Đặc điểm biến cố độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF……….25... Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV sử dụng p
Trang 1PHẠM THỊ DUYÊN
ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN LIÊN QUAN TỚI TENOFOVIR (TDF) TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS TẠI TRUNG TÂM KIỂM SOÁT BỆNH TẬT TỈNH BẮC GIANG
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
HÀ NỘI 2017
Trang 2LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: Dược lý - Dược lâm sàng
MÃ SỐ: CK 60 72 04 05
Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh
Thời gian thực hiện: 15/5/2017 – 15/9/2017
HÀ NỘI 2017
Trang 3LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy giáo của tôi,
PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giảng viên bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược
Hà Nội, Phó giám đốc Phụ trách trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy đã luôn sát sao, tận tình hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình tôi thực hiện, hoàn thành luận văn tốt nghiệp này
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy, cô giáo trường Đại học Dược Hà
Nội, những người đã dạy dỗ, trang bị cho tôi những kiến thức và kỹ năng trong học
tập và nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các anh chị ở Trung tâm DI & ADR
Quốc gia, đặc biệt là DS Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên trung tâm là người luôn
quan tâm, theo sát và hướng dẫn tôi từ những ngày đầu tôi thực hiện luận văn này
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bs CKII Đặng Thanh Minh - Giám đốc, Bs CKI Lâm
Văn Tuấn - Phó Giám đốc Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Bắc Giang, những
người luôn dành cho tôi sự quan tâm và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các anh chị công tác tại phòng khám, điều trị ngoại trú HIV/AIDS, các anh chị, bạn bè đồng nghiệp – Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Bắc Giang đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè tôi, những người luôn động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và công tác
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Bắc Giang, tháng 9 năm 2017
Dược sĩ
Phạm Thị Duyên
Trang 4MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ……… 1
Chương 1 TỔNG QUAN 3
1.1 Sơ lược về thuốc Antiretroviral (ARV) 3
1.2 Tổng quan về tenofovir 8
1.2.1 Sơ lược về đặc tính dược lý, dược động học của tenofovir 8
1.2.2 Đặc tính dược động học 9
1.3 Độc tính trên thận của TDF 9
1.3.1 Dịch tễ 9
1.3.2 Cơ chế gây độc tính trên thận của tenofovir 11
1.3.3 Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên thận 13
1.3.4 Ý nghĩa lâm sàng 14
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …… 15
2.1 Đối tượng nghiên cứu 15
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 15
2.2 Phương pháp nghiên cứu 15
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15
2.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu 16
2.2.3 Xử lý số liệu 17
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …19
3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 19
3.1.1 Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu 19
3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 20
3.1.3 Tình trạng duy trì điều trị 24
3.2 Đặc điểm biến cố độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF……….25
Trang 53.2.1 Tỷ lệ gặp biến cố độc tính trên thận 253.2.2 Mức độ nghiêm trọng của biến cố trên thận dựa theo thang RIFL và thang đánh giá mức độ suy thận mạn KDIGO 2012 273.3 Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF 293.3.1 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện của biến cố độc tính trên thận 293.3.2.Phân tích đa biến tìm các yếu tố độc lập ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận 31
Chương 4 BÀN LUẬN 32 Chương 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 6DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADN Axit deoxyribonucleic
AE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Event)
AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
(Acquired Immuno Deficiency Syndrome) ARN Axit ribonucleic
ARV Thuốc kháng retrovirus (Antiretroviral)
AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve)
AZT Azido Thymidine (Zidovudine)
BMI Chỉ số khối cơ thể
β2M β2-microglobulin
CD4 Tế bào lympho T mang thụ thể CD4
ClCr Độ thanh thải creatinin (Creatinine Clearance)
EI & FI Thuốc ức chế sự xâm nhập và ức chế hòa màng
HAART Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(Highly Active Anti Retroviral Therapy)
HIV Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người
