Giảm tiểu cầu do Heparin Từ sinh lý bệnh đến chẩn đoán và điều trị

Giảm tiểu cầu Heparin: Từ sinh lý bệnh đến chẩn đoán điều trị ĐẠI CƯƠNG Từ xuất vào thập niên 1930 đến nay, heparin sử dụng phổ biến thực hành lâm sàng với nhiều định từ phòng ngừa huyết khối, lọc máu đến điều trị bệnh thuyên tắc huyết khối BS TRẦN CÔNG DUY BỘ MÔN NỘI TỔNG QUÁT ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ĐẠI CƯƠNG Từ xuất vào thập niên 1930 đến nay, heparin sử dụng phổ biến thực hành lâm sàng với nhiều định từ phòng ngừa huyết khối, lọc máu đến điều trị bệnh thuyên tắc huyết khối Khoảng 1/3 bệnh nhân nhập viện có sử dụng heparin hàng năm Tuy nhiên, heparin dẫn đến tác dụng phụ nghiêm trọng Một tác dụng phụ nặng tiếng heparin giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu heparin (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) biến chứng quan trọng đe dọa tính mạng điều trị heparin Có loại HIT: HIT týp I không chế miễn dịch HIT týp II chế miễn dịch (Bảng 1) Trong thực hành y khoa, nói đến HIT, đề cập đến HIT týp II Việc điều trị HIT cần ngưng heparin sử dụng thuốc kháng đông thay Bài tổng quan nhằm mục tiêu tổng kết lại thông tin HIT từ sinh lý bệnh đến cách tiếp cận chẩn đoán điều trị để bác sĩ hiểu rõ tác dụng phụ quan trọng loại thuốc sử dụng phổ biến thực hành lâm sàng hàng ngày, tránh bỏ sót chẩn đốn có thái độ xử trí phù hợp ĐỊNH NGHĨA Giảm tiểu cầu heparin (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) tình trạng rối loạn sau sử dụng heparin, bệnh nhân biểu giảm số lượng tiểu cầu (< 150.000/mm3) giảm tương đối lớn 50% so với số lượng tiểu cầu ban đầu (một số bệnh nhân giảm số lượng tiểu cầu 50%), có khơng biến chứng huyết khối [2] Qua định nghĩa trên, lưu ý số vấn đề: thời điểm xuất HIT, mức độ giảm số lượng tiểu cầu, loại heparin sử dụng nguy huyết khối ♦ Thời điểm bắt đầu giảm tiểu cầu sau sử dụng heparin thay đổi theo tiền sử sử dụng heparin Khoảng đến 14 ngày điển hình bệnh nhân chưa sử dụng sử dụng heparin cách 100 ngày, giảm tiểu cầu đáng kể (trong vòng vài giờ) xảy bệnh nhân có tiền sử dùng heparin gần nồng độ kháng thể kháng PF4heparin lưu hành phát ♦ Số lượng tiểu cầu giảm 10.000/mm3, xuất huyết điển hình hồi phục đến 14 ngày sau ngừng heparin hồi phục lâu số bệnh nhân ♦ Ở bệnh nhân HIT, nguy huyết khối gấp 30 lần dân số chứng Các biến chứng huyết khối xuất khoảng 20 đến 50% bệnh nhân Nguy huyết khối cao vài ngày đến vài tuần sau ngừng heparin, chí số lượng tiểu cầu bình thường Huyết khối xảy tĩnh mạch động mạch Các biểu khơng điển hình bao gồm hoại tử da heparin, hoại thư tĩnh mạch chi phản ứng dạng phản vệ sau bolus tĩnh mạch heparin ♦ HIT mô tả bệnh nhân điều trị với tất loại heparin liều lượng, bao gồm trường hợp bệnh nhân có catheter tráng heparin bệnh nhân bolus liều thấp 250 đơn vị heparin Tỉ lệ HIT bệnh nhân điều trị heparin không phân đoạn (unfrationated heparin – UFH) gấp 10 lần bệnh nhân điều trị với heparin trọng