kiểm nghiệm dược phẩm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH HUY THỤC NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA BROMHEXIN VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG CHỨA AMOXICILIN VÀ BROMHEXIN LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH HUY THỤC NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA BROMHEXIN VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG CHỨA AMOXICILIN VÀ BROMHEXIN LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh Nơi thực đề tài: - Trường Đại học Dược Hà Nội - Cơng ty CP Dược -VTYT Thanh Hóa - Thephaco Thời gian thực hiện: từ 15/01/2015 đến 15/05/2015 HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời chân thành cảm ơn tới thầy giáo TS Nguyễn Trần Linh tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi q trình thực hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn tới Ban lãnh đạo công ty, bạn đồng nghiệp cơng tác phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, xưởng Tân dược cơng ty cổ phần Dược - VTYT Thanh Hóa nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin cảm ơn quan tâm Ban giám hiệu, phòng đào tạo thầy dạy dỗ tơi suốt q trình học tập Thanh Hóa, ngày 20/05/2015 Học viên Trịnh Huy Thục MỤC LỤC Bảng chữ viết tắt ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bromhexin hydroclorid 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định liều dùng 1.1.6 Chống định 1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) lưu ý sử dụng 1.2 Đại cương amoxicilin 1.2.1 Cơng thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.2.4 Dược động học 1.2.5 Chỉ định liều dùng 1.2.6 Chống định 1.2.7 Tác dụng không mong muốn lưu ý sử dụng 1.3 Đại cương viên nang cứng chứa amoxicilin bromhexin 1.3.1 Vài nét viên nang Amohexin 1.3.2 Công thức bào chế 1.3.3 Quy trình sản xuất 1.3.4 Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan viên nang cứng CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu 2.2 Phương tiện, thiết bị nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nang cứng chứa amoxicilin bromhexin 2.3.2 Phương pháp đánh giá số tiêu hạt viên nang cứng 2.3.3 Thẩm định quy trình sản xuất CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết khảo sát độ hòa tan nguyên liệu, viên đối chiếu viên nang cứng chứa amoxicilin bromhexin 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức đến độ hòa tan bromhexin 3.2.1 Kết khảo sát ảnh hưởng kích thước tiểu phân dược chất 3.2.2 Kết khảo sát ảnh hưởng số tá dược siêu rã 3.2.