(Human Immunodeficiency Virus) INSTI Thuốc ức chế enzym tích hợp
NNRTI
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non–nucleosid (Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitor)
Trang 7NRTI Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleosid
(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor)
TTKSBT Trung tâm Kiểm soát bệnh tật
WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)
Trang 8DANH MỤC CÁC BẢNG
1 1.1 Phân loại thuốc điều trị nhiễm HIV/AIDS 4
2 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn
đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế 6
4 1.4 Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện độc tính
5 3.1 Số lượng bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng phác đồ
9 3.5 Độc tính trên thận liên quan tới TDF 25
10 3.6 Mức độ nghiêm trọng của biến cố độc tính trên thận
12 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân cần giảm liều TDF/đổi phác đồ 29
13 3.9 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất
xuất hiện của biến cố độc tính trên thận 30
Trang 9DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
1 1.1 Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình
2 1.2 Bài tiết tenofovir tại tế bào ống thận 12
3 3.1 Sơ đồ tuyển chọn bệnh nhân trong nghiên cứu 19
Biểu đồ xác suất tích lũy ghi nhận biến cố độc tính trên thận trong mẫu nghiên cứu theo thời gian
27
Trang 10ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1981, trường hợp nhiễm HIV đầu tiên trên thế giới được phát hiện Tính đến tháng 12 năm 2016, theo báo cáo của WHO, trên thế giới đã có khoảng 36,7 triệu người nhiễm HIV, trong năm 2016 có 1,8 triệu người nhiễm HIV mới và 1,0 triệu người chết do AIDS [45] Tại Việt Nam, đến tháng 6/2016, có 227.225 trường hợp nhiễm HIV (trong đó có 85.753 bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS và 89.210 trường hợp tử vong do nhiễm HIV/AIDS) [5] Năm 1985, thuốc điều trị HIV đầu tiên được phát triển và đưa vào thử nghiệm lâm sàng là azidothymidin (AZT, sau này gọi
là zidovudin), mặc dù còn nhiều hạn chế và gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (như giảm bạch cầu, thiếu máu, viêm cơ, buồn nôn và nôn) nhưng AZT đã được phê duyệt vào năm 1987 để điều trị cho những bệnh nhân nhiêm HIV mức độ nặng Sau
đó các thuốc như zalcitabin (ddC), didanosin (ddI) và stavudin (d4T) tiếp tục được phê duyệt để đưa vào điều trị HIV Các thuốc nói trên đều có tác dụng không mong muốn riêng biệt và hiện nay không còn được sử dụng rộng rãi [12]
Năm 2010, tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khuyến cáo không sử dụng d4T trong phác đồ điều trị HIV/AIDS do những phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm nhiễm toan chuyển hóa lactic, rối loạn phân bố mỡ và bệnh lý thần kinh ngoại vi [12] Căn cứ trên khuyến cáo này, Bộ Y tế sửa đổi phác đồ ưu tiên có chứa d4T (quy định tại quyết định 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009) thành phác đồ có chứa TDF (quy định tại quyết định 4139/QĐ-BYT ngày 02/11/2011) cho cả bệnh nhân đang điều trị và bệnh nhân được điều trị lần đầu [2],[3] Trong thời gian gần đây, phác đồ này tiếp tục được khuyến cáo là phác đồ ưu tiên điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS trong quyết định 3047/QĐ-BYT ngày 22/7/2015 của Bộ Y tế [4] Mặt khác, tiêu chuẩn bắt đầu điều trị cho các bệnh nhân nhiễm HIV ngày càng được mở rộng làm gia tăng số lượng bệnh nhân được sử dụng các phác đồ có chứa TDF [2],[3],[4],[6]
Như vậy, có thể thấy việc theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh TDF là thuốc được báo cáo có độc tính với thận, tuy nhiên dữ liệu về độc tính trên thận của TDF còn rất ít được ghi nhận và đánh giá ở bệnh nhân tại Việt Nam Trong khi đó
Trang 11quần thể bệnh nhân HIV/AIDS được điều trị bằng các phác đồ có chứa TDF tại Việt Nam ngày càng mở rộng Nhằm tăng cường dữ liệu nghiên cứu về tính an toàn của thuốc ARV, đồng thời ghi nhận tần suất, mức độ nghiêm trọng, các yếu tố ảnh hưởng tới độc tính trên thận liên quan tới TDF trên quần thể người Việt Nam, góp phần sử dụng thuốc ARV
được hợp lý và an toàn, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá độc tính trên thận liên quan tới tenofovir (TDF) trên bệnh nhân điều trị HIV/AIDS tại Trung tâm kiểm soát bệnh tật Bắc Giang” với hai mục tiêu:
1 Khảo sát đặc điểm biến cố trên thận ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS sử dụng phác
đồ có chứa TDF tại Trung tâm kiểm soát bệnh tật tỉnh Bắc Giang
2 Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV có sử dụng phác đồ chứa TDF
Trang 12Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược về thuốc Antiretroviral (ARV)
