bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay
ĐẠI CƯƠNG HĨA TRỊ UNG THƯ Hóa trị ung thư (cancer chemotherapy) biện pháp điều trị ung thư mang tính chất tồn thân Bên cạnh phương pháp điều trị chỗtại vùng phẫu trị xạ trị, biện pháp điều trị toàn thân có đóng góp đáng kể việc điều trị chăm sóc bệnh nhân ung thư Hóa trị ung thư thường hiểu phương pháp điều trị ung thư thuốc hóa học có tính gây độc tế bào (cytotoxic drugs) để phân biệt với điều trị nội tiết (hormonotherapy) dùng tác nhân nội tiết điều trị sinh học (biologic therapy) dùng tác nhân biến đổi đáp ứng sinh học (biologic modulators) Thực việc phân định mang tính chất tương đối hiệu tất biện pháp điều trị tồn thân thơng qua chế tác động cuối làm thay đổi đáp ứng sinh học thể theo hướng chống bướu Thêm vào đó, tất tác nhân điều trị toàn thân (thuốc gây độc tế bào, nội tiết hay miễn dịch, sinh học…) có chất hóa học Do nhiều người ta thường phát triển khái niệm hóa trị ung thư biện pháp điều trị tồn thân thuốc hóa học, nội dung quan trọng ung thư học nội khoa SỰ PHÁT TRIỂN CỦA CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Kể từ 1894 Halsted đề xuất phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc nhằm mục đích điều trị triệt để carcinôm vú giai đoạn sớm nay, nhiều phương pháp điều trị ung thư liên tục phát triển mang lại hiệu điều trị ngày cao Theo số liệu Viện Ung thư quốc gia Mỹ qua Chương trình Giám sát Dịch tễ kết điều trị (NCI Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program), tỉ lệ sống tương đối (relative survival rate) bệnh nhân ung thư có bước cải thiện từ 0% cuối kỷ trước lên 49% vào thập niên 1990 Đóng góp vào kết đáng phấn khởi tiến nhiều biện pháp, kỹ thuật điều trị ba nhóm chính: phẫu trị, xạ trị điều trị tồn thân TÓM TẮT LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HÓA TRỊ UNG THƯ Từ thời xa xưa, người cổ đại biết dùng số tính chất cỏ, vật liệu chung quanh để “chữa bệnh” … Năm 1908:Paul Ehrlich tìm hoạt tính điều trị giang mai “salvarsan”: mở đầu kỷ nguyên hóa trị liệu y học Năm 1943: tai nạn chiến tranh tàu đồng minh chở quặng yperit – thủy thủ sống sót có biểu suy tủy tiếp xúc với hoạt chất nitrous mustard Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng nitrous mustard bệnh nhân ung thư hệ tạo huyết New Haven Medical Center – Yale: mở đầu kỷ nguyên hóa trị ung thư đại (1) Thời kỳ 1946 – 1960: – Phát triển đơn hóa trị (một thuốc), chủ yếu dựa kinh nghiệm – Thiết lập tiêu chuẩn đánh giá: đáp ứng, độc tính, thơng số hoạt động… – Kết bước đầu điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết (2) Thời kỳ 1960 – 1970: – Phát triển khái niệm động học tế bào áp dụng lâm sàng – Mở rộng sở thực nghiệm, dược động học cho hóa trị – Bước đầu phát triển hóa trị kết hợp (combination chemotherapy) – Khái niệm so sánh ngẫu nhiên thử nghiệm lâm sàng – Kết điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết nâng cao, số thành công đáng kể điều trị hệ bướu đặc (3) Thời kỳ 1970 – đến nay: – Phát triển khái niệm điều trị kết hợp đa mô thức (combined modality approach): cộng tác mật thiết thày thuốc “chuyên khoa” điều trị ung thư – Vai trò hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) xác lập, đề cập vai trò hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) – Ghi nhận độc tính muộn hóa trị – Phát triển miễn dịch trị liệu thực nghiệm lâm sàng Ngày hóa trị ung thư vào thời kỳ chuyển nhắm đến mục tiêu tăng tính đặc hiệu cách