Cập nhật về thuốc kháng đông đường uống từ điều trị đến dự phòng thứ phát huyết khối tĩnh mạch

ĐIỀU TRỊ VTE Diễn tiến tự nhiên của bệnh bao gồm 3 giai đoạn: • Cấp vài ngày: HK mới, NC tiến triển lan rộng -thuyên tắc xa • Trung gian vài tuần  vài tháng: NC tái phát cao kích

CẬP NHẬT NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ &

DỰ PHÒNG HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

TS.BS Phạm Trần Linh Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai

VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?

Bệnh lý: độ lớn và mức độ trầm trọng (chi phí-tử suất)

Centers for Disease Control and prevention (CDC) -2016

VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?

NOACS nỗ lực mở rộng đối tượng nhằm mang lại giá trị cho

nhiều BN trong cuộc chiến chống huyết khối

NỘI DUNG

1 VTE

VTE (Venous Thromboembolism)

(TM hiển lớn trên-dưới gối, TM hiển

bé, các TM lưới)

NỘI DUNG

2 ĐIỀU TRỊ VTE

ĐIỀU TRỊ VTE

Diễn tiến tự nhiên của bệnh bao gồm 3 giai đoạn:

• Cấp (vài ngày): HK mới, NC tiến triển lan rộng -thuyên tắc xa

• Trung gian (vài tuần  vài tháng): NC tái phát

cao (kích thước HK và thay đổi nội sinh)

• Lâu dài (vài tháng  vài năm): NC tái phát

thấp hơn (các YTNC và đặc điểm BN)

ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009

ĐIỀU TRỊ TƯƠNG ỨNG THEO TỪNG

Định kỳ đánh giá nguy cơ – lợi ích

của điều trị chống đông

Kháng vitamin K (INR2.0-3.0) Heparin TLPT thấp

Rivaroxaban Dabigatran

Kháng vitamin K (INR2.0-3.0) Heparin TLPT thấp

Rivaroxaban Dabigatran

CÁC BIỆN PHÁP ĐƯỢC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ

Duy trì kéo dài

CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG

Duy trì Khởi đầu

Lưới lọc TMC

dưới

CCĐ kháng đông hoặc BN k0

muốn dùng kháng đông

Quan sát

SA đè ép TM gần mỗi tuần trong 2 tuần

K0lan rộng

K0 kháng đông

Tiếp tục theo dõi

HKTMS có yếu tố kích phát với yếu tố nguy cơ thoáng qua

K0 viêm TM xanh đau

Xem xét TSH và/hoặc PT lấy hkhối

Kháng đông

Heparin/ VKA , LMWH

ức chế Xa và thrombin trực tiếp tối thiểu 3

tháng

Có triệu chứng K0 triệu chứng

HKTMS lan rộng đếnTM đoạn gần,

BN có y.tố lan rộng

Lan rộng vào hoặc đếnTM đoạn gần

Ổn định

Ngưng kháng đông

ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI TM SÂU

Uptodate 2016

NỘI DUNG

3 NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ VTE

Virchow’s Triad Revisited

• Suy tĩnh mạch hoặc giãn TM

• Tắc nghẽn TM do u, béo phì hoặc thai kỳ

Virchow R, ed Gesammelte Abhandlungun zur Wissenschaftichen Medicin Von Meidinger Sohn, Frankfurt, 1856;

Blann AD, Lip GYH BMJ 2006;332:215–219; Geerts WH et al, Chest 2004;126:338S–400S;

Bennet PC et al, Thromb Haemost 2009;101:1032–1040

Ứ trệ tuần hoàn

Nguyên tắc điều trị VTE

• PHÒNG NGỪA biến chứng ngắn hạn và dài hạn

PHÒNG NGỪA

Huyết khối lan rộng,

bao gồm PE

PHÒNG NGỪA

• Hội chứng hậu huyết khối

• Tăng áp phổi do thuyên tắc huyết khối mãn tính

PHÒNG NGỪA tái phát

NOACs / VTE: CƠ CHẾ

VKA hay NOACs: khác biệt từ bản chất thuốc

- Tissue factor-TF: mật độ cao/não

cầm máu bảo vệ trong trường hợp có tổn thương (TF-VIIa khởi phát quá trình đông máu)