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tá dược dính 3.2.4 Kết hợp biện pháp rã rã 3.2.5 Nhận xét 2 2 3 5 5 6 7 8 10 13 13 14 15 15 15 18 21 21 22 22 24 27 29 33 3.3 Kết thẩm định quy trình sản xuất 3.3.1 Giai đoạn sấy khơ 3.3.2 Giai đoạn xát hạt khô 3.3.3 Giai đoạn bao trơn trộn đồng 3.3.4 Giai đoạn đóng nang 3.3.5 Giai đoạn ép vỉ 3.3.6 Kết luận CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân đến độ hòa tan bromhexin hydroclorid 4.2 Ảnh hưởng tá dược siêu rã đến độ hòa tan bromhexin hydroclorid viên nang cứng Amohexin 4.3 Ảnh hưởng sử dụng kết hợp biện pháp “rã trong” với biện pháp “rã ngoài” KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CHỮ VIẾT TẮT ADR BP DĐVN IV DST TDSR USP NỘI DUNG Adverse Drug Reaction Dược điển Anh ( British Pharmacopeia ) Công thức phân tử Dược điển Việt Nam IV Natri tinh bột glycolat (SSG) Sắc ký lỏng hiệu cao (High perfomance liquid chromatography) Khối lượng phân tử Povidon K30 Tá dược siêu rã Dược điển Mỹ ( The United States Pharmacopeia ) 34 34 35 36 38 40 40 41 41 41 42 43 DANH MỤC CÁC BẢNG ST T 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 TÊN BẢNG TRANG Bảng 1.1: Công thức bào chế cho viên nang cứng Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược hóa chất Bảng 2.2: Thiết bị Bảng 3.1: Kết đánh giá viên nang cứng Amohexin Bảng 3.2: Độ hòa tan amoxicilin bromhexin 12 13 20 hydroclorid theo thời gian Bảng 3.3: Độ hòa tan amoxicilin bromhexin hydroclorid theo thời gian từ viên nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn Bảng 3.4: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng tá dược siêu rã Bảng 3.5: Bảng kết độ rã viên nang cứng từ CT1 đến CT4 Bảng 3.6: % hòa tan amoxicilin bromhexin hydroclorid từ CT1 đến CT4 theo thời gian Bảng 3.7: Công thức bào chế viên nang cứng thay đổi tá dược dính Bảng 3.8: Độ hòa tan amoxicilin bromhexin hydroclorid theo thời gian CT5 Bảng 3.9: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng tá dược siêu rã với mục đích kết hợp rã rã ngồi Bảng 3.10: Kết độ rã CT6 đến CT11 Bảng 3.11: Kết độ hòa tan CT6 đến CT11 Bảng 3.12: Kết độ ẩm Bảng 3.13: Kết phân bố kích thước hạt Bảng 3.14: Kết độ phân tán hàm lượng Bảng 3.15: Kết độ trơn chảy cốm Bảng 3.16: Kết độ đồng khối lượng Bảng 3.17: Kết độ hòa tan Bảng 3.17: Kết xác định độ kín vỉ 21 23 25 26 26 29 29 32 34 34 37 38 39 40 41 43 44 DANH MỤC CÁC HÌNH ST T TÊN HÌNH Hình 3.1: Đồ thị % hòa tan bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin theo thời gian Hình 3.2: Đồ thị % hòa tan amoxicilin từ viên Amohexin theo thời gian Hình 3.3: Đồ thị % hòa tan bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin viên sử dụng nguyên liệu bromhexin TRANG 21 22 24 hydroclorid nghiền mịn Hình 3.4: Đồ thị % hòa tan amoxicilin từ viên Amohexin 10 viên sử dụng nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn Hình 3.5: Đồ thị % hòa tan bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin mẫu viên CT1 đến CT4 Hình 3.6: Đồ thị % hòa tan amoxicilin từ viên Amohexin mẫu viên CT1 đến CT4 Hình 3.7: Đồ thị % hòa tan bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin viên thay đổi thành phần tá dược dính Hình 3.8: Đồ thị % hòa tan amoxicilin từ viên Amohexin viên thay đổi thành phần tá dược dính Hình 3.9 : Đồ thị % hòa tan bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin mẫu viên CT6 đến CT11 Hình 3.10 : Đồ thị % hòa tan amoxicilin từ viên Amohexin mẫu viên CT6 đến CT11 25 27 28 30 31 35 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, viên nang cứng dạng thuốc sử dụng nhiều điều trị có nhiều ưu điểm như: tiện sử dụng, dễ sản xuất sinh khả dụng thường không ổn định, đặc biệt với dược chất khó tan tan nước Do vậy, việc nghiên cứu cải thiện tăng độ hòa tan dược chất viên nang cứng hướng nghiên cứu nhiều nhà khoa học quan tâm Bromhexin chất điều hòa tiêu nhầy đường hơ hấp Do hoạt hóa tổng hợp sialomucin phá vỡ sợi mucopolysaccarid acid nên thuốc làm lỏng đờm quánh Thuốc làm long đờm dễ dàng hơn, nên làm đờm từ phế quản thoát ngồi có hiệu Khi kết hợp với kháng sinh amoxicilin biện pháp kết hợp tác dụng nhằm điều trị bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp đường hô hấp Không vậy, bromhexin làm tăng nồng độ kháng sinh vào nhu mơ phổi phế quản Như vậy, bromhexin có tác dụng thuốc bổ trợ điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, làm tăng tác dụng kháng sinh Bromhexin chất khó tan nước Vì sản xuất dược chất dạng viên nang cứng, cần phải ý độ hòa tan dược chất Trên thực tế công ty Cổ Phần Dược VTYT – Thanh Hóa chúng tơi sản xuất sản phẩm chứa amoxicilin bromhexin (viên nang Amohexin) Tuy bromhexin đạt độ hòa tan theo yêu cầu tiêu chuẩn sở (lượng dược chất hòa tan >= 70%) độ hòa tan đạt mức chưa cao (khoảng 80%) Xuất phát từ thực tế thực đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan bromhexin thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin bromhexin” với mục tiêu: Cải tiến cơng thức quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin bromhexin nhằm cải thiện độ hòa tan bromhexin Thẩm định quy trình sản xuất viên nang 10 * Điều kiện sắc ký - Cột : RP18, 250x4 mm, µm - Detector : UV 254 nm - Tốc độ dòng : 1,0 ml/ phút - Thể tích tiêm : 20 µl - Pha động : Đệm amoni acetat - Methanol (10:90) (Đệm amoni acetat: Dung dịch amoni acetat 0,02 M, điều chỉnh pH 5,0 acid phosphoric 10%) * Pha mẫu - Dung dịch chuẩn (1): Cân xác khoảng 50 mg Amoxicilin chuẩn cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml pha động, lắc đều, lắc siêu âm phút, thêm pha động vừa đủ đến vạch, trộn - Dung dịch chuẩn (2): Cân xác khoảng 40 mg Bromhexin hydroclorid chuẩn cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml pha động, lắc đều, lắc siêu âm phút, thêm pha động vừa đủ đến vạch, trộn Hút xác ml vào bình định mức dung tích 100 ml, vừa đủ pha động, trộn - Dung dịch chuẩn hỗn hợp: Hút xác ml dung dịch chuẩn (1) ml dung dịch chuẩn (2) vào bình định mức dung tích 20 ml, vừa đủ pha động, trộn - Dung dịch thử: Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình bột thuốc nang, nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với 50 mg Amoxicilin 0,8 mg Bromhexin hydroclorid vào