ứng dụng của enzym trong y tế

Mục Lục Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Danh mục hình Hình ENZYME Hình bệnh Alzheimer người già Hình Enzyme urokinase Hình Enzyme Streptokinase Hình Quá trình acetylcholine truyền tin tế bào thần kinh bị phá vỡ loại thuốc trừ sâu ức chế với cholinesterase Hình Loại enzyme có lồi ếch Northern Leopard có tác dụng điều trị ung thư, ung thư não (Ảnh: Biology.mcgill.ca) Hình Urease conductometric Hình Glucose oxidase Ứng dụng enzyme y tế Nhóm LỜI NÓI ĐẦU Enzyme chất xúc tác sinh học khơng chỉ có ý nghĩa cho q trình sinh trưởng, sinh sản mọi sinh vật, mà còn được ứng dụng rộng rãi công nghệ chế biến thực phẩm, y học, kĩ thuật phân tích, công nghệ gen bảo vệ môi trường… Cụ thể, tiểu luận chúng em sẽ đề cập đến ỨNG DỤNG CỦA ENZYME TRONG Y TẾ nhằm cung cấp thêm một số hiểu biết vấn đề Trong trình làm tiểu luận, chúng em cố gắng trình bày kiến thức ky thuật có hệ thống Tuy nhiên, chắc chắn khơng thể tránh khỏi sai sót Chúng em mong nhận được ý kiến đóng góp quý báu để rút kinh nghiệm cho lần sau Chúng em xin chân thành cảm ơn Ứng dụng enzyme y tế Nhóm A GIỚI THIỆU ENZYME Enzyme chất xúc tác cho phản ứng sinh hóa Bản chất enzyme protein Nhưng so với chất xúc tác cơ, enzyme có đặc tính ưu việt hơn: Phản ứng thực gần có hiệu quả 100%  khơng kèm theo phụ phẩm thừa Đờng thời có thể xảy nhiều phản ứng độc lập  khác nhau, khơng bị rối sản phầm phụ  HÌNH Vận tốc phản ứng nhanh hơn, cường độ xúc tác mạnh  Điều kiện phản ứng ôn hòa, đại đa số xảy môi trường trung tính  Các phản ứng chịu sự điều hòa hợp lý tiết kiệm nhất, tiêu tốn lượng tối thiểu  Một đặc tính quan trọng enzyme q trình thực phản ứng không bị phá hủy Khi phản ứng xúc tác kết thúc, chúng được tự tiếp tục xúc tác phân tử chất Chính vậy enzyme ngày được ứng dụng rộng rãi đời sống ky thuật Ứng dụng enzyme y tế Nhóm B ỨNG DỤNG CỦA ENZYME TRONG Y TẾ Giới thiệu enzym chữa bệnh Enzym một số chất dùng chữa bệnh cho người gia súc có đặc tính khơng phù hợp chung sau:  Khối lượng phân tử lớn, khó qua màng tế bào  Dễ dàng bị phân huỷ đường tiêu hoá  Dễ bị hoạt tính sinh học hoạt động ức chế chất diện hệ dịch mơ Có thể biểu một kháng nguyên  Tuy nhiên, enzym có đặc tính riêng, được sử dụng mợt loại thuốc chữa bệnh có hiệu quả Ứng dụng enzym chuẩn đoán bệnh 2.1 Ứng dụng enzym xác định nồng độ chất: Nồng độ chất được xác định theo hai phương pháp:  Phương pháp xác định điểm cuối (end-point methods)  phương pháp đo tốc độ phản ứng (measurement of reaction rate) 2.2 Phương pháp xác định nồng độ chất xác định điểm cuối: Nguyên tắc: cho enzym tác động vào chất, chất sẽ giảm sản phẩm cuối sẽ tăng lên Ta có thể xác định được chỉ số  Phương pháp xác định glucose với glucose-oxydase Trong phản ứng đầu tiên, glucose bị oxy hoá glucose-oxydase (EC.1.1.3.4), tạo thành peroxide hydro theo phương trình sau: Ứng dụng enzyme y tế glucose + O2 + H2O Nhóm glucose-oxidase 10 UI/ml gluconate + H2O2 Trong phản ứng thứ hai peroxide hydro, tác dụng enzym horse-radish peroxidase (EC.1.11.1.7) sẽ tạo màu theo phản ứng sau: H2O2 + chromogen horse-radish peroxidase màu + H2O Trong phân tích này, 2,2’-azino-bis (3-ethyl 2,3-dihydrobenzothiazol sulfonate (ABTS) được sử dụng chromogen  Phương pháp xác định urea Urea bị thuỷ phân urease (EC.3.5.3.1) 0.7 UI/ml Và amoniac được tạo thành cho enzym glutamate dehydrogenase (EC.1.4.1.3) có hoạt tính 6.2 UI/ml tác động Urea + H2O 2NH3 + CO2 2-Cetoglutarate + 2NH4+ + 2NADH 2L-glutamate + 2NAD+ + 2H2O  Phương pháp động học (kinetic methods) Phương pháp chỉ xác định nồng độ chất giá trị Km Xác định glucose: D–glucose + ATP D–glucose–6–phosphate + ADP D–glucose–6–phosphate + NADP+ D–glucono–δ–lactose – – phosphate + NADPH + H + Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Ở phản ứng đầu, glucose được phosphoryl hóa hexokinase(EC.2.7.1.1), sau glucose–6–phosphate bị hydrogen hóa tác đợng glucose–6–phosphate dehydrogenase (EC.1.1.1.49) Sự tạo thành NADPH sẽ được xác định bằng máy quang điện Xác định triglyceride: Triglyceride + H2O Glycerol + ATP glycerol + acid béo glycerol–3–phosphate + ADP ADP + phosphoenolpyruvate Pyruvate + NADH + H+ ATP + pyruvate L–lactate + NAD + Chất béo được thủy phân bằng lipase (EC.3.1.1.3) carboxylesterase (EC.3.1.1.1) tạo glycerol sẽ được phosphoryl hóa glycerol kinase(EC.2.7.1.30), ADP tạo thành sẽ tiếp tục được phosphoryl hóa đến ATP với phosphoenolpyruvate pyruvate kinase(EC.2.7.1.40), cuối pyruvate được hydrogen hóa L–lactate dehydrogenase (EC.1.1.1.27) NADH giảm dần 2.2.1 Phương pháp đo tốc độ phản ứng Đối với nồng độ chất thấp giá trị của hằng số Michaelis (K m), tốc độ phản ứng tuân theo phương trình sau: Thời gian cần cho kết thúc phản ứng phụ thuộc vào tốc độ phản ứng hằng số (K m) enzym sử dụng 2.2.2 Xác định hoạt tính enzym Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Xác định hoạt tính alkaline phosphatase (EC.3.1.3.1) 4–nitrophenylphosphate + H2O phosphate + 4–nitrophenolate Ở pH tối ưu 9.8 sản phẩm sẽ phân tán tốc độ phản ứng sẽ tăng theo độ hấp thụ bước sóng 405 nm Xác định hoạt tính creatine kinase (EC.2.7.3.2) creatine phosphate + ADP createne + ATP ATP tạo thành phản ứng nhờ xúc tác enzym creatine kinase 2.3 Thực hành miễn dịch Enzym được sử dụng để xác định hỗn hợp kháng nguyên-kháng thể, tạo thành phản ứng miễn dịch Ta có thể sử dụng máy so màu quang điện, hùynh quang để xác định phản ứng a Alkaline phosphatase Enzym được ứng dụng phản ứng miễn dịch Để xác định hoạt tính alkaline phosphatase có thể sử dụng máy huỳnh quang với 4–methylumbelliferyphosphate làm chất enzym thường được sử dụng với hoạt tính 2500UI/mg nhiệt độ 370C b β-galactosidase (EC.3.2.1.23) Hoạt tính β-galactosidase được đo bằng máy quang điện với 4-methylumbelliferylβ-galactosidase hoặc 5-bromo-4-chloro-3-indolyl-β-galactoside c Horseral peroxidase (EC.1.11.1.7) Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Enzym chứa hai đến ba nhóm họat động aminE phân tử chứa 12-14.5% carbohydrate Xác định hoạt tính enzym bằng máy quang điện với chất thường sử dụng chromogen-2,2’-azinobis hay 3-ethylbenzothiazoline-sulfonate (ABTS) Trong miễn dịch