-VKA: giảm VIIa và phức hợp

TF-VIIa

-Dabigatran: Chỉ ức chế 1

khâukhông liên quan đến cơ chế TF-VIIa ưu trội ở não

Thuốc kháng đông mới đường uống

trong điều trị VTE

15 mg BID (21 days)

20 mg OD (Day 22 onwards)

2 x 5 mg BID (7 days) (Day 8 to Month 6) 5 mg BID (Month 7 onwards) 2.5 mg BID

LMWH (≥5 days) (Following LMWH discontinuation) Edoxaban 60 mg OD

LMWH (≥5 days) INR-adjusted VKA (Day 1 onwards)

Drug Trial Design Treatment and

Dabigatran RE-COVER Double

blind, double dummy

Enoxaparin/dabigatran (150 mg bid)* vs enoxaparin/warfarin

6 months 2539 patients

with acute VTE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.4% under dabigatran vs 2.1%

under warfarin

Major bleeding: 1.6% under dabigatran vs 1.9% under warfarin

RE-COVER II Double

blind, double dummy

Enoxaparin/dabigatran (150 mg bid)* vs enoxaparin/warfarin

6 months 2589 patients

with acute VTE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.3% under dabigatran vs 2.2%

under warfarin

Major bleeding: 15 patients under dabigatran vs 22 patients under warfarin

Rivaroxaban EINSTEIN DVT Open label Rivaroxaban (15 mg bid

for 3 weeks, then 20 mg od) vs

enoxaparin/warfarin

3,6 or 12 months

3449 patients with acute DVT

Recurrent VTE or fatal PE: 2.1% under rivaroxaban vs 3.0%

under warfarin

Major or CRNM bleeding: 8.1% under rivaroxaban vs 8.1% under warfarin

EINSTEIN

PE

Open label Rivaroxaban (15 mg bid

for 3 weeks, then 20 mg od) vs

enoxaparin/warfarin

3,6 or 12 months

4832 patients with acute PE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.1% under rivaroxaban vs 1.8%

under warfarin

Major or CRNM bleeding: 10.3% under rivaroxaban

vs 11.4% under warfarin

Apixaban AMPLIFY Double

blind, double dummy

Apixaban (10 mg bid for

7 days, then 5 mg bid)

vs enoxaparin/warfarin

6 months

5395 patients with acute DVT or PE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.3% under apixaban vs 2.7%

under warfarin

Major bleeding: 0.6% under apixaban vs 1.8% under warfarin

Edoxaban Hokusai-VTE Double

blind, double dummy

LMWH/edoxaban (60

mg od; 30 mg od if CrCl 30–50 ml/min or

bodyweight <60 kg) vs UFH or LMWH/warfarin

Variable, 3–12 months

8240 patients with acute DVT and/or

PE

Recurrent VTE or fatal PE: 3.2% under edoxaban vs 3.5%

under warfarin

Major or CRNM bleeding: 8.5% under edoxaban vs 10.3% under warfarin

*Approved doses of dabigatran are 150 mg bid and 110 mg bid CrCl, creatinine clearance; CRNM, clinically relevant non-major; LMWH, low molecular weight heparin; PE, pulmonary embolism; UFH,

unfractionated heparin; VTE, venous thromboembo

Konstantinides S et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069

Các nghiên cứu LS pha 3 của nhóm NOACs

2014 ESC : khuyến cáo điều trị TTP bằng NOACs : lựa chọn điều trị cho nhóm TTP có nguy cơ từ thấp đến trung bình

(điều trị giai đoạn cấp)

Khuyến cáo NOACs là liệu pháp thay thế VKA/kháng đông

đường tiêm

Mức độ khuyến

cáo

Độ mạnh bằng chứng Rivaroxaban (15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần, sau đó là