lượng phân tử thấp (low molecular weight heparin – LMWH) Tỉ lệ HIT tăng mô tả bệnh nhân sử dụng lại heparin vòng 100 ngày Ở bệnh nhân điều trị với UFH, tỉ lệ HIT báo cáo người sử dụng heparin nguồn gốc từ bò cao người sử dụng heparin nguồn gốc từ heo Fondaparinux thuốc kháng đông xúc tác ức chế yếu tố Xa thông qua antithrombin, dẫn đến ức chế hình thành thrombin Fondaparinux liên quan với hình thành kháng thể kháng PF4-heparin khơng gây HIT phản ứng yếu kháng thể kháng PF4-fondaparinux Dựa vào chế miễn dịch, có loại giảm tiểu cầu heparin (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) (Bảng 1): ♦ HIT týp I: xảy vòng 1-4 ngày sau sử dụng heparin HIT týp rối loạn không qua chế miễn dịch xảy tác dụng trực tiếp heparin hoạt hóa tiểu cầu Giảm tiểu cầu thường nhẹ (số lượng tiểu cầu > 100.000 mm3), không tiến triển không gây xuất huyết huyết khối HIT týp hồi phục mà không cần ngừng heparin số lượng tiểu cầu trở bình thường vòng vài ngày mà khơng cần điều trị đặc hiệu [17] ♦ HIT týp II: rối loạn chế miễn dịch xảy điển hình 5-14 ngày sau sử dụng heparin, gây biến chứng huyết khối đe dọa tính mạng (life-threating) đe dọa chi (limb-threating), dẫn đến phản ứng huyết khối tồn thân (cả tĩnh mạch động mạch) xuất huyết [17] Bảng So sánh HIT miễn dịch HIT không miễn dịch [4] Đặc điểm HIT miễn dịch (HIT týp II) HIT không miễn dịch (HIT týp I) Tần suất 2–3% 10 – 30 % Giảm số lượng tiểu cầu Trung bình nặng Nhẹ Thời gian từ bắt đầu điều trị heparin >5 ngày (có thể ngắn sử dụng heparin gần đây) 100 ngày) Cao Bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình 14 3-5 Trung bình Người lớn phẫu Trẻ em phẫu thuật tim 25 – 50 1-2 Trung bình Bệnh nhân nội tổng quát Bệnh nhân với vấn đề thần kinh Bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da hội chứng mạch vành cấp Bệnh nhân lọc máu cấp - 20 0,8 – 3,0 Thấp đến Bệnh nhân nhi Phụ nữ Bệnh nhân lọc máu mạn – 2,3 – 0,1 Trung bình Bệnh Bệnh 2-8 – 0,9 LMWH (mới sử dụng >100 ngày) nhân nhân với thuật khoa tổng mang vấn nội đề thần tim quát thai khoa kinh Bệnh nhân với thủ thuật ngoại khoa chỉnh hình UFH LMWH (sử dụng vòng 100 ngày) Hiếm Phụ nữ mang Bệnh nhân nhi khoa tổng quát Chưa rõ Tất dân số lâm sàng thai Chưa rõ – 0,1 Chưa rõ Chưa rõ Chủng tộc Một nghiên cứu Lewis cộng báo cáo người Da trắng có nguy biến cố huyết khối chủng tộc khác biểu HIT Nghiên cứu cho thấy chủng tộc khác tiến triển đến kết cục huyết khối liên quan HIT đặc biệt huyết khối gấp khoảng 2-3 lần người Da trắng [12] Giới tính Nam có nguy đáng kể bị huyết khối nữ nhóm bệnh nhân HIT có huyết khối Nữ bị huyết khối gấp 1,7 lần so với nam có biến cố huyết khối liên quan HIT [12] Tần suất HIT gia tăng nữ phát nhiều bệnh nhân điều trị với UFH Khơng có mối liên quan giới tính nguy HIT bệnh nhân điều trị với LMWH LMWH phòng ngừa HIT có lợi ích tuyệt đối lớn bệnh nhân nữ phòng ngừa huyết khối sau phẫu thuật [28] Tuổi Một nghiên cứu có tổng số 408 bệnh nhân chẩn