HIV là ARN virus thuộc lớp retrovirus Trong cơ thể người, HIV xâm nhiễm
và nhân lên chủ yếu trong các tế bào lympho TCD4 (gọi tắt là CD4) Chu trình nhân bản của HIV trong tế bào vật chủ bao gồm các bước : bước 1: xâm nhập vào tế bào; bước 2: sao chép ngược từ ARN thành ADN; bước 3: tích hợp vào bộ gen của tế bào vật chủ; bước 4: sao chép và dịch mã gen của virus; bước 5: tổ hợp virus và nảy chồi
từ tế bào nhiễm và tiếp tục xâm nhiễm các tế bào khác Mỗi bước của chu trình của HIV đều có sự tham gia của các cấu trúc, enzym của virus, enzym sao chép ngược, enzym tích hợp, enzym protease của virus và các cấu trúc của tế bào như thụ thể CD4, đồng thụ thể CCR5/CXCR4 [12]
Hiện nay trên thế giới có 5 nhóm thuốc ARV được phân chia theo tác động của chúng lên những bước khác nhau trong chu trình nhân bản của HIV trong tế bào vật chủ (hình 1.1), thuốc trong các nhóm này được liệt kê tại bảng 1.1
Hình 1.1 Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình nhân bản của HIV [12]
Trang 13Phân loại thuốc điều trị nhiễm HIV/AIDS [12]
Emtricitabin Zalcitabin
AZT3TC TDF d4T ddI ABC FTC ddC
NVPEFV DLV ETR RPV
LPV/rRTV ATV APV CoBI DRV FPV IDV NFV SQVTPV
Ức chế enzym tích hợp
(INSTI)
Raltegravir Dolutegravir Elvitegravir
RALDTG EVG
Trang 14Nhóm Thuốc Viết tắt
Nhóm ức chế sự xâm nhập và
ức chế hòa màng (EI & FI)
Enfuvirtid Maraviroc
ENFMVC
* Các thuốc đang được sử dụng trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam
Năm 2002, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã ban hành Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS đầu tiên, trong đó khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp ba thuốc bao gồm hai thuốc nhóm NRTI và một thuốc nhóm NNRTI (hoặc PI), hoặc ba thuốc nhóm NRTI Phác đồ ưu tiên trong thời gian này là phác đồ có chứa AZT hoặc d4T [12] Tuy nhiên, đến năm 2010, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo điều trị ARV nên sử dụng phác đồ gồm một NNRTI (NVP hay EFV) và hai NRTI, trong đó một thuốc nên
là 3TC (hoặc FTC) và AZT hoặc TDF Hướng dẫn cũng nhấn mạnh việc tránh sử dụng d4T là phương án ưu tiên trong phác đồ bậc 1 do độc tính đối với ty lạp thể đã được biết rõ [11] Tiếp đó, lần lượt trong các năm 2013 và năm 2016, WHO đã chuyển đổi khuyến cáo phác đồ ưu tiên sang TDF/ EFV/FTC hoặc 3TC trong các hướng dẫn điều trị Phác đồ này có ưu điểm đơn giản, ít độc tính và thuận tiện hơn khi sử dụng (mỗi ngày 1 lần) WHO cũng khuyến cáo nên ngừng sử dụng các phác đồ có chứa d4T hoặc chỉ sử dụng cho các ca không thể sử dụng các thuốc ARV khác, và thời gian điều trị thuốc này nên giới hạn ngắn nhất có thể và cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân [11]
Tại Việt Nam, các phác đồ điều trị HIV/AIDS cũng đã có các thay đổi tương ứng với khuyến cáo của WHO, phác đồ ưu tiên được chuyển đổi từ AZT (hoặc d4T)/3TC/NVP (năm 2009) sang phác đồ TDF/3TC/EFV (hoặc NVP) (năm 2011)
Sự thay đổi trong các khuyến cáo của Bộ Y tế về phác đồ điều trị được trình bày chi tiết trong bảng 1.2 [2],[3],[4]
Trang 15Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
TDF + 3TC/FTC + NVP/ EFV
AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC
Phác đồ
bậc 2
Ưu tiên
TDF + 3TC + AZT + LVP/r AZT + 3TC +
LPV/r hoặc ATV/r
AZT + 3TC/FTC + LPV/r hoặc ATV/r ddI + ABC +
LVP/r
Thay thế
ddI + ABC + LVP/r
TDF + 3TC+
LPV/r hoặc ATV/r
TDF + 3TC/FTC + LPV/r hoặc ATV/r
AZT + 3TC + LVP/r
EFV/NVP + ddI + LVP/r
Ghi chú: LPV/r: thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir; ATV/r: thuốc kết hợp atazanavir và ritonavir)
Bên cạnh đó, tiêu chuẩn điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV tại Việt Nam ngày càng được mở rộng, giúp người bệnh được điều trị sớm, làm tăng mạnh số lượng bệnh nhân được tiếp cận điều trị bằng ARV Đến ngày 27/7/2017, Bộ Y tế đã có khuyến cáo điều trị ARV cho tất cả các trường hợp nhiễm HIV, không phụ thuộc số lượng tế bào TCD4 và giai đọan lâm sàng [6] Sự thay đổi trong các khuyến cáo của Bộ Y tế
về tiêu chuẩn bắt đầu điều trị được trình bày chi tiết trong bảng 1.3
Trang 16Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV Tài liệu Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV
Quyết định số
3003/QĐ-BYT
của Bộ Y Tế ngày
19/8/2009 [2]
Nếu có xét nghiệm CD4, chỉ định điều trị ARV khi:
- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 4, không phụ thuộc
- Giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4 bao gồm cả mắc lao
- Có biểu hiện của viêm gan B (VGB) mạn tính nặng - Phụ nữ mang thai và phụ nữ đang cho con bú nhiễm HIV
- Người nhiễm HIV có vợ/chồng không bị nhiễm HIV
- Người nhiễm HIV thuộc các quần thể nguy cơ bao gồm: người tiêm chích ma túy, phụ nữ bán dâm, nam quan hệ tình dục đồng giới