bình định mức 100 ml, thêm ml nước, lắc Thêm khoảng 70 ml pha động, lắc đều, lắc siêu âm phút, thêm pha động vừa đủ đến vạch, trộn Hút xác ml vào bình định mức dung tích 20 ml, vừa đủ pha động, trộn Lọc dung dịch chuẩn thử qua màng lọc 0,45 µm Lần lượt tiêm dung dịch vào hệ thống sắc ký Tính hàm lượng Amoxicilin Bromhexin hydroclorid viên dựa vào diện tích pic sắc đồ dung dịch chuẩn, dung dịch thử lượng chất chuẩn cân Thẩm định quy trình: 2.1 Phần giới thiệu: - Hướng dẫn tổng quát thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng Amohexin - Có số liệu đầy đủ thẩm định lô sản xuất viên nang cứng Amohexin 2.2 Tóm tắt quy trình sản xuất: 2.2.1 Công thức: cho viên Bảng P.1: Công thức bào chế cho viên Thành phần Amoxicilin trihydrat dạng compact Tiêu chuẩn (tương đương với Amoxicilin 100%) Bromhexin hydroclorid 100% Polyplasdone XL10 Magnesi stearat Natri lauryl sulfat Ethanol 96 % Vỏ nang số (nâu nhạt – hồng nhạt) Khối lượng DĐVN IV 500 mg DĐVN IV BP 2013 DĐVN IV BP 2013 DĐVN IV mg 15 mg 6,62 mg 6,00 mg 0,25 µl TCCS CAP - 010 2.2.2 Sơ đồ quy trình sản xuất: SƠ ĐỒ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT TDSR (3/5 khối lượng công thức) Trộn bột kép Ethanol 96% Nhào lèn Xát hạt Sấy se Sửa hạt ẩm Bromhexin hydroclorid Sấy khô Amoxicilin (1/10 lượng công thức) Bao trơn trộn sơ Magnesi stearat Kiểm nghiệm sản phẩm trung gian Dập viên Xát hạt Magnesi stearat Trộn đồng Natri lauryl sulfat TDSR (còn lại) Amoxicilin Đóng nang (lượng lại cơng thức) Đánh bóng nang Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ép vỉ Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm Xuất xưởng 2.2.3 Tóm tắt quy trình sản xuất gồm giai đoạn chính: Các bước bào chế sau: - Bromhexin hydroclorid DST trộn đồng - Phối hợp ethanol 96% với khối bột tạo thành khối ẩm - Xát hạt khối ẩm qua rây có lỗ mắt rây có kích thước mm - Sấy hạt 50 0C 30 phút - Sửa hạt qua rây có kích thước lỗ mắt rây 1,5 mm - Sấy tiếp khối bột 50 0C 20 phút (kiểm tra độ ẩm cốm khô cân xác định độ ẩm nhanh nhiệt độ 80oC (Độ ẩm % đến 3%) - Bao trơn trộn sơ (trộn hạt khô với phần magnesi stearat, 1/10 lượng amoxicilin) - Dập viên Điều chỉnh độ nén khối lượng thích hợp - Xát viên dập máy xát hạt, cỡ rây 1,5 mm thu hạt dập phá - Bao trơn trộn đồng - Đóng nang 2.3 Các lơ dùng thẩm định: Tên sản phẩm Số lô Cỡ lô (viên) Ngày sản xuất Amohexin 001 300 000 23/4/2015 Nơi sản xuất CT CP Dược – VTYT Thanh Hóa 2.4 Máy/ thiết bị/ dụng cụ dùng sản xuất: Bảng P.2: Thiết bị sản xuất ST T Tên thiết bị Đặc tính kỹ thuật Nước sản xuất Thiết bị sản xuất Tủ sấy điện CĐ - 01 - Công suất: 100kg - Nhiệt độ max: 1200C Máy xát hạt Quadro Max 180 kg Máy trộn chữ V 33 chày, Φ – 14 cm Máy dập viên ZP 33B cửa nang Máy đóng nang NJP – 1200 Máy đánh bóng nang CIJ – 150 - Tối đa 60 nhịp/ phút Máy ép vỉ CP 160 Max 150 kg, d 20 gam Cân DIGI 150 kg Max 300 gam, d mg Cân điện Shinko – dj300TW Máy