người ta thường sử dụng chấtlà 3,3’ hay 5,5’-tetramethyl benzidine Ứng dụng Enzyme chữa bệnh sản xuất thuốc: Hiện nay, enzym được sử dụng chủ yếu chữa bệnh sau:  Enzym chất cho thêm vào thể để chữa bệnh tiêu hoá  Enzym được sử dụng chất làm vết thương làm lành vết thương  Enzym được sử dụng phản ứng miễn dịch Dùng enzyme làm thuốc, ví dụ protease làm thuốc tắc nghẽn tim mạch, tiêu mủ vết thương, làm thông đường hơ hấp, chống viêm, làmthuốc tăng tiêu hóa protein, thành phần loại thuốc dùng daliễu my phẩm… Trong y học, protease được dùng để sản xuất môi trường dinh dưỡng để nuôi cấy vi sinh vật sản xuất kháng sinh, chất kháng đợc… Ngồi người ta còn dùng enzyme protease để cô đặc tinh chết huyết kháng độc để chữa bệnh Amylase được sử dụng phối hợp với coenzyme A, cytocrom C,ATP, carboxylase để chế thuốc điều trị bệnh tim mạch, bệnh thần kinh,phối hợp với enzyme thủy phân để chữa bệnh thiếu enzyme tiêu hóa Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Loại enzyme Mã số EC Nguồn Trọng lượng phân tử Dùng để chữa bệnh α-amylase 3.2.1.1 tụy lợn - bệnh tiêu hóa β-amylase 3.2.1.2 - - bệnh tiêu hố Arkistrodon thodostomaserine protease 3.4.21.28 nọc rắn 35,4 Bệnh tắc nghẽn động mạch biên Asparaginase 3.5.1.1 E.Coli 141 Bệnh bạch cầu Batroxobin (Bathrops atrox serine protease) 3.4.21.28 Nọc rắn - - Bromeline 3.4.22.5 Chồi dứa 28 Bệnh khó tiêu hóa Cellulase 3.2.1.4 Trichodermaviride 57+52+76 Bệnh khó tiêu hóa Chymopapain 3.4.22.6 Mủ đu đủ 35 Chữa bệnh da Chymotrypsin 3.4.4.5 Tụy bò 25 Chữa bệnh khó tiêu hóa Collagenase 3.4.24.3 Clostridium histolyticum 72-81 Chữa bệnh chảy máu Deoxyribonuclease 3.1.21.1 Streptococcus sp - Chữa vết thương FactorVII (Proconvertin) 3.4.21.21 Plasma người 50 Bệnh chảy máu Factor IX ( chris mas factor) 3.4.21.27 Plasma người 55,4 Bệnh chảy máu 10 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm 47,2(xa α ) Factor xa 3.4.21.6 Plasma người hay bò Factor XIII (fibrin – stabilizing factor ) - Plasma người 340 Bệnh mù loà Hyaluronidase 3.2.1.35 - 61 Chất phán tán Kali Kren (kininogenase ) 3.4.21.8 Tụy lợn 27,1 Lipase 3.1.1.3 Rhizopusarhizus 43 Bệnh tiêu hóa Lyzozyme (muramidase ) 3.2.1.17 Lòng trắng trứng 14,3 Bệnh nhiễm trùng Pancreatin - Tụy lợn - Bệnh tiêu hoá Papain 3.4.22.2 Mủ đu đủ 23 Bệnh tiêu hoá Pepsin 3.4.4.1 Bao tử lợn 35 Bệnh tiêu hố Plasmin (fibrinolysin) 3.4.21.7 Plasma 87-91 Bệnh hóa xơ Plasminogen activator 3.4.21.9 Tế bào melanoma 67 Bệnh hóa xơ Robinuclease 3.1.27.5 Tuỵ bò 13,7 Chữa vết thương Subtisin 3.4.21.1 Bacillus sp 27,6 Làm vết thương Superoxide dismutase 1.15.1.1 Erythrocyt bò 32,5 Chống lão hố tế bào 44,2(xa β ) 39 (α) Bệnh rối loạn đông t Bệnh tắc nghẽn mạch m Thombin (fibrinogenase ) 3.4.21.5 Plasma người Trypsin 3.4.4.4 Tụy bò 23,3 Bệnh tiêu hóa Urokinase/ urokinase 3.4.21.3 Nước tiểu người, vi khuẩn biến đổi gen 49,54 Bệnh hóa xương 28 (β) Bệnh chảy máu 11 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm 31,0 12 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Phát enzyme giúp điều trị bệnh Alzheimer Các nhà khoa học