- Người nhiễm HIV ≥ 50 tuổi
- Người nhiễm HIV sinh sống, làm việc tại khu vực miền núi, hải đảo, vùng sâu, vùng xa
Trang 17Tài liệu Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV
1.2.1 Sơ lược về đặc tính dược lý, dược động học của tenofovir
Tenofovir disoproxil fumarat (TDF) là một thuốc thuộc nhóm ức chế enzym sao chép ngược loại nucleotid (NRTI) Các NRTI ức chế enzym sao chép ngược bằng cách gắn các nucleic giả vào ADN của virus mới được tạo thành làm chuỗi ADN đó không thể kéo dài TDF là ester fumarat của tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil được hấp thu và chuyển hóa thành dạng có hoạt tính tenofovir monophosphat Sau
đó, tiếp tục được chuyển thành tenofovir diphosphat trong tế bào Dạng diphosphat này sẽ gắn vào ADN, ức chế cạnh tranh enzym sao chép ngược của HIV làm ngừng tổng hợp ADN của HIV – 1 Thuốc cũng ức chế polymerase của virus viêm gan B [12]
TDF được bào chế dưới dạng thuốc bột 40mg, viên nén 150 – 200 – 250 – 300
mg TDF Viên nén kết hợp 2 thuốc : TDF 300 mg + emtricitabin 200 mg ; Viên nén kết hợp 3 thuốc : TDF 300 mg + emtricitabin 200 mg + efavirenz 600 mg (hoặc rilpivirin hydrochlorid 25 mg); Viên nén kết hợp 4 thuốc: TDF 300 mg + emtricitabin
200 mg + envitegravir 150 mg + cobicistat 150 mg 300 mg TDF tương đương với khoảng 245 mg tenofovir disoproxil hay khoảng 1136 mg tenofovir dạng base [12] Tuy nhiên, trong chương trình phòng chống HIV/AIDS tại Việt Nam, TDF được cung cấp dưới các dạng thuốc bột, viên nén TDF 150 mg, 200 mg, 300mg ; Viên nén kết hợp 3 thuốc : TDF 300 mg + Lamivudin 300 mg + Efavirenz 600 mg [4]
Hiện nay, TDF được khuyến cáo sử dụng rộng rãi như một lựa chọn đầu tay trong các hướng dẫn điều trị HIV trên thế giới [40],[41], do những đặc tính an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong phác đồ phối hợp, sử dụng tiện lợi (1 viên/ngày) giúp tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân [20]
Trang 181.2.2 Đặc tính dược động học
Hấp thu : TDF có sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 25% Sau khi uống
1 liều TDF trung bình cho bệnh nhân nhiễm HIV, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh đạt được trong vòng 1,0 giờ khi bệnh nhân nhịn ăn và trong vòng 2 giờ khi dùng chung với thực phẩm Giá trị Cmax và AUC đạt được tương ứng là 326 ng/ml và
3324 ng.h/ml AUC trung bình giữa tenofovir dạng bột uống và dạng viên nén tương
tự nhau Sử dụng 1 viên TDF 300 mg sau 1 bữa ăn nhiều chất béo (700 – 1000 kcal, chứa 40 – 50% chất béo) làm tăng sinh khả dụng đường uống, AUC0- của TDF đạt khoảng 40%, Cmax khoảng 14% [44]
Phân bố : Sau khi uống TDF được phân phối hầu hết các mô, nồng độ cao nhất
đạt được tại gan, thận và nội mô ruột Tenofovir ít gắn với protein huyết tương (khoảng 7,2%) [44]
Chuyển hóa và thải trừ : TDF được thải trừ chủ yếu qua thận, khoảng 70 – 80%
thuốc được thải ra ngoài bằng hai cơ chế: lọc ở cầu thận kết hợp với bài tiết qua ống thận Độ thanh thải qua thận của TDF ước tính xấp xỉ 210 ml/phút, cao hơn tốc độ lọc cầu thận Điều này cho thấy hoạt động bài tiết tại ống thận là một phần quan trọng trong việc thải trừ TDF Sau khi uống, thời gian bán thải của tenofovir khoảng 12 - 18 giờ [44]
1.3 Độc tính trên thận của TDF
1.3.1 Dịch tễ
Trường hợp đầu tiên ghi nhận xuất hiện độc tính trên thận liên quan tới việc
sử dụng TDF là vào năm 2002 trên một bệnh nhân có chức năng thận trước điều trị hoàn toàn bình thường [36] Kể từ đó tới nay, nhiều trường hợp rối loạn chức năng thận liên quan tới việc sử dụng tenofovir đã được báo cáo Tổn thương thận liên quan đến TDF có thể biểu hiện ở hai dạng chính Thứ nhất là suy thận cấp, thường xuất hiện trong những tháng đầu điều trị kèm theo suy giảm chức năng lọc cầu thận Thứ hai là rối loạn chức năng ống thận, thường ở mức độ nhẹ, rất hiếm khi xuất hiện biểu hiện của hội chứng Fanconi [20],[21] Với các triệu chứng đặc trưng như đường niệu
ở những bệnh nhân có nồng độ glucose trong máu ở mức bình thường, phosphat niệu kèm theo giảm nồng độ phosphat huyết, protein niệu (thường ở mức nhẹ), hạ kali máu, nhiễm toan chuyển hóa, một số trường hợp có thể ghi nhận được hiện tượng đái
Trang 19đó chức năng cầu thận được đánh giá bằng nồng độ creatinin huyết thanh hoặc độ thanh thải creatinin (ClCr) của các nhóm bệnh nhân đều có giá trị ban đầu nằm trong giới hạn bình thường [24] Kết quả cho thấy rối loạn chức năng ống thận xuất hiện với tỷ lệ cao hơn ở những bệnh nhân có sử dụng TDF và ghi nhận được 3 trường hợp bệnh nhân xuất hiện hội chứng Fanconi Điều đáng chú ý là cả 3 trường hợp này đều
có độ thanh thải creatinin nằm trong giới hạn bình thường