phát triển thuốc nhằm vào q trình tăng trưởng ác tính dựa tiến sinh học ung thư CƠ SỞ CỦA HĨA TRỊ UNG THƯ Hóa trị ung thư dựa đáp ứng khác biệt tế bào ung thư tế bào bình thường với thuốc chống bướu Các yếu tố chi phối: đặc trưng tăng trưởng dược động học tính chất sinh hóa sinh học khối bướu máu nuôi Sự phát triển phương pháp điều trị ung thư nói chung hóa trị nói riêng dựa vào thành tựu khoa học ung thư Đặc trưng tăng trưởng ung thư có ảnh hưởng lớn đến đáp ứng với hóa trị Các hiểu biết động học tế bào, tăng trưởng khối u, sinh học ung thư cho nguyên tắc hóa trị lâm sàng (1) Động học tế bào (cell cycle kinetics) Mơ hình tăng trưởng tế bào bình thường ung thư rút từ nghiên cứu sử dụng thymidin đánh dấu đồng vị phóng xạ tritium phương pháp sinh học phân tử khác nhằm định lượng DNA tế bào, mô Chu kỳ tế bào: tổng hợp DNA không diễn liên tục mà gián đoạn từ kỳ phân bào (mitosis) qua kỳ phân bào khác Thời gian từ hai lần phân bào chia thành số giai đoạn (hình 1): – Giai đoạn G1: thời gian từ lúc dứt phân bào bắt đầu giai đoạn S Đây “khoảng nghỉ” chu kỳ tế bào Trong giai đoạn tế bào tập trung chuẩn bị tổng hợp RNA protein chức liên quan – – Giai đoạn S (synthesis): giai đoạn tổng hợp DNA Giai đoạn G2: khoảng thời gian ngắn để tế bào tổ chức nhân tế bào chuẩn bị cho tượng phân bào – Giai đoạn M (mitosis): tế bào thực phân bào Giai đoạn G0 thường dùng để ám tế bào nằm chu kỳ Đây tế bào không đáp ứng với tín hiệu khởi xướng việc tổng hợp DNA mà tế bào G1 có Tuy tế bào G0 tiếp tục tổng hợp RNA protein, trì chức tế bào biệt hóa Các tế bào G0 nguồn dự bị sẵn sàng chịu động viên vào chu kỳ tế bào, phân bào để tái lập, gia tăng dân số tế bào bướu Thời gian giai đoạn chu kỳ tế bào ước tính ghi nhận khơng có khác biệt tế bào bình thường tế bào ung thư giai đoạn S (7 giờ), G2 (3 giờ), M (1 giờ) Riêng giai đoạn G1 có khác biệt thay đổi rộng từ vài đến vài ngày Thời gian chu kỳ tế bào hầu hết tế bào người bình thường – ngày thời gian phần lớn tế bào ung thư lại – ngày Một điều rõ ràng riêng động học chu kỳ tế bào không đủ để giải thích tồn tăng trưởng khối bướu theo nhiều khía cạnh khác nhau: khối u khác có tốc độ tăng trưởng khác thời gian chu kỳ tế bào (Tc) gần tương đương Thí dụ Tc bệnh bạch cầu tủy cấp 2,5 ngày gần tương đương với Tc ngày carcinôm tế bào vảy da bệnh bạch cầu tủy cấp có diễn tiến tự nhiên ạt gây tử vong vòng vài tuần tính từ lúc chẩn đốn carcinơm tế bào vảy da lại có diễn tiến chậm nhiều thường kéo dài đến vài năm tính tốn đơn dựa vào thời gian chu kỳ tế bào khối bướu tăng đơi thể tích vòng đến ngày điều gặp thực tế lâm sàng (trừ lymphôm Burkitt) Do ta cần khảo sát tăng trưởng khối bướu thể thống để hiểu diễn tiến lâm sàng bệnh ung thư (2) Động học tăng trưởng khối bướu (tissue growth kinetics) Một cách tổng thể, khối bướu tập hợp gồm nhiều tế bào (ước tính 109 tế bào tập hợp để tạo thành khối bướu có đường kính 1cm) tất tế bào tăng trưởng Thực có tỉ lệ nhỏ tế bào tiếp tục tăng trưởng phần lớn tế bào bướu giai đoạn G0 biệt hóa khơng khả nhân đơi Tỉ lệ tế bào khả tăng trưởng khối bướu gọi tỉ lệ tăng trưởng (GF: growth factor), tỉ lệ tính tốn dựa vào nhiều số có số tế bào bắt thymidin đánhh dấu tritium (3H-TdR) gọi tắt số đánh dấu LI: label index) Hình 1: Các giai đoạn chu kỳ tế bào – không đồng dân số tế bào Bên cạnh tỉ lệ tăng trưởng thấp, đa số khối bướu tỉ lệ lớn tế bào do: không ổn định di truyền tế bào ung thư làm tế bào chết sau phân bào hoại tử thiếu máu nuôi Khối bướu tiếp tục tăng tưởng lâm sàng số lượng tế bào nhò số lượng tế bào sinh Người ta minh họa qn bình ảnh hưởng tăng trưởng củaung thư cách so sánh hai dạng cấp mạn bệnh bạch cầu tủy Bạch cầu tủy cấp (AML – acute myelogenous myeloma) thường diễn tiến rầm rộ gây tử vong vòng vài tuần đến vài tháng không điều trị bạch cầu tủy mạn (CML –chronic myelogenous leukemia) có diễn tiến chậm kéo dài nhiều năm Một điều đáng ngạc nhiên LI nguyên tủy bào (myeoblast) AML từ – 11% LI nguyên tủy bào CML lại lên tới 43% Vấn đề nguyên tủy bào CML có khả biệt hóa thành dạng trưởng thành (bạch cầu đa nhân trung tính) có đời sống ngắn ngày ngun tủy bào AML lại khả nên chúng có đời sống dài mau chóng tích tụ tạo thành số lượng lớn tế bào Ngay giai đoạn cuối CML có gia tăng số lượng lẫn tỉ lệ nguyên tủy bào, số LI không đổi nguyên tủy bào khả biệt hóa thành tế bào trưởng thành đưa đến diễn tiến lâm sàng tương tự AML (giai đoạn chuyển cấp) (3) Đường cong tăng trưởng Gompertz Khái niệm tăng trưởng khối bướu nêu áp dụng cho thời điểm “đời sống” khối bướu Xét theo khía cạnh phát triển tốc độ tăng trưởng khối bướu có thay đổi theo thời gian Điều quan trọng chiến luợc điều trị ung thư nói chung hóa trị nói riêng Hiểu cách đơn giản đường cong tăng trưởng Gompertz biểu thị tăng trưởng khối bướu gồm hai giai đoạn: – giai đoạn lũy tiến: từ lúc khối bướu hình thành đến đạt đến số lượng tế bào (thường ước tính khoảng 10 tế bào, tức khoảng 1cm đường kính): dân số tế bào tăng theo kiểu cấp số nhân (hệ số tùy thuộc hiệu số lượng tế bào sinh đi) Để đạt đến 10 tế bào từ tế bào ban đầu, ước tính có khoảng 30 lần nhân đôi với thời gian khoảng năm – giai đoạn chậm: tốc độ tăng trưởng khối bướu chậm lại khơng theo kiểu cấp số nhân Thường giai đoạn khối bướu có số lượng tế bào lớn gây biểu lâm sàng Các chế xác tác động lên dạng đường cong tăng trưởng kiểu Gompertz chưa xác định rõ có nhiều yếu tố hiển nhiên ảnh hưởng đền tăng trưởng “chậm lại” khối bướu như: Hình 2: Đường cong Gompertz biểu thị tăng trưởng khối bướu tình trạng thiếu oxy bướu tăng trưởng nhanh vượt khả cung cấp máu ni thiếu chất dinh dưỡng, hormơn tăng trưởng tích tụ chất độc chuyển hóa tăng ức chế tiếp xúc tế bào – tế bào … (4) Áp dụng lâm sàng động học tăng trưởng bướu đường cong Gompertz Động học tăng trưởng bướu đường cong Gompertz có áp dụng lâm sàng hóa trị ung thư: Hầu hết thuốc hóa trị ung thư tác động chống bướu thông qua can thiệp vào hoạt động tổng hợp chức DNA Do hóa trị ung thư có hiệu trên: tế bào hoạt động phân bào tế bào không phân bào hay G0 khối bướu có tỉ lệ tế bào tăng trưởng cao (phần đầu đường cong Gompertz) khối bướu có tỉ lệ tế bào tăng trưởng thấp Vào thời điểm chẩn đoán, khối bướu thường nằm phần đường cong Gompertz có tỉ lệ tăng trưởng thấp Tuy tác động điều trị phẫu trị, xạ trị … làm giảm số lượng tế bào đưa kiểu tăng trưởng khối bướu xuống dạng phần cong thấp đường Gompertz Lúc tế bào G0 vào chu kỳ tế bào, tỉ lệ tăng trưởng tăng lên hóa trị có hiệu Quan điểm hạ thấp đường tăng trưởng khối bướu xuống phần đường cong Gompertz trước hóa trị thể rõ định hóa trị hỗ trợ Trong tình bệnh nhân hóa trị sau điều trị chỗ vùng khơng tổn thương lâm sàng với mục đích giảm tái phát và/hoặc di (5) Áp dụng lâm sàng động học chu kỳ tế bào – không đồng dân số tế bào Tế bào bướu nhiều trạng thái chu kỳ tế bào (G0, G1, S,phân bào …) Bướu tập hợp nhiều tế bào trạng thái, giai đoạn khác chu kỳ tế bào – khái niệm không đồng dân số tế bào xét phương diện tăng trưởng, động học tế bào Bên cạnh ta biết tế bào ung thư ổn định di truyền nên thường xuyên có đột biến tế bào ung thư lại khác tính chất sinh học Các thuốc chống bướu tác động lên giai đoạn khác chu kỳ tế bào Vào thời điểm, tế bào bướu giai đoạn khác chu kỳ tế bào, thuốc có tác động lên tỉ lệ tế bào giai đoạn chịu tác động mà không tác động lên tế bào giai đoạn khác Việc kết hợp nhiều thuốc (hóa trị kết hợp) làm tăng may tác động thuốc lên nhiều tế bào giai đoạn khác điều gần nguyên tắc: hóa trị kết hợp ln hiệu hóa trị thuốc (hóa trị đơn chất) Hình 3: Sơ đồ tác động theo chu kỳ tế bào thuốc chống bướu Cũng với ý nghĩa đó, người ta lựa chọn thuốc có thời tác động theo chu kỳ tế bào khác để phối hợp Ngay trình tự dùng thuốc thiết lập dựa theo sở động học chu kỳ tế bào Thí dụ phối hợp COP (cyclophosphamide – oncovin – prednisone) thường dùng điều trị lymphôm: oncovin cyclophosphamide dùng trước để tác động lên tế bào chu kỳ, prednisone dùng dài ngày sau nhằm tác động lên tế bào G0 trở vào chu kỳ để tăng trưởng tái lập dân số tế bào (6) Quy luật học thứ tự (the first order kinetics) Trên thực nghiệm thuốc tác động lên tế bào ung thư theo quy luật gọi học thứ tự Quy luật có nghĩa lần điều trị “tiêu diệt” tỉ lệ không đổi tổng số tế bào bướu có khơng “tiêu diệt” số lượng tuyệt đối tế bào Một số hệ lâm sàng rút từ quy luật học thứ tự này: Hóa trị thường phải thực qua nhiều đợt (chu kỳ hóa trị) để làm giảm dần dân số tế bào bướu Quá trình phân thành số giai đoạn: cơng (từ lúc bắt đầu điều trị đến khơng bướu lâm sàng), củng cố (một vài chu kỳ bổ sung sau hết bướu), trì (hóa trị kéo dài thời gian lâm sàng ổn định) Chiến lược thường thể rõ nét điều trị bệnh lý huyết học ác tính Hình 4:Quy luật học thứ tự đầu tiên: tác động giảm dân số tế bào bướu sau hóa trị Khả với tới tế bào ung thư cuối hóa trị điều khó thực bên cạnh tích tụ độc tính hóa trị lâu dài có tượng kháng thuốc tế bào bướu Tình trạng ổn định bệnh lâu dài nhiều trường hợp ung thư tác động hệ thống miễn dịch chống bướu thể (7) Cơ chế hoạt động nhóm thuốc chống ung thư Các nhóm thuốc “kinh điển” thường phân nhóm theo chế tác động: Nhóm chống chuyển hóa: tác động vào q trình chuyển hóa chất pyrimidine purine Thí dụ (1) 5FU (5 Fluouro-Uracile) ức chế sinh tổng hợp vòng purine, ức chế methyl hóa axít deoxyurydylic thành axít thymidylic (2) methotrexate ức chế men khử dihydrofolate reductase cần thiết cho việc tạo folate khử vốn gốc methyl tổng hợp thymidine … Hình : chế hoạt động nhóm thuốc “kinh điển” Nhóm alkyl hóa: nhóm alkyl có cấu trúc phân tử gắn vào vị trí điện tử DNA tạo liên kết chéo hai chuỗi DNA liên kết ngang baz nitơ gần gây tác hại đến hoạt động DNA Nhóm sản phẩm tự nhiên (kháng sinh chống bướu): gây cản trở trình chép acid ribonucleic (RNA), từ làm ngưng trệ tổng hợp prơtêin Nhóm alkaloid thực vật tác động theo nhiều chế: – Ảnh hưởng hoạt động thoi vơ sắc q trình phân bào (các vinca alkaloids, thuốc nhóm taxane …) – Ức chế enzym topoisomerase I II cần thiết cho việc “gỡ xoắn” DNA q trình chép Nhóm thuốc khác: hoạt động kiểu enzym thủy phân prôtêin (Lasparaginase), cắt chuỗi DNA (bleomycin, dacarbazine …) Một điều dễ nhận thấy chế tác động thuốc chống bướu “kinh điển” hồn tồn khơng đặc hiệu Các tế bào tổ chức mơ bình thường bị ảnh hưởng hóa trị qua biểu gọi tác dụng phụ Bảng 2: Cơ chế tác động thuốc “kinh điển” “mới” ·•DNA •· Màng, thành