đoán HIT cho thấy 66% bệnh nhân lớn 60 tuổi [6] SINH LÝ BỆNH HIT biến chứng nặng điều trị heparin gây kháng thể kháng phức hợp heparin yếu tố tiểu cầu (platelet factor – PF4) Các kháng thể diện gần tất bệnh nhân có chẩn đốn lâm sàng HIT Tuy nhiên, kháng thể diện nhiều bệnh nhân sử dụng heparin khơng có biểu lâm sàng HIT Huyết tương từ 90% bệnh nhân HIT chứa kháng thể kháng PF4-heparin Các kháng thể IgG gắn với vị trí biểu lộ cấu trúc PF4, yếu tố gắn heparin phóng thích hoạt hóa tiểu cầu Các phức hợp miễn dịch tập trung bề mặt tế bào bao gồm tiểu cầu, tế bào đơn đơn nhân tế bào nội mơ, huyết tương, gắn với thụ thể Fc¥RIIA (Hình 1) Các phức hợp miễn dịch gắn kết với bề mặt tiểu cầu, hoạt hóa tiểu cầu phóng thích vi phần tử tiền đơng Các tiểu cầu hoạt hóa immunoglobulin G (IgG) HIT tăng phóng thích biểu lộ PF4 bề mặt Do đó, vòng phản hồi dương tính tạo ra, dẫn đến phóng thích thêm PF4 với hoạt hóa tiểu cầu Các vi phần tử tiểu cầu tế bào đơn nhân hoạt hóa dòng thác đơng máu cách phóng thích yếu tố mô, gắn với yếu tố Xa, dẫn đến hoạt hóa yếu tố IX X Các vi phần tử thúc đẩy đông máu cách cung cấp bề mặt màng phospholipid Bề mặt tăng cường tập trung phức hợp dòng thác đơng máu, bao gồm phức hợp khởi động (yếu tố mô, yếu tố VIIa, Ixa X) phức hợp prothrombinase (yếu tố Va, Xa prothrombin) (Hình 2) Hình Hoạt hóa tiểu cầu kháng thể kháng phức hợp PF4-heparin [10] UFH PF4 hình thành phức hợp siêu lớn (> 670 kDa) với tỉ số tối ưu PF4 với heparin khoảng 1:1 Các phức hợp ổn định nhìn thấy kính hiển vi điện tử Các phức hợp siêu lớn hình thành dùng LMWH khơng hình thành với pentasacharide fondaparinux sodium Khả PF4 hình thành phức hợp siêu lớn bao gồm nhiều phân tử PF4 xếp thành lưới với phân tử UFH xem đóng vai trò hình thành tự kháng thể, hoạt hóa tiểu cầu phụ thuộc kháng thể, xu hướng tạo huyết khối bệnh nhân HIT Có mối liên quan xuất kháng thể kháng PF4-heparin nguy HIT Mặc dù gần tất bệnh nhân HIT có kháng thể kháng PF4-heparin đa số bệnh nhân với kháng thể kháng PF4-heparin khơng có HIT Điều làm số kháng thể gây bệnh kháng thể khác khơng gây bệnh chưa hiểu rõ liên quan nồng độ kháng thể kích cỡ phức hợp PF4-heparin Hơn nữa, số bệnh nhân dễ xuất kháng thể kháng PF4-heparin gây bệnh người khác Điều có lẽ dễ thấy bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành; kháng thể kháng PF4-heparin xuất 20 đến 50% bệnh nhân sau phẫu thuật, với nguy toàn thể HIT khoảng 1% Ngược lại, kháng thể kháng PF4-heparin hình thành khoảng 10% bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình, HIT xảy nửa bệnh nhân [24] Từ sinh lý bệnh HIT, điều trị HIT bao gồm sử dụng thay thuốc kháng đơng nonheparin khơng phản ứng chéo ngăn cản dòng thác đơng máu hoạt hóa mức thrombin yếu tố X (Hình 2) Các thuốc sử dụng nhằm mục đích bao gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin đường tĩnh mạch argatropan, hirudin tái tổ hợp, lepirudin, desirudin, bivalirudin; thuốc ức chế yếu tố