Nhiều nghiên cứu cho thấy mức lọc cầu thận (GFR) không giảm hoặc chỉ giảm
ở mức nhẹ đến trung bình ở nhóm bệnh nhân sử dụng TDF so với nhóm bệnh nhân
sử dụng các thuốc kháng virus khác [13],[19] Một nghiên cứu được tiến hành tại Zambia trên 62 230 bệnh nhân nhiễm HIV cho thấy, việc sử dụng TDF ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy giảm nhẹ làm tăng nguy cơ giảm eGFR
ở mức trung bình (OR=3,11 ; CI 95% : 2,52-3,87) và nặng (OR=2,43 ; CI 95% : 3,28) so với nhóm bệnh nhân không sử dụng TDF trong phác đồ điều trị [31]
1,80-Trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Kính và cộng sự tại Việt Nam, bệnh nhân được coi là xuất hiện độc tính trên thận khi eGFR tính theo công thức MDRD giảm dưới 60 ml/phút (tương ứng với mức suy thận mạn độ I trong thang phân loại suy thận mạn của KDIGO 2012), tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV có
sử dụng phác đồ chứa TDF là 7,3% [29] Một nghiên cứu của Nishijima và cộng sự tại Nhật Bản năm 2014 định nghĩa biến cố trên thận khi eGFR giảm hơn 25% so với trước khi bắt đầu điều trị, tỷ lệ ghi nhận độc tính trên thận là 40,8% với thời gian theo dõi 10 năm [32] Tỷ lệ này trong một nghiên cứu hồi cứu khác của cùng nhóm tác giả thực hiện năm 2011 chỉ là 19,6% [33] Trong nghiên cứu khác kết hợp vừa hồi cứu vừa tiến cứu của Chaisiri và cộng sự tại Thái Lan (2010), tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận là 19,3% [27] Hai nghiên cứu gần đây của Nguyễn Tiến Pháp (2016) và Lã Thị
Trang 20Lan (2016) trên bệnh nhân Việt Nam có định nghĩa biến cố trên thận tương tự (eGFR giảm hơn 25% so với trước khi bắt đầu điều trị) ghi nhận tỷ lệ biến cố lần lượt là 22,4% và 31,9% [7],[9]
Các yếu tố làm tăng nguy cơ gây độc trên thận của TDF là tuổi cao, cân nặng thấp, CD4 thấp, có tiền sử bệnh thận, đồng nhiễm viêm gan C, dùng kèm thuốc độc với thận, có tiền sử bệnh thận, hút thuốc lá, tải lượng virus cao [33],[36],[38] Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên thận liên quan đến TDF được trình bày trong bảng 1.4
Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện độc tính trên thận liên quan
eGFR ban đầu (trên 10
ml/phút/1,73 m2) 1,10 1,05 – 1,15 < 0,001 Nồng độ creatinin huyết thanh >
1.3.2 Cơ chế gây độc tính trên thận của tenofovir
Cơ chế gây độc tính trên thận của TDF hiện chưa được giải thích rõ ràng [20],[36] Cơ chế thứ nhất được đưa ra là do TDF gây độc tính lên ty thể của ống lượn gần (đặc biệt khi kết hợp với didanosin) thông qua ức chế ADN polymerase γ có
Trang 21nhiệm vụ sao chép ADN ty thể (mtADN) [20],[36],[38] Cơ chế thứ hai được đưa ra
là do tương tác thuốc trong quá trình thải trừ xảy ra ở ống thận làm giảm thải trừ TDF, tăng độc tính lên thận TDF được thải trừ ra khỏi cơ thể bằng lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận Thuốc được vận chuyển chủ động vào tế bào ống thận nhờ hệ vận chuyển organic anion transporters (OAT) và được bài tiết chủ động ra ngoài nhờ protein vận chuyển multidrug resistant protein-4 (MRP4) và multidrug resistant protein-2 (MRP2) Hai protein này theo thứ tự được mã hóa bởi gen ABCC4 và ABCC2 Didanosin tương tác với TDF thông qua cạnh tranh với OAT, trong khi các thuốc adefovir, ritonavir và cidoforvir tương tác với TDF thông qua ảnh hưởng đến MRP2 Ngoài ra, hiện tương đa hình liên quan tới các gen ABCC4 và ABCC2 cũng
là cơ chế gây độc trên thận của TDF [20],[36]
Vị trí tác động chính gây độc trên thận của TDF là ở ống thận (ống lượn gần) [20],[36],[40] Tổn thương thận liên quan đến TDF có thể biểu hiện ở hai dạng chính Thứ nhất là suy thận cấp tính, thường trong những tháng đầu điều trị cùng với suy giảm chức năng lọc cầu thận Thứ hai là rối loạn chức năng ống thận thường ở mức
độ nhẹ và chỉ có rất hiếm các trường hợp biểu hiện hội chứng Fanconi (đặc trưng bởi
sự tăng protein niệu, acid amin niệu, phosphat niệu, glucose niệu, mất bicarbonat và
có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa) [20],[21]
Hình 1.2 Bài tiết tenofovir tại tế bào ống thận [20]
Theo kết quả tổng quan hệ thống và phân tích meta thực hiện bởi Cooper và cộng sự, phác đồ chứa TDF liên quan tới việc suy giảm chức năng thận có ý nghĩa thống kê so với phác đồ không chứa TDF nhưng ảnh hưởng trên lâm sàng không đáng
kể [18]
Trang 221.3.3 Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên thận