My phát một enzyme có thể chữa lành tế bào não bị bệnh Alzheimer - một chứng bệnh trí nhớ, đặt tên cho enzyme Uch-L1 Alzheimer bệnh ăn mòn trí nhớ người Theo nhóm nghiên cứu, não người bị tác đợng bệnh có khuynh hướng giảm Uch-L1 Trong nghiên cứu mình, nhóm tiêm Uch-L1 vào não chuột thí nghiệm bị bệnh Alzheimer Kết quả họ phát enzyme giúp trí nhớ lồi gặm nhấm phục hời Điều đặc biệt làHÌNH enzyme khơng tiêu diệt protein amyloid beta bám não - được cho nguyên nhân gây bệnh Alzheimer mà làm cho trở nên bình thường khơng có hại cho trí nhớ Theo nhà nghiên cứu Ottavio Arancio, điều quan trọng protein amyloid beta giữ một vai trò quan trọng thể Hiện nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu chuyên sâu trước đưa enzyme vào thử nghiệm người Dù vậy, họ tỏ lạc quan hiệu quả điều trị Tính đến có hàng triệu người giới mắc bệnh Alzheimer, chỉ riêng My có 4,5 triệu bệnh nhân, số lượng người bệnh dự kiến sẽ bùng nổ vài thập kỷ tới số người già tăng lên, một số loại thuốc điều trị có ít có tác dụng Kết quả nghiên cứu có thể giúp nhà khoa học phát triển loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer hiệu quả 13 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Nhận dạng enzym chống dị ứng nặng Một nghiên cứu Canada vừa khẳng định rằng nồng độ một enzym máu ảnh hưởng đến tính nghiêm trọng phản ứng dị ứng Vai trò enzym được chứng minh lồi đợng vật, nghiên cứu lần khẳng định tượng người Các nhà nghiên cứu thuộc trường Đại học Toronto Manitoba chứng minh rằng người có nờng đợ enzym acyl-hydrolase PAF máu thấp bị phản ứng dị ứng nặng so với người có nờng đợ enzym thấp Theo tác giả nghiên cứu Peter Vadas, enzym tiêu hủy mợt hóa chất được gọi thành phần hoạt hóa tiểu cầu Hóa chất được hình thành q trình phản ứng dị ứng Những người có nờng đợ enzym acyl-hydrolase PAF thấp khơng thể làm trung hòa hóa chất PAF để ngăn ngừa phản ứng dị ứng nặng Phát có thể giúp điều chế loại thuốc chống dị ứng thức ăn gây nguy chết người tiềm ẩn đậu phộng, loại hải sản, hay một số phản ứng thuốc hoặc vết chích côn trùng 14 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm  Sau số ví dụ loại thuốc sản xuất nhờ ứng dụng Enzyme Enzyme urokinase Enzyme urokinase(enzym làm tan máu đông làm tắc nghẽn mạch máu): Urokinasa tác động trực tiếp hệ tiêu fibrin nội sinh để chuyển plasminogen thành plasmin enzym thủy phân protein.plasmin phân giải fibrin, fibrinogen, protein trợ đông khác huyết tương Plasminogen có cục huyết khối cục nghẽn mạch Do urokinasa được HÌNH hoạt hóa cả bên bên của cục huyết khối cục nghẽn mạch 15 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Enzyme Streptokinase (loại thuốc tiêu huyết khối) Streptokinase, một protein ngoại bào được sản xuất Streptococcus, có khả kích hoạt plasminogen zymogen người tiêu sợi huyết Streptokinase mợt protein có khối lượng phân tử 47 kDa liên cầu khuẩn tan huyết-beta nhóm C sinh Nó tác đợng theo mợt chế phức tạp với cả plasminogen liên kết không liên kết với fibrin tuần hoàn để tạo thành mợt phức hợp hoạt hố Phức hợp biến đổi plasminogen còn