phần màng tế bào –Alkylating agents –P glycoprotein •·•Enzym tổng hợp DNA –adhesion molecules –Pyrimidine antimetabolites •·•Yếu tố tăng trưởng thụ thể –Purine antimetabolites –EGF, TGF, IGF-I –Antifolates •·•Protêin chuyển tín hiệu –Ribonucleotide reductase inhibitors –G-proteins, RAS –DNA polymerase inhibitors –Farnestyl transferase •·•Ức chế thoi phân bào –PKC –Vinca alkaloids •·•Ty lạp thể (Mitochondria) –Taxanes •·•Gen sinh ung (Oncogenes) •·•Thụ thể hormon steroid –HER-2/neu –Anti-estrogens and anti-androgens •·•Prôtêin điều hòa chu kỳ tế bào •·•Topoisomerase –bcl-2 •·•Prôtêin chống tạo mạch –VEGF –receptors: flt-I, KDR Hiện có nhiều nỗ lực để nâng cao “tính đặc hiệu” qua việc nghiên cứu áp dụng “thuốc mới” có chế tác động chọn lọc dựa vào tiến sinh học ung thư mà cụ thể gen sinh ung thư chế hoạt động (Bảng 2) (8) Hiện tượng kháng thuốc Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy có nhiều chế kháng thuốc Các chế thường liên quan chặt chẽ với gắn kết với biểu gen trình tiến triển ung thư (Bảng 3) Các tế bào bướu chịu tác động thuốc số giai đoạn chu kỳ tế bào Các tế bào G0 thường không bị ảnh hưởng thuốc tác động giai đoạn S Tuy tình trạng “kháng thuốc động” tạm thời tế bào bị động viên vào chu kỳ tăng trưởng có may bị tác động thuốc thuốc trì nồng độ hiệu Tế bào bứơu có dạng “kháng thuốc dược học” thuốc không đạt nồng độ tác dụng Tình xảy bướu số vị trí thể học mà thuốc khó đạt tới nồng độ hiệu (thí dụ hệ thần kinh trung ương) thuốc bị chuyển hóa khác thường sau vào thể Hiện tượng kháng thuốc mang tính chất kháng chéo: khối bướu tiếp xúc nhiều lần với thuốc có tích kháng với thuốc chưa tiếp xúc nhóm Tình trạng biết tăng biểu hoạt động gen MDR (multi-drug resistance gene), gen nắm mã tổng hợp P-glycoprotein 170 kd Protêin có chức bơm đào thải chất độc tế bào Các thuốc bị kháng MDR-1 bao gồm: anthracycline, vinca alkaloid, paclitaxel (Taxol), etoposide, mitomycin (Mutamycin), plicamycin (mithramycin [Mithracin]) Khi bướu kháng với thuốc việc đổi sang dùng thuốc khác nhóm bị kháng MDR-1 khơng có hiệu Bảng 3: Các chế kháng thuốc hóa trị ung thư Cơ chế tế bào sinh hóa Giảm tích tụ thuốc Giảm hấp thụ thuốc Tăng đào thải thuốc Thay đổi vận chuyển thuốc nội bào Giảm hoạt hóa thuốc Gia tăng bất hoạt hóa thuốc hay chất chuyển hóa thuốc Gia tăng sửa chữa tổn thương DNA, prôtêin, màng tế bào thuốc Thay đổi đích tác động thuốc Thay đổi đồng yếu tố hay chất chuyển hóa Thay đổi biểu gen Đột biến, khuyếch đại hay đoạn DNA Thay đổi chuyển dịch, sau chuyển dịch chép Thay đổi độ bền đại phân tử Các chế lâm sàng Thuốc không tới dược động học thể học Tác động qua lại thể chủ thuốc Tăng bất hoạt thuốc mơ bình thường Giảm hoạt hóa thuốc mơ bình thường Gia tăng tương đối độc tính thuốc mơ bình thường Tác động qua lại thể chủ bướu Người ta có nhiều cố gắng để khắc phục tình trạng kháng thuốc như: -thay đổi kỹ thuật dùng thuốc: liều thật cao tập trung liều thấp hiệu trì kéo dài -các phối hợp đa hóa trị xen kẽ -thay đổi tính thấm màng tế bào -liệu pháp gen -… MỘT SỐ VẤN ĐỀ HÓA TRỊ UNG THƯ Các định hóa trị ung thư Các định hóa trị bao gồm: -(1) hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) cho ung thư giai đoạn tiến xa -(2) hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) sau điều trị chỗ vùng ung thư giai đoạn sớm -(3) hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) hóa trị trước điều trị chỗ vùng ung thư giai đoạn sớm – (4) hóa trị