Để xác định ảnh hưởng của TDF ở bệnh nhân HIV, các nghiên cứu đã sử dụng phương pháp xác định độc tính trên thận dựa trên sự thay đổi của nồng độ creatinin huyết thanh trước và sau khi bắt đầu điều trị bằng TDF Ngoài ra, một số nghiên cứu khác còn sử dụng các xét nghiệm đặc biệt như protein niệu, mật độ xương, nồng độ phosphat huyết tương nhằm xác định sớm những trường hợp có tổn thương ống lượn gần [15],[24] Căn cứ xác định độc tính trên thận dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh cũng rất khác nhau giữa các nghiên cứu, phần lớn dựa trên: mức độ tăng của nồng độ creatinin huyết thanh sau khi sử dụng TDF so với giá trị ban đầu, mức độ giảm của mức lọc cầu thận so với ban đầu hoặc việc giảm mức lọc cầu thận so với một giá trị ngưỡng (cut-off) đã quy định trước đó Mức lọc cầu thận thường được tính bằng công thức Cockcroft-Gault, công thức MDRD và công thức CKD-EPI 2009 dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh [15],[20],[32],[33]
Nhằm theo dõi độc tính trên thận của TDF, hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế năm
2015 khuyến cáo theo dõi độc tính trên thận liên quan tới TDF qua thực hiện xét nghiệm nồng độ creatinin huyết thanh định kỳ 6 -12 tháng 1 lần hoặc khi nghi ngờ có tổn thương thận Trong trường hợp độ thanh thải creatinin huyết thanh giảm xuống dưới 50ml/phút cần hiệu chỉnh giảm liều TDF và đổi sang phác đồ khác không chứa TDF nếu ClCr< 15 ml/phút [4] Trong khi đó, hướng dẫn mới nhất của WHO năm
- Có thể theo dõi huyết áp thường xuyên để đánh giá tình trạng tăng huyết áp
- Dùng que thử nước tiểu (urine dipsticks) để phát hiện glucose niệu liên quan đến độc tính nặng trên thận của TDF ở những người bệnh sử dụng phác đồ có TDF không mắc kèm đái tháo đường
Trang 23- Nếu thực hiện được xét nghiệm creatinin huyết thanh, sử dụng mức lọc cầu
thận ước tính lúc ban đầu trước khi bắt đầu phác đồ TDF
- Không sử dụng TDF khi mức lọc cầu thận ban đầu <50 ml/phút hoặc cho
người bệnh đái tháo đường lâu năm, tăng huyết áp chưa được kiểm soát
- Sử dụng công thức Cockcroft-Gault hoặc công thức MDRD (Modification of
Diet in Renal Disease) để tính toán mức lọc cầu thận ước tính eGFR
1.3.4 Ý nghĩa lâm sàng
Tỷ lệ xuất hiện độc tính thay đổi rất khác nhau giữa các nghiên cứu, nhưng các
kết quả đều cho thấy việc sử dụng TDF ở bệnh nhân HIV chỉ làm giảm nhẹ hoặc vừa
mức lọc cầu thận ước tính, một số ít trường hợp xuất hiện suy thận cấp tính và rất ít
các trường hợp biểu hiện hội chứng Fanconi [20],[31] Trong nghiên cứu của Jose và
cộng sự, sự suy giảm không phục hồi mức lọc cầu thận ước tính ở bệnh nhân HIV
sau khi bắt đầu sử dụng phác đồ có chứa TDF được ghi nhận với tỷ lệ 38,6% [22],
bệnh nhân có mức eGFR ban đầu thấp và thời gian sử dụng TDF kéo dài có nguy cơ
suy giảm eGFR không hồi phục cao hơn những bệnh nhân khác trong nghiên cứu
Trang 24Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS được điều trị ban đầu bằng phác đồ có chứa TDF tại Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Bắc Giang
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS người lớn (≥ 18 tuổi)
Bệnh nhân bắt đầu điều trị với phác đồ có chứa TDF từ ngày 02/11/2011 đến hết ngày 31/10/2016 tại Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Bắc Giang
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Phụ nữ có thai khi bắt đầu điều trị hoặc trong quá trình theo dõi
Bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin huyết thanh trong vòng 90 ngày trước khi bắt đầu điều trị
Bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin huyết thanh trong quá trình điều trị bằng các phác đồ chứa TDF tính đến hết ngày 30/4/2017
Bệnh nhân có thời gian theo dõi điều trị ít hơn 6 tháng
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu, theo dõi dọc, không can thiệp bệnh nhân thông qua ghi nhận thông tin từ bệnh án vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 4)
Thông tin được trích xuất từ bệnh án vào phiếu thu thập thông tin bao gồm : + Thông tin chung của bệnh nhân : mã bệnh án, năm sinh, giới tính, chiều cao, yếu tố nguy cơ nhiễm HIV, tiền sử dị ứng thuốc, tình trạng đặc biệt (viêm gan B, C, nghiện ma túy, khác) và giai đoạn lâm sàng
+ Thông tin về bệnh nhân trước khi bắt đầu sử dụng phác đồ có chứa TDF và thông tin bệnh nhân vào các lần tái khám có xét nghiệm creatinin huyết thanh, AST, ALT, Hb tới hết ngày 30/4/2017, bao gồm: ngày khám, phác đồ đang sử dụng tại thời điểm khám, lý do chuyển đổi phác đồ (nếu có), chế độ liều, xét nghiệm creatinin huyết thanh, cân nặng của bệnh nhân, tải lượng virus, số lượng CD4, xét nghiệm
Trang 25hemoglobin huyết tương, xét nghiệm transaminase (AST và ALT), bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm và thông tin về tình trạng điều trị của bệnh nhân
+ Biến cố bất lợi trên thận liên quan đến TDF được theo dõi thông qua nồng