xác định hàm ẩm nhanh MB 45 Thiết bị kiểm nghiệm Cân phân tích QC/QT-112-02 Cân xác định độ ẩm nhanh MA QC/QT-058-02 Máy thử độ rã QC/QT-059-02 Máy thử độ hòa tan QC/QT-062-02 Máy thử độ kín QC/QT-304-01 Máy HPLC Agilent 1200 QC/QT-012-02 Máy định lượng nước (K.F) QC/QT-109-02 Máy đo pH Prescia 900 QC/QT-009-02 Trung Quốc Canada Trung Quốc Trung Quốc Đài Loan Việt Nam Nhật Bản Nhật Bản Nhật Bản 2.5 Các bước sản xuất quan trọng thông số kỹ thuật trọng yếu: Giai Nguy dự đoạn kiến Xảy Ảnh Phát Ít/ hưởng Lớn/ Khó/dễ vừa/thường vừa/ Biện pháp xử lý xuyên Kiểm soát thời Trộn ướt gian trộn kiểm Hàm lượng khơng đồng sốt tá dược Lớn khó dính Thẩm định độ kết dính Kiểm sốt thời gian sấy, lượng Sấy Độ ẩm khơ khơng đạt Vừa Dễ nhiệt độ vào/ra Thẩm định độ ẩm Kiểm sốt cỡ Phân bố kích thước hạt Vừa Dễ thay đổi Thẩm định phân Tỷ trọng biểu kiến thay đổi bố kích thước Vừa Dễ không đồng cuối hạt Thẩm định tỷ trọng biểu kiến Kiểm soát thời Hàm lượng Trộn rây, lượng bột nạp vào máy Sửa hạt cốm/mẻ sấy Lớn khó gian trộn, tốc độ trộn, lượng bột nạp vào máy Độ trơn chảy thay đổi Vừa khó Thẩm định độ phân tán hàm lượng Kiểm tốcđọđộ Thẩmsoát định Khối lượng khơng đồng Đóng nang Lớn Dễ độ phân tán khối lượng trung bình Thẩm định độ Độ hòa tan khơng đạt Ép vỉ máy Thẩm định Lớn khó hòa tan Điều chỉnh máy Độ kín phoi Độ kín vỉ Vừa Dễ Thẩm định độ kín vỉ 2.6 Chỉ tiêu chấp nhận: Giai Thông số trọng yếu đoạn Yêu cầu trọng yếu - Thời gian sấy Sấy Chỉ tiêu - Phân bố nhiệt độ sấy - Nhiệt gió vào/ra Phương pháp Máy xác Độ ẩm 2,0% đến 3,0% định hàm cốm (CV ≤ 2,0 %) ẩm nhanh MB 45 Xác định > 1,4 mm: < 3,0 % Phân bố kích thước Sửa hạt Kích thước mắt rây hạt 0,71 – 1,4 mm: 10 ÷ 15 % 0,35 – 0,71 mm: 20 ÷40 % < 0,35 mm: 40 ÷ 60 % phân bố kích thước hạt rây chuẩn 1,41mm; 0,71 mm; 0,35 mm Tỷ trọng biểu kiến Độ phân tán - Thời gian trộn Trộn - Tốc độ trộn cuối hàm lượng Độ trơn Các giá trị phải đồng lô CV ≤ 2,0 % Các giá trị phải chảy đồng cốm lơ Khơng Thực nghiệm Định lượng Đánh giá hệ số góc α 80% hàm - Thơng số máy đóng - Độ hòa tan lượng Đóng nang - Khối amoxicilin nang - Tốc độ đóng nang lượng nang khơng Độ hòa tan 70 % hàm lượng bromhexin Ép vỉ - Thơng số máy ép vỉ Độ kín - Tốc độ ép vỉ vỉ Khơng có vỉ hở Thực nghiệm 2.7 Kế hoạch sơ đồ lấy mẫu: 2.7.1 Kế hoạch: Giai đoạn Thời điểm Số lượng mẫu Phép thử Sấy khô 14 phút, 17 phút, 20 phút kể từ lúc sấy mẫu x 20 g (theo sơ đồ) Độ ẩm cốm Xát hạt khô phút, phút, 10 phút kể từ lúc chạy máy mẫu x 100 g (ngẫu nhiên) mẫu x 100 g (ngẫu nhiên) Bao trơn trộn đồng phút, phút, 10 phút kể từ lúc chạy máy Tỷ trọng biểu kiến Phân bố kích thước hạt Độ phân tán hàm lượng Đóng nang Ép vỉ mẫu x 20 g (theo sơ đồ) 15 phút, 60 phút, 120 phút, 240 phút sau điều chỉnh máy đóng nang Bắt đầu, 60 phút, 120 phút, 240 phút mẫu x 100 g (ngẫu nhiên) Độ trơn chảy mẫu x 20 viên Độ đồng khối lượng mẫu x viên Độ hòa tan 20 vỉ x 10 viên Độ kín vỉ 2.7.2 