chỗ: nhằm làm tăng nồng độ thuốc có hiệu tổn thương nhiều kỹ thuật như: bơm thuốc vào xoang hốc thể, bơm thuốc vào động mạch … Việc xác định hóa trị áp dụng theo tình (hoặc định) quan trọng quy định cách đánh giá hiệu kỹ thuật điều trị Thí dụ khác biệt hóa trị gây đáp ứng hóa trị hỗ trợ: Loại hóa trị Hóa trị gây đáp ứng Hóa trị hỗ trợ Ý nghĩa Làm giảm thiểu tổn thương, Tăng khả trị khỏi bệnh xoa dịu triệu chứng Tình Các ung thư giai đoạn tiến Các ung thư giai đoạn “sớm” áp dụng xa sau điều trị chỗ, vùng Kỹ thuật Phác đồ, liều cân nhắc Phác đồ “chuẩn”, ý hiệu độc tính … … đủ liều …… Người ta dựa vào nhiều yếu tố loại bệnh học, giai đoạn lâm sàng, tình trạng điều trị trước, thể trạng bệnh nhân để xác định cụ thể tình (hoặc vai trò) hóa trị Thí dụ bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I tiến hành hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật đoạn nhũ xạ trị vùng, xuất di sau thời gian hố trị lúc (nếu có định) mang tính cách “gây đáp ứng” làm giảm tổn thương, xoa dịu triệu chứng Tuy nhiên phân định tình hóa trị mang tính cách tương đối thường thể rõ nét số ung thư hệ bướu đặc có độ nhạy hóa trị trung bình (carcinơm vú, carcinơm buồng trứng …) Vai trò hóa trị ung thư Vai trò hóa trị khác theo loại ung thư theo tình lâm sàng cụ thể Tuy người ta thường chia thành nhóm theo độ đáp ứng với hóa trị: (1) Nhóm trị khỏi hóa trị Bệnh Hodgkin Lymphơm khơng Hodgkin grad vừa trung gian Bướu tế bào mầm tinh hồn Bướu Wilm’s Chơriơcarcinơm Carcinơm tế bào nhỏ phổi giai đoạn khu trú Carcinôm buồng trứng Bệnh bạch cầu lymphơ cấp Bệnh bạch cầu tủy cấp (2) Nhóm hóa trị hỗ trợ có vai trò Carcinơm tuyến vú N+ tiền mãn kinh Carcinôm đaị-trực tràng grad C Carcinôm buồng trứng Sarcơm xương Bướu tế bào mầm tinh hồn (3) Nhóm hóa trị tân hỗ trợ có vai trò Sarcơm xương Carcinôm tế bào nhỏ phổi (4) Nhóm hóa trị có hữu ích Carcinơm vú giai đoạn tiến xa Carcinôm buồng trứng giai đoạn tiến xa Carcinôm tế bào nhỏ phổi giai đoạn tiến xa Carcinôm tế bào nhỏ phổi Sarcơm phần mềm (5) Nhóm đáp ứng hóa trị Carcinơm đại trực tràng Mêlanơm ác Hypernephroma (thận) Sự phân nhóm mang tính tương đối theo thời gian nhìn chung với tiến điều trị vai trò hóa trị ngày tăng Nhóm bướu “ít đáp ứng” hóa trị ngày nhóm bướu mà hóa trị có hữu ích ngày nhiều Thí dụ cụ thể rõ nét sarcôm sinh xương từ nhóm khơng đáp ứng với hóa trị hai thập niên trước chuyển lên nhóm hóa trị tân hỗ trợ có vai trò có cải thiện đáng kể mặt tiên lượng nhờ phương pháp điều trị Nguyên tắc hóa trị Bên cạnh khả điều trị khỏi số ung thư, hóa trị giúp làm giảm thiểu triệu chứng liên quan đến ung thư từ góp phần làm tăng chất lượng sống kéo dài thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư Hai nguyên lý hóa trị ung thư là: Hóa trị có hiệu làm giảm triệu chứng liên quan đến bệnh ung thư tác dụng phụ (độc tính) thuốc phải ln ln lưu ý Ln ln cân nhắc khía cạnh điều trị cách toàn diện Cần lưu ý đến điềm bệnh nhân cụ thể như: Các yếu tố liên quan đến bệnh lý trình điều trị trước Thể trạng, bệnh phối hợp, yếu tố hoàn cảnh kinh tế xã hội, tâm sinh lý … Để qua đó: Xác định rõ mục đích điều trị Xác định vai trò phương pháp điều trị đặc hiệu khác (phẫu trị, xạ trị, …) việc đạt mục đích Vai trò biện pháp điều trị nâng đỡ tồn diện khác Tóm lại xem xét định hóa trị trước bệnh nhân phải luôn cân nhắc bên ích lợi (benefit) hóa trị với bên nguy hại xảy (risk) Khi có định, việc triển khai kỹ thuật hóa trị cần xem xét dựa