dưthành plasmin enzym thuỷ phân protein, có tác dụng tiêu fibrin có thể làm tan cục máu đơng lòng mạch Plasmin giáng hố fibrin , fibrinogen protein gây đông máu huyết tương Mặc dù plasmin bị bất hoạt chất ức chế máu như: alfa2- antiplasmin alfa2- macroglobulin, chất ức chế bị giảm đi( HÌNH nhanh liều cao) trình điều trị bằng streptokinase Chỉ định: - Nhồi máu tim cấp Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi cấp, tắc nghẽn động mạch cấp Tắt nghẽn động, tĩnh mạch Thuốc kháng CHOLINESTERASE Cholinesterase enzym thuỷ phân làm tác dụng acetylcholin Một phân tử Acetylcholin,sẽ gắn vào hai vịtrí hoạt động enzym; vị trí anion (anionic sie) sẽ gắn 16 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm với cation N + acetylcholin, còn vị trí gắn este (esteratic site) gờm mợt nhóm base mợt nhóm acid proton ( -Ġ- H) tạo nên mợt liên kết hai hóa trị với nguyên tử C nhóm carboxyl este HÌNH Q trình acetylcholine truyền tin tế bào thần kinh bị phá vỡ loại thuốc trừ sâu ức 17 Ứng dụng enzyme y tế Loại enzyme có lồi ếch Northern Leopard có tác dụng điều trị ung thư, ung thư não Nhóm Nghiên cứu enzym ếch để điều trị ung thư Theo nhà khoa học Anh My, một enzyme tế bào trứng ếch có triển vọng lớn điều trị ung thư, đặc biệt ung thư não Liệu pháp được thử nghiệm tiền lâm sàng Các nhà nghiên cứu thuộc Trường Đại học Bath (Anh) công ty Alfacell (My) phân lập thử nghiệm thành công amphinase, một phiên bản enzyme ribonuclease từ tế bào trứng loài ếch Northern Leopard (Rana pipiens) Ribonuclease mợt loại enzyme có tất cả mọi sinh vật có nhiệm vụ thu dọn dải tế bào trôi tự phân tử RNA (ribonucleic acid) bằng cách thâm nhập vào phân tử cắt thành đoạn ngắn Ở đợng vật hữu nhũ, hoạt đợng enzyme được kiểm sốt chặt chẽ bằng chất ức chế nên khơng gây nguy hại Nhưng amphinase mợt ribonuclease ếch – mợt lồi đợng vật lưỡng cư khơng phải loài hữu nhũ – nên amphinase vượt qua được phân tử gây ức chế loài hữu nhũ để phá hủy tế bào ung thư Kết quả thử nghiệm cho thấy amphinase có khả nhận mợt lớp đường đặc thù tế bào ung thư bám chặt vào đó, rời tìm cách thâm nhập vào bên tế bào để công Khi vào được bên tế bào ung thư, phân tử amphinase sẽ phá vỡ hoạt đợng bình thường tế bào giết chết tế bào bằng cách làm đứt rời chuỗi RNA – chất liệu di truyền có nhiệm vụ chuyển tải chỉ thị DNA đến quan sản xuất protein tế bào HÌNH Loại enzyme có lồi ếch Northern Leopard có tác dụng điều trị ung thư, ung thư não (Ảnh: Biology.mcgill.ca) 18 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Mặc dù có khả tiềm tàng điều trị nhiều bệnh ung thư, amphinase được đánh giá mở hội lớn điều trị ung thư não – mợt loại ung thư mà chỉ có thể được can thiệp bằng phẫu thuật hóa trị liệu phức tạp Theo giáo sư Ravi Acharya, thuộc Khoa Sinh học Hóa sinh học Đại học Bath, kết quả thử nghiệm cho thấy amphinase “có khả cao việc tìm kiếm, thâm nhập phá hủy khối ung thư.” Ơng nói: “Đây phân tử hoạt động mạnh mẽ Nó giống viên đạn kỳ diệu Đấng Tạo hóa có khả nhắm vào tế bào ung thư để tiêu diệt” Theo ơng, enzyme “có thể tổng hợp dễ dàng phòng thí