Sơ đồ lấy mẫu: A, Lấy mẫu đánh giá độ ẩm (khay chứa cốm sấy, giai đoạn sấy khô) B, Độ phân tán hàm lượng (bao trơn trộn đồng nhất) 2.8 Kết thử nghiệm so sánh với yêu cầu 2.8.1 Giai đoạn sấy khô: - 03 khay cốm đặt tủ sấy Khay Khay Khay - Lấy khay 05 mẫu thời điểm theo sơ đồ lấy mẫu - Nhiệt độ gió vào: 50 0C Nhiệt độ gió ra: 36 0C Bảng P.4: Kết độ ẩm Thời điểm Vị trí Khay Khay Khay 3,5 3,4 3,3 3,4 3,4 4,4 14 phút 3,2 3,2 3,3 3,4 3,3 3,4 3,3 3,4 3,5 3,1 2,9 2,9 2,9 3,1 3,0 17 phút 2,9 2,9 3,2 3,1 3,0 3,0 3,0 2,9 3,1 2,4 2,6 2,6 2,4 2,3 2,4 20 phút 2,3 2,5 2,5 2,5 2,6 2,6 2,5 2,4 2,7 - Yêu cầu: độ ẩm cốm sau sấy phải đạt từ: 2,0 % ÷ 3,0 % Kết luận: - Căn vào kết cho thấy: thời gian để sấy khô vừa đủ để cốm có độ ẩm đạt theo yêu cầu phân bố nhiệt độ tủ sấy đạt yêu cầu độ ẩm cốm vị trí khay khác không đáng kể Kết luận: Đạt yêu cầu 2.8.2 Giai đoạn xát hạt khô: - Tốc độ xát hạt khơ: 400 vòng/ phút - Cỡ mắt rây: 1,5 mm - Bộ mắt rây chuẩn: 1,40 mm, 0,71 mm, 0,355 mm - Thời điểm lấy mẫu: phút, phút, 10 phút Bảng P.5: Kết phân bố kích thước hạt 0,71 ÷ 1,41 mm 0,35 ÷ 0,71 mm 1,4 mm 2.8.3 Giai đoạn bao trơn trộn đồng nhất: A, Độ phân tán hàm lượng: - Lấy mẫu vị trí theo sơ đồ thời điểm Mỗi mẫu làm: 02 lần/ mẫu Thời gian trộn: 10 phút Tính giá trị trung bình CV (%) Bảng P.6: Kết độ phân tán hàm lượng Thời Bromhexin hydroclorid TB TB điểm 97,5 97,7 105,1 104,7 104,9 98,1 98,3 104,5 104,2 104,4 104,3 104,1 98,6 98,6 98,6 phút 103,5 103,6 99,1 99,4 99,3 101,3 101,5 101,0 100,8 100,9 CV (%) 2,96 % 2,89 % 99,2 99,4 99,3 103,1 103,6 103,4 99,1 98,9 99,0 102,9 103,3 103,1 103,3 103,1 103,2 99,0 99,3 99,2 phút 103,0 103,4 103,2 99,1 99,4 99,3 101,4 101,6 101,5 101,4 101,7 101,6 CV (%) 2,03 % 2,02 % 102,5 101,5 102,0 102,4 102,1 102,3 101,7 101,6 101,7 100,1 100,3 100,2 10 101,4 100,9 101,2 101,4 101,7 101,6 101,8 101,2 101,5 102,7 102,9 102,8 phút 100,6 100,5 100,6 100,3 100,5 100,4 CV (%) 0,54 % 1,12 % - Yêu cầu: độ phân tán hàm lượng CV ≤ 2,0 % Vị trí Amoxicilin 97,8 98,4 103,9 103,6 101,7 Kết luận: - Căn vào kết cho thấy: thời gian 10 phút để trộn, tốc độ trộn đủ để cốm đồng (biểu thị độ phân tán hàm lượng vị tri đạt yêu cầu) - Kết luận: Đạt yêu cầu B, Độ trơn chảy cốm: Sử dụng phễu thủy tinh có góc mở 450 đường kính cuống phễu mm, giữ cuống phễu cách mặt phẳng nằm ngang cm cho bột chảy từ từ qua phễu đến đỉnh khối bột chạm cuống phễu xác định đường kính vòng bột tạo thành Tính góc α theo cơng thức : tgα = H/R Trong : H chiều cao khối bột R bán kính vòng bột Góc α phải nằm khoảng : 300 - 380 Bảng P.9: Kết độ trơn chảy Thời điểm phút phút 10 phút Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Góc α 420 430 420 420 430 380 390 370 390 380 340 350 330 330 340 Kết luận: - Căn vào kết cho thấy: thời gian 10 phút để trộn, tốc độ trộn đủ để cốm có độ trơn chảy tốt (biểu thị yêu cầu giá trị hệ số góc α) - Kết luận: Đạt yêu cầu 2.8.4 Giai đoạn