Xa đường tĩnh mạch danaparoid fondaparinux LÂM SÀNG Mặc dù giảm số lượng tiểu cầu xuất huyết không phổ biến HIT; đặc điểm lâm sàng HIT huyết khối [21],[22] Ở bệnh nhân này, tỉ lệ tương đối huyết khối (OR=20-40) tỉ lệ tuyệt đối huyết khối (nguy huyết khối, 30-75%) tăng có ý nghĩa Ở bệnh nhân HIT điều trị ngừng heparin, tỉ lệ huyết khối 38-76% Ở bệnh nhân HIT khơng có huyết khối thời điểm chẩn đoán, nguy huyết khối ngày sau ngừng heparin 19-52%; nguy kéo dài chí số lượng tiểu cầu trở trị số bình thường Các biến chứng thuyên tắc huyết khối xuất động mạch, tĩnh mạch hai Huyết khối bệnh nhân gây bệnh suất tử suất cao: đến 9-11% cần đoạn chi tử vong đến 8-20% điều trị Lý số bệnh nhân HIT xảy huyết khối người khác khơng có chưa rõ Trong nghiên cứu cắt ngang, biểu huyết khối tương quan với dấu ấn hóa sinh hoạt hóa tiểu cầu tăng sản xuất thrombin, nghiên cứu tiến cứu, nguy huyết khối cao bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng PF4-heparin cao bệnh nhân giảm tiểu cầu tương đối 70% Các biến chứng huyết khối tim mạch sau mô tả: tắc mảnh ghép tĩnh mạch (không phải động mạch), huyết khối tĩnh mạch bệnh nhân có catheter trung tâm, hình thành huyết khối tâm nhĩ tâm thất, huyết khối van nhân tạo, nhồi máu tim, thuyên tắc phổi Sự diện biến chứng bệnh nhân sử dụng heparin bắt buộc phải loại trừ HIT Các biến chứng gặp HIT hoại thư chi, nhồi máu xuất huyết thượng thận hai bên, tổn thương da phản ứng toàn thân cấp Có đến 20% bệnh nhân có kháng thể biểu tổn thương hoại tử hồng ban vị trí tiêm heparin Các phản ứng tồn thân cấp nhịp tim nhanh, sốt, lạnh run, tăng huyết áp, khó thở đau ngực xảy sau tiêm mạch heparin lặp lại 25% bệnh nhân có kháng thể lưu hành Bệnh nhân HIT biểu huyết khối tĩnh mạch sâu, tiến triển đến đoạn chi sử dụng coumarin dẫn đến giảm nặng protein C (hoại thư chi coumarin) Bảng Các biểu HIT[7] Huyết khối tĩnh mạch sâu Thuyên tắc phổi Huyết khối động mạch: đột quỵ, hội chứng mạch vành cấp, huyết khối động mạch ngoại biên Tổn thương da Xuất huyết thượng thận Hoại thư chi (venous limb gangrene) Phản ứng toàn thân cấp: ớn lạnh, lạnh run Khởi phát cấp với hôn mê tử vong Hoại tử da warfarin CẬN LÂM SÀNG 2.1 Đếm tiểu cầu Cùng với nghi ngờ lâm sàng, số lượng tiểu cầu giảm yếu tố định chẩn đoán HIT phần lớn bệnh nhân Trong HIT, giảm tiểu cầu thường 150.000/mm3 giảm ≥ 50%, điển hình trở bình thường tuần sau nghi ngờ điều trị với heparin Nhìn chung có khuyến cáo sử dụng trị số giảm tương đối trị số tuyệt đối để đánh giá giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu xảy điển hình vào đến 14 ngày sau bắt đầu điều trị heparin, sớm muộn Ở bệnh nhân có kháng thể PF4-heparin sử dụng heparin gần đây, giảm tiểu cầu xảy vài phút sau sử dụng lại heparin Giảm tiểu cầu xảy vào tuần sau ngưng điều trị heparin Theo dõi số lượng tiểu cầu định tất bệnh nhân điều trị heparin tần suất theo dõi phụ thuộc vào nguy (Bảng 4) Bảng Tỉ lệ HIT theo loại dân số khuyến cáo