số nguyên tắc sau: Lựa chọn thuốc thích hợp: cần lựa chọn thuốc thích hợp cho tình lâm sàng cụ thể Người thày thuốc chuyên khoa cần nắm vững dược động học, chế tác dụng, liều lượng, cách dùng, tác dụng phụ khơng mong muốn thuốc Thường hóa trị phối hợp (sử dụng nhiều thuốc) cho tỉ lệ đáp ứng cao hóa trị đơn chất độc tính gia tăng Khi phối hợp thuốc cần cân nhắc độc tính chế tác động thuốc riêng biệt để tăng hiệu lực chống bướu đồng thời với việc tránh tăng độc tính Trước đưa vào sử dụng thức lâm sàng, thuốc thử nghiệm qua pha Pha I nhằm xác định liều thích hợp thuốc thường thực bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến xa khơng khả điều trị khỏi bệnh kháng với thuốc thường quy Do chưa rõ tác dụng phụ thuốc nên bệnh nhân bắt đầu dùng với liều thấp sau đótăng dần Tại pha hoạt tính chống ung thư thuốc chưa phải mục đích khảo sát thuốc có đáp ứng rõ ràng điều cần thiết cho nghiên cứu pha II Đồng thời với mục đích xác định liều, người ta nghiên cứu dược lý học lâm sàng để tìm hiểu phân bố, chuyển hóa đào thải thuốc để đưa cách sử dụng thích hợp cho nghiên cứu sau Sau xác định liều thích hợp độc tính, thuốc sàng lọc nghiên cứu pha II Thuốc đưa vào điều trị nhiều loại ung thư khác để xác định hiệu lực lâm sàng Ở pha người ta tiến hành thử nghiệm cho loại ung thư từ 15 – 20 bệnh nhân từ loại phát triển nhanh bệnh bạch cầu cấp carcinôm đại trực tràng, vú … loại phát triển tương đối chậm Nếu thuốc có hiệu lực nhóm bệnh nhân ung thư đó, người ta tiến hành thử nghiệm pha III để so sánh hiệu thuốc với thuốc trước Việc lựa chọn thuốc, phối hợp thuốc, liệu trình sử dụng thuốc sau dựa kết nghiên cứu nói Liều liệu trình điều trị: Các nghiên cứu cho thấy liều cách sử dụng có ảnh hưởng đến hiệu lực thuốc Bên cạnh tác dụng chống bướu, thuốc hóa trị ung thư có tác dụng phụ (độc tính) tác động lên tế bào bình thường thể, đặc biệt tế bào tăng trưởng nhanh Tác động diệt bào thuốc tăng với liều điều trị vượt mức “liều tốt nhất”, hiệu điều trị không tăng mà có hậu ngược lại Trên lâmsàng liều thuốc lựa chọn thường liều tối đa gây độc tính hồi phục đa số bệnh nhân Một số thuốc gây độc tính tính khơng hồi phục tích lũy vượt q giới hạn (liều tích lũy tối đa cho phép) Doxorubicin gây thối hóa tim liều tích tụ cao 450 – 550mg/m 2, Bleomycin gây xơ hóa phổi liều tích tụ 300mg/m … Do tính liều cần cân nhắc cho: đảm bảo cho đáp ứng độc tính cấp hối phục giới hoạn liều tích luỹ tối đa cho phép Liều sử dụng khuyến cáo thường tính diện tích da (đo m theo chiều cao cân nặng thể) độ thải thận dựa vào cơng trình nghiên cứu trước Tuy liều thích hợp cho bệnh nhân cụ thể phải điều chỉnh dựa vào nhiều yếu tố lâm sàng như: tình huống, định hóa trị cách dùng đơn chất hay phối hợp kỹ thuật, đường dùng, liệu trình hóa trị thể trạng, địa bệnh nhân chức quan (gan, thận, …) phương pháp điều trị trước (xạ trị trung thất rộng …) phương pháp điều trị dự kiến tiến hành (xạ trị thành ngực vùng tim …) … Các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng cho thấy hóa trị liều thấp liên tục thường khơng hiệu hóa trị liều cao ngắt quãng với khoảng thời gian thích hợp cho tổ chức lành hồi phục (thường quan trọng hệ tạo máu) Cơ sở điều trị liều cao ngắt quãng tác động lên số lượng tế bào bướu nhiều tốt sau lần tiếp xúc với thuốc đánh đổi độc tính thống qua hồi phục Tuy thực tế lâm sàng người ta biết đặc điểm tăng trưởng khối bướu bệnh nhân cụ thể để đưa liệu trình xác hóa trị liều cao ngắt