độ creatinin huyết thanh Ghi nhận biến cố bất lợi khi mức độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) giảm hơn 25% so với eGFR trước lúc bắt đầu điều trị Chỉ số eGFR trước lúc bắt đầu điều trị được tính dựa trên kết quả xét nghiệm creatinin huyết thanh thực hiện trong vòng 90 ngày trước khi bắt đầu điều trị Giá trị eGFR được tính theo công thức Cockcroft-Gault có hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể [37]:
Công thức Cockcroft-Gault có hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể :
H = chiều cao tính bằng centimet
Quy đổi creatinin huyết thanh 1mg/dL = 88,4 µmol/L
2.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, phác đồ điều trị, yếu tố nguy cơ lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng khi bắt đầu điều trị, giai đoạn miễn dịch (phân loại theo số
tế bào CD4/mm3), chỉ số BMI, cân nặng trung bình Tình trạng duy trì điều trị của bệnh nhân, các trường hợp phải đổi phác đồ trong quá trình sử dụng TDF, lý do chuyển đổi phác đồ Các thông tin về bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm được ghi nhận
có độc tính trên thận (phụ lục 3)
Đặc điểm biến cố bất lợi trên thận: tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi, xác suất gặp biến cố bất lợi theo thời gian, xử trí khi gặp biến cố bất lợi và mức độ nghiêm trọng của biến cố phân loại theo thang RIFL [23] và thang phân loại bệnh thận mạn KDIGO
2012 [23]
Trang 26Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV có sử dụng phác đồ chứa TDF tại đơn vị Các yếu tố được đưa vào phân tích bao gồm: tuổi, giới tính, chỉ số BMI, giai đoạn lâm sàng, số lượng CD4/mm3trước điều trị, nồng độ hemoglobin, mức lọc cầu thận ước tính trước điều trị, bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C, virus viêm gan B, đái tháo đường, tăng huyết áp, nhiễm trùng cơ hội, đồng nhiễm lao, thuốc dùng kèm được ghi nhận có thể gây độc tính trên thận (phụ lục 3)
2.2.3 Xử lý số liệu
Các số liệu thu thập được từ bệnh án được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 4), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2016 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0 để xử lý và phân tích các yếu tố ảnh hưởng
Nghiên cứu tiến hành phân tích đơn biến, sau đó phân tích đa biến để xác định các yếu tố ảnh hưởng tới tần suất xuất hiện độc tính Trong đó:
Phân tích đơn biến: sử dụng mô hình phân tích hồi quy tuyến tính Cox áp dụng cho từng biến độc lập để tìm hiểu ảnh hưởng của các biến số độc lập lên tần suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thận
Phân tích đa biến: tiến hành qua 2 bước:
Bước 1: Kiểm tra sự liên quan của các biến đã liệt kê ở trên nhằm tìm ra các
biến độc lập với nhau Tập hợp các biến trong mô hình sẽ được kiểm tra tính đa cộng tuyến thông qua giá trị VIF (variance inflation factor) Những biến có giá trị VIF >
10 sẽ được cân nhắc loại ra khỏi mô hình phân tích Ngoài ra, các cặp biến có nghi ngờ cộng tuyến tính với nhau sẽ được tiến hành kiểm tra như sau:
Biến liên tục - biến liên tục: Dùng kiểm định person correlation
Biến liên tục - biến nhị phân: Dùng kiểm định t-student
Biến nhị phân - biến nhị phân: Dùng kiểm định χ2
Nếu các kiểm định cho giá trị p <0,05, chứng tỏ cặp biến đó tương quan với nhau, nghiên cứu sẽ tiến hành chọn một biến thích hợp trong 2 biến đó để đưa vào phân tích đa biến
Trang 27Bước 2: Đưa các biến độc lập vào phân tích đa biến khám phá (exploration)
dựa trên mô hình phân tích hồi quy đa biến Cox theo phương pháp Stepwise Backward
Mô tả phương pháp: Mô hình thể hiện sự ảnh hưởng của các biến độc lập lên
biến phụ thuộc được biểu diễn bằng phương trình:
ln[h(t)] = ln[h0(t)] + β1x1+… + βnxn + Ɛ Trong đó :
- ln[h(t)] là biến phụ thuộc với h(t) là hàm hazard theo thời gian t
- h0(t) là hàm hazard nền ứng với trường hợp các biến số độc lập bằng 0 xn
là biến độc lập thứ n
- βn là hệ số hồi quy ứng với biến độc lập xn Ɛ là sai số ngẫu nhiên
Do các biến số đưa vào là biến số ghi nhận tại thời điểm ban đầu nên không phụ thuộc thời gian, do đó mô hình hồi quy Cox với biến số độc lập không phụ thuộc thời gian được lựa chọn Phương pháp Stepwise Backward sẽ tiến hành thử nghiệm loại ra từng biến trong mô hình Biến xi có giá trị p lớn nhất trong các biến của mô hình và > 0,1 sẽ được đưa ra khỏi mô hình
Trang 28Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
3.1.1 Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Quá trình lựa chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn của nghiên cứu được trình bày trong hình 3.1
Hình 3.1 Sơ đồ tuyển chọn bệnh nhân trong nghiên cứu
Bệnh nhân người lớn (≥18 tuổi) bắt đầu điều trị HIV/AIDS từ ngày 02/11/2011
đến hết ngày 31/10/2016 tại TTKSBT Bắc Giang
N = 264
Bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng phác đồ có chứa TDF
N = 225
- Bệnh nhân có thai trong quá trình điều trị, theo dõi: 6
- Bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin huyết thanh
trong vòng 90 ngày trước khi bắt đầu điều trị: 10
- Bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin huyết thanh
trong quá trình điều trị: 15
- Bệnh nhân có thời gian theo dõi điều trị ít hơn 6 tháng:
Trang 29Số lượng bệnh nhân người lớn (≥18 tuổi) bắt đầu điều trị HIV/AIDS từ ngày 02/11/2011 đến hết ngày 31/10/2016 tại TTKSBT Bắc Giang là 264 bệnh nhân, trong
đó có 225 bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng phác đồ có chứa TDF, 11 bệnh nhân bắt đầu điều trị HIV/AIDS bằng phác đồ không chứa TDF như AZT/3TC/EFV và AZT/3TC/NVP; có 28 bệnh nhân chuyển từ phòng khám khác tới Số bệnh nhân tiếp tục bị loại trừ do không thỏa mãn tiêu chuẩn loại trừ là 61 bệnh nhân, bao gồm 6 bệnh nhân có thai trong quá trình sử dụng TDF, 10 bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin huyết thanh trong vòng 90 ngày trước khi bắt đầu điều trị, 15 bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin huyết thanh trong quá trình điều trị, 30 bệnh nhân có thời gian theo dõi điều trị ít hơn 6 tháng (gồm các bệnh nhân bỏ trị, chuyển đi, tử vong) Số lượng bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu và được theo dõi độc tính trên thện là 164 Số bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng phác đồ có chứa TDF theo từng năm được thống kê tại bảng 3.1
Bảng 3.1 Số lượng bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng phác đồ chứa TDF
3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân bao gồm: giới tính, tuổi, phác đồ chứa TDF được sử dụng, yếu tố nguy cơ lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch (phân loại theo số lượng tế bào CD4, phụ lục 1), cân nặng trung bình, tình trạng BMI (phụ lục 2), bệnh mắc kèm, sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc trên thận và thời gian theo dõi trung bình được mô tả trong bảng 3.2
Trang 30Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Giai đoạn lâm sàng
Giai đoạn miễn dịch
Bình thường/Suy giảm không đáng kể (CD4
Trang 31Thang phân loại chỉ số BMI
Thời gian theo dõi
Thời gian theo dõi (tháng)
Thời gian theo dõi trung bình 28,6 ± 16,0 Ngắn nhất: 6,1 Dài nhất: 65,1
Trang 32Trong mẫu nghiên cứu, bệnh nhân nam giới chiếm tỉ lệ cao hơn (56,10%) Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu là 35,9 (±9,7) Trong đó, bệnh nhân ở độ tuổi 30-39 chiếm tỷ lệ cao nhất (54,27%)
Bệnh nhân lây nhiễm HIV qua con đường tình dục chiếm tỷ lệ khá lớn (43,90%), tiếp theo là đường tiêm chích ma túy (25,61%) Tại thời điểm bắt đầu theo dõi, số bệnh nhân đang ở giai đoạn lâm sàng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất với 77/164 bệnh nhân (46,95%), tiếp đến là giai đoạn lâm sàng 3 với 56 bệnh nhân (34,15%) Về giai đoạn miễn dịch phân theo mức CD4, đa số bệnh nhân ở giai đoạn suy giảm nặng CD4
< 200 (33,54%) hoặc suy giảm tiến triển CD4: 200 – 349 (29,88%)
Cân nặng trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 51,4 (± 8,4) kg với BMI trung bình 19,7 (± 2,7) Phần lớn bệnh nhân có chỉ số BMI ở mức bình thường (59,15%) Tỷ lệ bệnh nhân gầy (BMI<18,5) khá cao (35,37%) Số bệnh nhân tiền béo phì (BMI nằm trong khoảng 25-30) chiếm tỷ lệ thấp (5,49%)
Về bệnh lý mắc kèm, 18,9% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đồng nhiễm vi rút viêm gan C (31/164 bệnh nhân), tỷ lệ nhiễm virut viêm gan B là 10,37% (17/164 bệnh nhân), số bệnh nhân không có thông tin về xét nghiệm viêm gan chiếm tỷ lệ khá cao, đối với virus viêm gan C là 43,3%, virus viêm gan B là 18,9% Tỷ lệ bệnh nhân đồng nhiễm lao là 6,1%, tỷ lệ âm tính với bệnh lao là 93,9% Bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc trên thận tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng TDF chiếm tỉ lệ cao với 94/164 bệnh nhân (57,32%), tuy nhiên thuốc gây độc cho thận được ghi nhận trong nghiên cứu chỉ bao gồm cotrimoxazol (là thuốc được sử dụng trong chương trình với mục đích điều trị dự phòng nhiễm trùng cơ hội)
Phác đồ chủ yếu được sử dụng là TDF/3TC/EFV với 150/164 bệnh nhân (91,46%), có 14 bệnh nhân (8,54%) sử dụng phác đồ TDF/3TC/NVP
Thời gian theo dõi bệnh nhân được tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu sử dụng phác
đồ có chứa TDF đến hết ngày 30/4/2017, riêng với bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc
bỏ trị, thời gian này được tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu điều trị thuốc TDF đến thời điểm bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, thời gian theo dõi trung bình là 28,6 (±16,0) tháng với thời gian theo dõi ngắn nhất và dài nhất tương ứng là 6,1 tháng và 65,1 tháng
Trang 33Tê bì các chi, nghi