Apixaban (10 mg ngày 2 lần trong 7 ngày, sau đó là 5 mg

Dabigatran (150 mg ngày 2 lần, hoặc 110 mg ngày 2 lần ở bn

≥80 tuổi hoặc bn có điều trị đồng thời verapamil ) theo sau

điều trị kháng đông đường tiêm trong giai đoạn cấp I B Edoxaban* theo sau điều trị kháng đông đường tiêm trong

Rivaroxaban, apixaban, dabigatran and edoxaban không

được khuyến cáo ở bn suy thận nặng# III A

*Edoxaban is in EU regulatory review for VTE treatment; #CrCl <30 ml/min for rivaroxaban, dabigatran and edoxaban, and <25 ml/min for apixaban

1 Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

European Heart Journal (2014) 35, 1836–1843

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

European Heart Journal (2014) 35, 1836–1843

Schulman S; and Duration of Anticoagulation (DURAC) Trial Study Group J Intern Med 1994;236:143-152

Willey et al Clin Ther 2004;26:1149-1159

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

NOACs không kém hơn VKA / TNLS  NOACs mang lại nhiều giá trị trong thực hành (vì INR trong khoảng trị

liệu thấp)

NOACs / VTE: KHUYẾN CÁO ACCP 2016

apixaban, edoxaban) > VKA > LMWH

Chest 2016;149(2):315-352

4 THEO DÕI RA SAO?

TNLS Nhận vào Loại trừ Liều điều trị

RECOVER I & II

VTE (PE±DVT) có triệu chứng cấp (3.9-5% ung thư)

VTE huyết động không ổn, dùng TSH, bệnh gan không ổn, ALT > 2-3 lần, Clcre <

30 ,VTE có triệu chứng > 14 ngày &

CCĐ khác KĐ

150mg X 2 lần/ngày, liều đầu Dabigatran cho trong vòng 2g của liều Heparin tiếp

EINSTEIN-PE

EINSTEIN-DVT

VTE (PE±DVT) có triệu chứng cấp (5.2-6.8% ung thư)

1 KHI NÀO DÙNG NOACs?

TC nhận và loại trừ trong TNLS  QĐ đối tượng áp dụng

Nejm 2009;361:2342-52 - Circulation 2014;129:764-772 - Nejm 2010;363:2499-510 - Nejm 2012;366:1287-97

1 KHI NÀO DÙNG NOACs?

(KHUYẾN CÁO HỘI TIM MẠCH VN 2016)

thận bình thường, không muốn dùng đường tiêm

dolens hoặc PE cấp có rối loạn huyết động; BN suy gan, suy thận nặng, có thai hoặc ung thư tiến triển,

VTE do di truyền (tiêu chuẩn loại trừ từ TNLS)

Guideline ESC 2014-European Heart Journal (2014) 35, 3033–3080;

World J Hematol 2015 February 6; 4(1): 1-9

1 KHI NÀO DÙNG NOACs?

(3 chiến lược KĐ: chọn lựa dựa vào ưu- khuyết điểm)

LMWH (hoặc fondaparinux) 5 – 7 ngày (liều đầu tiên được dùng sau khi dừng mũi LMWH cuối cùng được 6 – 12g):

- Dabigatran: 150 mg x 2 lần/ngày (hoặc 110 mg x 2 lần/ngày với BN >

80 tuổi, có suy thận, hoặc đang điều trị verapamil)

2 LIỀU DÙNG?

(KHUYẾN CÁO HỘI TIM MẠCH VN 2016)

BN thuyên tắc VTE không có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng

BN thuyên tắc VTE lần đầu , không rõ YTNC thúc đẩy, nguy cơ chảy

máu thấp: có thể cân nhắc điều trị thuốc chống đông kéo dài 2

BN thuyên tắc VTE tái phát , không rõ YTNC thúc đẩy được khuyến

cáo dùng thuốc chống đông kéo dài (không hạn định) 1

BN bị thuyên tắc VTE do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên tắc

cao (thiếu hụt protein C,S,antithrombin III), hoặc mắc phải (hội chứng

kháng phosphlipid) nên duy trì điều trị thuốc chống đông kéo dài

2

BN ung thư tiến triển, bị thuyên tắc VTE nên được điều trị heparin

TLPT thấp trong vòng 3 – 6 tháng, sau đó duy trì thuốc chống đông

đường uống kéo dài, hoặc tới khi ung thư được chữa khỏi

2

4 Theo dõi bệnh nhân được điều trị bằng

NOAC

 Điều trị với NOAC: không cần theo dõi xét nghiệm

đông máu

Những điểm lưu ý khi dùng thuốc chống đông uống

mới (Thrombosis Canada/Canadian Stroke

Consortium/CCS 2015)

Mỗi lần tái khám hỏi bệnh nhân có quên cữ thuốc nào hay không, nếu có hỏi

lý do và bàn cách giải quyết Giải thích sự cần thiết của việc uống thuốc

đúng theo toa Thảo luận những biện pháp cải thiện gắn kết với điều trị (hộp chia thuốc, cài báo giờ trên smartphone, nhờ người nhà nhắc)

B Bleeding risk assessment

Đánh giá nguy cơ chảy máu (HAS-BLED)

C Creatinine clearance

Tính CrCl để chọn liều thích hợp (CrCl 30-49 ml/min: ưu tiên liều thấp)

D Drug interaction assessment and counseling

Xem xét sự cần thiết của việc dùng kèm aspirin, thuốc kháng tiểu cầu…

F Final assessment and follow-up

tháng

5 Xử trí BN điều trị chống đông bị chảy máu

ESC 2016

6 Xếp loại thủ thuật/phẫu thuật theo nguy cơ chảy máu

Thủ thuật/phẫu thuật nguy cơ chảy máu cao

- Can thiệp trên răng

- Nội soi không kèm mổ

- Mổ nông (áp-xe, ngoài

da)

- Nội soi kèm sinh thiết

- Sinh thiết tuyến tiền liệt

- Sinh thiết bàng quang

- Khảo sát ĐSL hoặc cắt đốt

bằng sóng tần số radio nhịp nhanh trên thất

- Cắt đốt phức tạp bên tim trái (cô lập TM phổi, hủy nhịp nhanh thất)

- Gây tê tủy sống hoặc ngoài

màng cứng; chọc dịch não tủy chẩn đoán

- Phẫu thuật ngực

- Phẫu thuật bụng

- Phẫu thuật chỉnh hình lớn

- Sinh thiết gan

- Cắt tuyến tiền liệt qua niệu

đạo

- Sinh thiết thận

Thời hạn ngưng NOAC trước phẫu thuật có kế hoạch

MLCT

Dabigatran Rivaroxaban

CrCl ≥ 80 ml/min ≥ 24 giờ ≥ 48 giờ ≥ 24 giờ ≥ 48 giờ

CrCl 50-80 ml/min ≥ 36 giờ ≥ 72 giờ ≥ 24 giờ ≥ 48 giờ

CrCl 30-50 ml/min ≥ 48 giờ ≥ 96 giờ ≥ 24 giờ ≥ 48 giờ

Heidbuchel H et al Europace 2015;17:1467-1507

Khi nào bắt đầu lại NOAC sau mổ?

• Cầm máu ngoại khoa nhanh và hoàn toàn, gây tê tủy

sống hoặc gây tê ngoài màng cứng không chạm

nhân uống được)

Heidbuchel H et al Europace 2013;15:625-651

Xử trí BN điều trị NOAC cần phẫu thuật

Ruff et al Circulation 2016;134:248-261

KẾT LUẬN

giai đoạn của diễn tiến bệnh

biến chứng đáng sợ nhất là XH não (bản chất thuốc, lợi ích thuộc về BN)  mất ngôi vị độc tôn VKA & BS lâm sàng có thêm vũ khí mới

 BS lâm sàng ( thầy thuốc): CĐ đúng đối tượng, liều theo

khuyến cáo mang lại giá trị nhiều nhất cho BN

xin c¶m ¬n