quãng cải thiện kết lâm sàng rõ rệt sở cho hầu hết phương cách hóa trị Bên cạnh cách dùng thuốc “kinh điển” trên, có nhiều nghiên cứu áp dụng nhiều liều liệu trình khác để tăng hiệu lực tránh tình trạng kháng thuốc như: – liều thấp kéo dài liên tục: mục đích tăng nguy tiếp xúc với thuốc tế bào bướu (như 5FU truyền tĩnh mạch liên tục với liều 1000mg/m 2/ngày ngày liên tiếp, etoposide dạng uống 50-75mg/m2/ngày uống liên tục 14 – 21 ngày, …) – liều thật cao (high dose) thường kèm theo thuốc biện pháp hỗ trợ khác thuốc kích thích tăng trưởng hệ tạo huyết, ghép tế bào máu tự thân, ghép tủy … – nhiều phối hợp thuốc sử dụng (sequential) xen kẽ (alternative) với – phối hợp thuốc với xạ trị theo kiểu (sequential) đồng thời (concurrent chemoradiation) Độc tính hóa trị Các thuốc hóa trị ung thư gây tác dụng phụ bên cạnh hiệu điều trị trông đợi ức chế tăng trưởng tế bào ung thư Các tế bào, tổ chức thể có tấc độ tăng trưởng nhanh niêm mạc ống tiêu hóa, hệ tạo huyết, tế bào lớp đáy biểu mơ, tế bào sinh dục … thường có biểu độc tính hóa trị rõ nét Độc tính hóa trị phân độ theo mức độ nặng từ I đến IV theo hệ quan Có thể phân loại độc tính hóa trị theo thời điểm xảy đây: Phản ứng tức thời: sốc phản vệ xảy Một vài thuốc paclitaxel gây phản ứng sốc phản vệ cần phải điều trị dự phòng trước Phản ứng sớm: xảy vòng vài ngày sau hóa trị -nơn ói -mệt mỏi, sốt, phản ứng giả cúm Phản ứng trễ: vòng vài ngày – vài tháng sau hóa trị -giảm sinh tuỷ: giảm bạch cầu, thiếu máu, thiếu tiểu cầu -rối loạn tiêu hóa: chán ăn, tiêu chảy, táo bón -hệ da lơng: rụng tóc, thay đổi màu sắc móng … -hệ thần kinh: dị cảm đầu chi, giảm thính lực … -hệ sinh dục: rối loạn kinh nguyệt, vô kinh, vô sinh … – quái thai – …… Phản ứng muộn: thường sau nhiều năm -vô sinh -đột biến di truyền cho hệ sau -ung thư (bệnh bạch cầu…) -suy tim -xơ phổi … Ngoài tác dụng phụ chung thường gặp gây nơn ói, rụng tóc, giảm sản tủy v.v , thuốc hóa trị có độc tính chuyên biệt cần lưu tâm sử dụng phối hợp với Thường người ta tránh phối hợp thuốc có độc tính tránh sử dụng thuốc vượt liều tích lũy tối đa cho phép để khơng gặp phải độc tính muộn khơng hồi phục TĨM TẮT Hóa trị phương pháp điều trị ung thư mang tính chất tồn thân Những tiến liên tục nhiều thập niên vừa qua góp phần khẳng định nâng cao vai trò hóa trị ung thư Các tiến khoa học mà trực tiếp sinh học ung thư thúc đẩy việc hoàn thiện phương tiện điều trị với thuốc có chế tác động mang tính đặc hiệu hơn, phương pháp nâng đỡ hữu hiệu Nhưng phương pháp điều trị khác, nhà lâm sàng cần phải đặt hóa trị chiến lược điều trị đa mơ thức bối cảnh chăm sóc điều trị toàn diện bệnh nhân bên cạnh việc nắm vững sở nguyên lý kỹ thuật việc dùng thuốc Có mang lại ích lợi lâm sàng thiết thực hóa trị cho bệnh nhân ung thư tránh quan điểm có tính thái cực đánh giá thấp lạm dụng hóa trị ... -… MỘT SỐ VẤN ĐỀ HÓA TRỊ UNG THƯ Các định hóa trị ung thư Các định hóa trị bao gồm: -(1) hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) cho ung thư giai đoạn tiến xa -(2) hóa trị hỗ trợ (adjuvant... khác biệt hóa trị gây đáp ứng hóa trị hỗ trợ: Loại hóa trị Hóa trị gây đáp ứng Hóa trị hỗ trợ Ý nghĩa Làm giảm thiểu tổn thương, Tăng khả trị khỏi bệnh xoa dịu triệu chứng Tình Các ung thư giai... điều trị chỗ vùng ung thư giai đoạn sớm -(3) hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) hóa trị trước điều trị chỗ vùng ung thư giai đoạn sớm – (4) hóa trị chỗ: nhằm làm tăng nồng độ thu c