nghiệm có triển vọng trở thành loại thuốc điều trị ung thư tương lai” Urease conductometric cảm biến sinh học để phát hiện ion kim loại nặng Urease cảm biến sinh học conductometric để phát ion kim loại nặng bao gồm interdigitated điện cực vàng màng enzyme được hình thành bợ phận nhạy cảm họ được sử dụng cho một ước tính định tính nhiễm nước nói chung với ion kim loại nặng Các phép đo hoạt động urease còn lại được thực bộ đệm Tris-HNO3 sau preincubation dung dịch muối kim loại mơ hình Các giới hạn phát hiện, tùy thuộc vào thời gian preincubation phạm vi động, được xác định giải pháp mơ hình ion kim loại nặng HÌNH 19 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Trình tự ion kim loại liên quan đến độc tính họ urease là: Hg +> Cd +> Co +> Pb 2> Sr + +> +> Cu Các điều kiện cho ứng dụng thực tế cảm biến sinh học được nghiên cứu phê bình đánh giá để tối ưu hóa Urease kích hoạt EDTA sau ức chế ion kim loại nặng được chứng minh Glucose oxidase Là mợt oxido-reductase xúc tác q trình oxy hóa glucose hydrogen peroxide DGlucono δ-lacton, Nó thường được chiết xuất từ Aspergillus niger Việc xác định glucose tự huyết hoặc huyết tương để phân tích, sử dụng xét nghiệm phổ bằng tay hoặc với thủ tục tự động, thậm chí điểm sử dụng xét nghiệm nhanh chóng Xét nghiệm tương tự cho phép theo dõi mức đợ glucose q trình lên men, lò phản ứng sinh học, kiểm soát lượng đường nguyên liệu thực vật sản phẩm thực phẩm Enzyme điện cực cảm biến sinh học phát mức độ glucose bằng cách theo dõi số lượng electron qua HÌNH enzyme bằng cách kết nối một điện cực đo lường phí kết quả 20 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Có thể sử dụng cách để cảm biến glucose cho bệnh nhân tiểu đường 21 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Tài liệu tham khảo • • Phạm Thị Trân Châu, Trần Thị Áng 2000 Hóa sinh học Nxb Giáo dục Hà Nợi Lê Ngọc Tú, Hóa sinh công nghiệp, NXB khoa học ky thuật Hà Nợi Tài liệu nước ngồi • Castellino, F J., J M Sodetz, W J Brockway, and G E Siefring, Jr 1976 Streptokinase Methods Enzymol 45:244–257 • Journal of Molecular Biology (Tập san Sinh học Phân tử) tập đoàn Elsevier, có trụ • sở Amsterdam, Hà Lan J D Newman and A P F Turner (2005) Home blood glucose biosensors: a commercial perspective Tài liệu Internet • • • • http://www.dieutri.vn http://tailieu.vn/xem-tai-lieu/giao-trinh-cong-nghe-sinh-hoc-enzym http://www.scribd.com/doc/88698328/ tusach.thuvienkhoahoc.com 22 ... (β) Bệnh ch y máu 11 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm 31,0 12 Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Phát enzyme giúp điều trị bệnh Alzheimer Các nhà khoa học My phát mợt enzyme có thể chữa lành tế bào não bị... ng y được ứng dụng rộng rãi đời sống ky thuật Ứng dụng enzyme y tế Nhóm B ỨNG DỤNG CỦA ENZYME TRONG Y TẾ Giới thiệu enzym chữa bệnh Enzym một số chất dùng chữa bệnh cho người gia súc.. .Ứng dụng enzyme y tế Nhóm Danh mục hình Hình ENZYME Hình bệnh Alzheimer người già Hình Enzyme urokinase Hình Enzyme Streptokinase Hình Quá trình acetylcholine truyền tin tế bào thần