theo dõi số lượng tiểu cầu [8] Loại dân số Ví dụ Tần suất theo dõi Sử dụng heparin gần Bệnh nhân điều trị heparin vòng 100 ngày qua khơng rõ có sử dụng trước Ban đầu 24 đầu Phản ứng toàn thân cấp Bệnh nhân biểu phản ứng toàn thân 30 phút đầu sau điều trị UFH Ngay so sánh với trị số trước Nguy HIT >1% Bệnh nhân điều trị UFH với liều điều trị LMWH với liều chống huyết khối Ban đầu ngày 14 ngày sau sử dụng đến ngừng heparin Nguy HIT 0,1-1% Bệnh nhân nội khoa phụ nữ có thai điều trị UFH với liều phòng ngừa LMWH sau bolus UFH; bệnh nhân ngoại khoa điều trị LMWH với liều phòng ngừa; bệnh nhân điều trị bolus UFH (catheter nội mạch) Ban đầu 2-3 ngày 14 ngày sau sử dụng đến ngừng heparin Nguy HIT 95%) Xét nghiệm miễn dịch Xét nghiệm điện di miễn dịch PF4/polyanion Xét nghiệm điện di miễn dịch PF4/heparin Phát PF4 polyvinyl sulfate Độ nhạy cao Độ đặc hiệu thấp Phát phức hợp PF4-heparin Độ nhạy cao độ đặc hiệu cao (chỉ phát IgG) Tính sẵn có (các phòng xét nghiệm nghiên cứu) Chỉ tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có kháng thể HIT bị HIT, tỉ lệ nhỏ bị huyết khối HIT Không phải tất kháng thể phát xét nghiệm miễn dịch gây HIT biểu lâm sàng, độ đặc hiệu xét nghiệm mức trung bình Ngược lại, xét nghiệm chức nhạy đặc hiệu HIT chúng phát kháng thể hoạt hóa tiểu cầu Ở bệnh nhân HIT hồi phục, có thời gian chậm vài tuần hồi phục số lượng tiểu cầu biến kháng thể HIT (HIT bán cấp), sử dụng xét nghiệm huyết Các bệnh nhân nguy xảy HIT khởi phát nhanh (rapid- onset HIT) sử dụng lại heparin 2.3 Chẩn đốn hình ảnh Vấn đề lâm sàng liên quan HIT huyết khối, tĩnh mạch động mạch Các xét nghiệm hình ảnh mạch máu khác sử dụng để chứng minh tổn thương huyết khối: siêu âm Doppler, CT-scan, xạ hình thơng khí tưới máu… Khi nghi ngờ HIT, nên thực siêu âm Doppler để tầm soát huyết khối tĩnh mạch sâu 2.4 Xét nghiệm khác Các xét nghiệm khác chẩn đoán HIT bao gồm xét nghiệm thường quy xét nghiệm chẩn đoán phân biệt nguyên nhân giảm tiểu cầu định tùy tình lâm sàng phết máu ngoại biên, tủy đồ, xét nghiệm tìm nguyên nhân nhiễm trùng, bệnh tự miễn… TIẾP CẬN CHẨN ĐỐN Xác định chẩn đốn HIT bệnh nhân điều trị heparin thử thách Tiếp cận chẩn đoán HIT nghi ngờ lâm sàng, thang điểm 4T’s (Bảng 6) giúp đánh giá xác suất tiền nghiệm lâm sàng trước xét nghiệm kháng thể kháng PF4-heparin Lưu đồ hình giúp tiến hành bước chẩn đoán HIT Thang điểm 4T’s có đặc điểm đặc biệt hữu ích ước đoán xác suất HIT: mức độ giảm tiểu cầu, thời điểm khởi phát, diện huyết khối tiến triển có nguyên nhân khác giảm tiểu cầu hay không Thang điểm 4T’s đưa để đánh giá xác suất tiền nghiệm Nếu điểm số thấp, HIT loại trừ mà không cần xét nghiệm kháng thể Nếu xác suất tiền nghiệm không thấp, nên ngừng heparin điều trị kháng đông thay lúc thực xét nghiệm Bảng Thang điểm 4T’s [7] Điểm (0,1 mục: điểm tối đa = 8) Thrombocytopenia (giảm tiểu cầu) Giảm > 50% mức tiểu cầu thấp ≥ 20 x 109/l Giảm 30-50% mức tiểu cầu thấp 10-19 x 109/l Giảm