đóng nang: A, Độ đồng khối lượng: - Số mẫu lấy lô sản xuất Thời điểm lấy mẫu : sau máy chạy 15 phút, 1h, 2h,4h Số mẫu : mẫu / lô Cỡ mẫu : 20 viên Cách lấy : lấy 20 viên liên tiếp đường viên nang Bảng P.10: Kết độ đồng khối lượng Số viên Lô sản xuất : 001 15 phút 60 phút mg mg 596,8 601,7 603,3 602,1 602,1 600,6 600,5 603,1 604,1 601,6 596,6 600,1 598,1 599,6 599,6 598,0 600,0 598,4 601,1 596,1 603,2 602,3 604,6 600,0 605,3 603,1 600,5 600,3 599,4 604,1 598,6 602,4 596,8 601,7 603,3 602,1 602,0 600,6 600,5 603,1 601,0 602,1 0,72 % 0,33 % -0,73 % -1,0 % Kết luận: Đạt 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 TB % (Max-TB)x100/TB % (Min-TB)x100/TB 120 phút mg 599,8 596,2 595,4 594,6 598,3 600,6 604,6 610,3 606,8 599,1 602,4 605,2 603,3 599,1 605,1 600,6 599,8 596,2 595,4 594,6 601,7 1,44 % -1,17 % 240 phút mg 600,1 598.1 610,5 605,2 608.1 610,3 606,7 604,4 598,1 602,4 600,1 598,7 597,3 596,4 604,8 602,1 600,1 598,1 610,5 605,2 602,7 1,30 % -1,03 % B, Độ hòa tan - Số mẫu lấy lô sản xuất Thời điểm lấy mẫu : sau máy chạy 15 phút, 1h, 2h,4h Số mẫu : mẫu / lô Cỡ mẫu : viên Cách lấy : lấy viên liên tiếp đường viên nang Bảng P.11: Kết độ hòa tan Thời điểm 15 phút Amoxicilin Bromhexin hydroclorid Thời điểm 60 phút Amoxicilin Bromhexin hydroclorid 93,4 94,1 99,7 98,2 % hàm lượng hoạt chất hòa tan 99,0 98,7 101,4 97,4 95,8 94,5 98,9 95,4 % hàm lượng hoạt chất hòa tan 98,4 95,3 98,7 95,6 95,7 96,0 93,9 96,3 99,7 97,7 94,1 97,8 Thời điểm 120 phút Amoxicilin Bromhexin hydroclorid Thời điểm 240 phút Amoxicilin Bromhexin hydroclorid % hàm lượng hoạt chất hòa tan 94,6 98,2 97,9 100,5 98,6 93,8 97,3 96,1 98,9 95,0 % hàm lượng hoạt chất hòa tan 96,7 95,9 99,5 97,8 98,4 94,6 93,3 98,3 97,1 97,7 Kết luận: Đạt 99,3 94,4 100,7 98,9 2.8.5 Giai đoạn ép vỉ: - Số mẫu lấy lô sản xuất Thời điểm lấy mẫu : Bắt đầu, 60 phút, 120 phút, 240 phút Số mẫu : mẫu / lô Cỡ mẫu : 20 vỉ Cách lấy : lấy 20 vỉ liên tiếp đường vỉ Bảng P.12: Xác định độ kín vỉ Lơ sx 001 Bắt đầu Đạt Kết ( Đạt / Không đạt ) 60 phút 120 phút Đạt Đạt 240 phút Đạt Kết luận: Vỉ đạt độ kín 2.9 Kết luận Kết thẩm định thông số trọng yếu Đạt X Không đạt → Quyết định đưa quy trình sản xuất thuốc viên nang cứng Amohexin vào sản xuất phân xưởng thuốc viên betalactam Tiếp tục Không X ... 2013 Croda Singapore Đài Loan BP 2013 Viện kiểm nghiệm Dược chất Dược chất Tá dược Tá dược Tá dược Tá dược Tá dược Tá dược Tá dược Tá dược Viện kiểm nghiệm chuẩn Merck Dùng cho Ethanol 96% Nước... stearat Kiểm nghiệm sản phẩm trung gian Dập viên Tạo hạt khô Magnesi stearat Trộn đồng Natri lauryl sulfat Amoxicilin (9/10 lượng cơng thức) Đóng nang Đánh bóng nang Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ép... năm 2012 cơng ty CP Dược – VTYT Thanh Hóa nghiên cứu đưa vào sản xuất sản phẩm kết hợp hai hoạt chất với tên thương mại Amohexin Từ đến sản phẩm xuất thị trường 20 lô sản phẩm, với sản lượng