITD 31 Bảng 3.7: Đặc điểm tế bào học bệnh nhân có đột biến gen FLT3- TKD 33