Khảo sát nồng độ CYFRA 21 1 trên bệnh nhân ung thư phổi tại bệnh viện hữu nghị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ HUY BÁCH KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CYFRA 21-1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI TẠO BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ HUY BÁCH KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CYFRA 21-1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI TẠO BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH DƯỢC MÃ SỐ: 60720408 Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS Nguyễn Văn Rư TS Nguyễn Thị Phương Ngọc HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Lời em xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn Rư TS Nguyễn Thị Phương Ngọc người thầy, cô hướng dẫn tận tình cho em kiến thức liên quan đến chủ đề nghiên cứu kĩ nghiên cứu cần thiết suốt thời gian học tập thực khóa luận Khơng thầy cịn tạo điều kiện học tập nghiên cứu tốt để em hồn thành tốt khóa luận Em xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu và, phòng Đào tạo trường Đại học Dược Hà Nội cho phép tạo điều kiện giúp đỡ em trình thực khóa luận Em xin cảm ơn thầy mơn Hóa sinh trường Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình giảng dạy, hướng dẫn cung cấp thơng tin bổ ích cho em suốt khóa học Em xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp khoa Hóa sinh bệnh viện Hữu Nghị Việt Xơ tạo điều kiện giúp đỡ em việc lấy số liệu nghiên cứu Cuối em xin bày tỏ lịng biết ơn đến gia đình bạn bè bên cạnh, động viên hỗ trợ em suốt trình học tập thời gian hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Hà Huy Bách MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Ung thư phổi 1.1.1 Khái niệm chung ung thư phổi 1.1.2 Phân loại ung thư phổi 1.2 Dịch tễ học ung thư phổi 1.2.1 Tình hình giới 1.2.2 Tình hình Việt Nam 1.3 Sinh bệnh học ung thư phổi, nguyên nhân gây bệnh dự phòng 1.3.1 Sinh bệnh học ung thư phổi 1.3.2 Nguyên nhân gây bệnh 1.3.3 Dự phòng 1.4 Đặc điểm bệnh học ung thư phổi 1.4.1 Lâm sàng 1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng 10 1.4.3 Phân chia giai đoạn 11 1.5 Điều trị bệnh 12 1.5.1 Ung thư phổi không tế bào nhỏ 12 1.5.2 Ung thư phổi tế bào nhỏ 16 1.6 Chất điểm khối u ung thư phổi 16 1.6.1 Chất điểm khối u 16 1.6.2 Kháng nguyên CYFRA 21-1 18 1.7 Các công trình nghiên cứu nước CYFRA 21-1 21 CHƯƠNG : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng, thời gian, địa điểm 24 2.1.1 Nhóm bệnh ung thư phổi 24 2.1.2 Nhóm chứng 24 2.1.3 Thời gian nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Phương pháp chọn mẫu 25 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu (hình 2.1) 25 2.2.3 Phương pháp định lượng CYFRA 21-1 27 2.2.4 Phương pháp đánh giá kết 29 2.3 Đạo đức nghiên cứu 32 CHƯƠNG : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 33 3.1.1 Phân lớp tuổi theo đối tượng nghiên cứu 33 3.1.2 Phân bố giới tính đối tượng nghiên cứu 33 3.1.3 Tiền sử thân gia đình 34 3.1.4 Biểu lâm sàng lúc vào viện 35 3.1.5 Hình ảnh tổn thương X quang phổi 36 3.1.6 Đặc điểm mô bệnh học bệnh nhân 37 3.1.7 Đặc điểm nhóm bệnh nhân phẫu thuật 38 3.2 Khảo sát nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương bệnh nhân UTP 38 3.2.1 Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương nhóm nghiên cứu 39 3.2.2 Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương theo giới bệnh nhân UTP 39 3.2.3 Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương theo tuổi bệnh nhân UTP 40 3.2.4 So sánh nồng độ Cyfra giữa nhóm < 60 ≥ 60 tuổi 40 3.2.5 Nồng độ CYFRA 21-1 bệnh nhân có hút thuốc khơng hút thuốc 41 3.2.6 Nồng độ CYFRA 21-1 đáp ứng điều trị phẫu thuật tuần 41 3.2.7 Nồng độ CYFRA 21-1 với giai đoạn bệnh 41 3.3 Xác định điểm cắt CYFRA 21-1 chẩn đoán UTP 42 3.4 Liên quan giữa nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh số hóa sinh 44 3.3.1 Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuýp mô bệnh học 44 3.3.3 Nồng độ CYFRA 21-1 theo số lượng hồng cầu 45 3.3.4 Nồng độ CYFRA 21-1 với số lượng bạch cầu 45 3.3.5 Nồng độ CYFRA 21-1 với số số hóa sinh 46 CHƯƠNG : BÀN LUẬN 47 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 47 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 47 4.1.2.Tiền sử thân gia đình 48 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 48 4.2 Khảo sát nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương 51 4.2.1 Nồng độ CYFRA 21-1 nhóm bệnh nhóm chứng 51 4.2.2 Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuổi giới 52 4.2.3 Về tiền sử hút thuốc 53 4.2.4 Về đáp ứng điều trị phẫu thuật 53 4.2.5 Về giai đoạn bệnh 54 4.2.6 Về số đặc trưng chẩn đoán CYFRA 21-1 54 4.3 Mối tương quan giữa CYFRA 21-1 với số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, số huyết học hóa sinh khác 56 4.3.1 Về typ mô bệnh học 56 4.3.3.Về tham số huyết học hóa sinh gan thận 57 KẾT LUẬN 58 KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT AC (Adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tuyến AND Acid deoxyribonuclecic AFP Alpha foeto protein ASR(age-standardised rate) Tỉ lệ chuẩn hóa theo tuổi CA 15-3 (carbohydrate 15-3) Kháng nguyên ung thư vú CA 19-9 (carbohydrate 19-9) Kháng nguyên ung thư đường tiêu hóa CEA (carcinoembryonic antigen) Kháng nguyên ung thư bào thai EGFR (epidermal growth factor receptor) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì LC (large cell) Ung thư tế bào lớn NPV (negative predictive value) Giá trị tiên đoán âm NSE (neuro specific enolase) Enzym enolase đặc hiệu thần kinh PPV (positive predictive value) Giá trị tiên đoán dương PSA (prostate specific antigen) Kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến SCC (squamous cell) Ung thư biểu mô tế bào vảy Se (sensitivity) Độ nhạy Sp (specificity) Độ đặc hiệu TK Tyrosine kinase TM (tumor marker) Chất điểm khối u UT Ung thư UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ VEGF Yếu tố tăng trưởng nội mạch mạc DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Số liệu UTP số tỉnh/thành giai đoạn 2001-2004 Bảng 2.1 Phân bố nhóm bệnh mắc bệnh phổi lành tính 24 Bảng 2.2 Chỉ số bình thường xét nghiệm sinh hóa 30 Bảng 2.3 Đánh giá kết xét nghiệm chẩn đoán 32 Bảng 3.1 Phân lớp tuổi đối tượng nghiên cứu 33 Bảng 3.2 Phân bố giới tính đối tượng nghiên cứu 34 Bảng 3.3 Phân bố tỉ lệ hút thuốc theo giới nhóm ung thư phổi 34 Bảng 3.4 Phân bố hình ảnh tổn thương X quang phổi 37 Bảng 3.5 Phân bố mô bệnh học bệnh nhân UTP 37 Bảng 3.6 Nồng độ CYFRA 21-1 nhóm bệnh nhóm chứng 39 Bảng 3.7 Nồng độ CYFRA 21-1 theo giới bệnh nhân UTP 39 Bảng 3.8 Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuổi bệnh nhân UTP 40 Bảng 3.9 So sánh nồng độ CYFRA 21-1 giữa nhóm < 60 tuổi ≥ 60 tuổi 40 Bảng 3.10 Nồng độ CYFRA 21-1 nhóm bệnh nhân có khơng hút thuốc 41 Bảng 3.11 Nồng độ CYFRA 21-1 trước sau phẫu thuật tuần 41 Bảng 3.12 Nồng độ CYFRA 21-1 theo giai đoạn bệnh 42 Bảng 3.13 Giá trị độ nhạy độ đặc hiệu điểm cắt nồng độ CYFRA 21-1 43 Bảng 3.14 Giá trị chẩn đoán CYFRA 21-1 44 Bảng 3.15 Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuýp mô bệnh học 44 Bảng 3.16 Nồng độ CYFRA 21-1 theo số lượng hồng cầu bệnh nhân 45 Bảng 3.17 Nồng độ CYFRA 21-1 theo số lượng bạch cầu bệnh nhân 45 Bảng 3.18 Nồng độ CYFRA 21-1 với số số hóa sinh 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Ung thư phổi Hình 1.2 Phác đồ điều trị bổ trợ, tân bổ trợ cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (theo NCCN 2015) 14 Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 26 Hình 2.2 Nguyên lý định lượng CYFRA 21-1 27 Hình 3.1 Phân bố tỉ lệ tiền sử mắc bệnh ung thư phổi gia đình 35 Hình 3.2 Phân bố triệu chứng lâm sàng nhập viện nhóm ung thư phổi 36 Hình 3.3 Phân bố nhóm bệnh nhân UTP phẫu thuật 38 Hình 3.4 Đường cong ROC CYFRA 21-1 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) hay gọi ung thư phế quản nguyên phát tăng sinh ác tính tế bào biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang từ tuyến phế quản Theo Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2012, ước tính có 14 triệu ca mới chẩn đoán mắc ưng thư Trong ung thư phổi loại ung thư phổ biến giới (1,8 triệu người mắc tương ứng 13%), đứng sau ung thư vú (1,7 triệu ca tương ứng 11,9%) Nguyên nhân hàng đầu gây tử vong người bệnh ung thư phổi (1,6 triệu người tương ứng 19,4%) [51] Tại Việt Nam, nhiều khảo sát điều tra đưa số đáng ngạc nhiên tỷ lệ ung thư phổi nước ta những năm gần Mỗi năm, nước có 20.000 bệnh nhân ung thư phổi mới phát có tới 17.000 trường hợp tử vong Trong số trường hợp ung thư phổi nhập viện, 62,5% khơng cịn khả phẫu thuật Tuy có khả tử vong cao loại ung thư, chẩn đoán sớm bệnh nhân ung thư chữa khỏi, sống dài điều trị tốt theo dõi tái phát kịp thời Mặt khác, ung thư phổi triệu chứng lâm sàng chẩn đốn hình ảnh có giá trị định hướng chẩn đoán Các kỹ thuật lấy bệnh phẩm trực tiếp từ khối u qua nội soi phế quản,sinh thiết xuyên thành ngực mổ cắt khối u để chẩn đốn mơ bệnh tế bào tiêu chuẩn vàng [20], [19] Tuy nhiên để thực kỹ thuật khơng phải lúc tiến hành bệnh nhân kỹ thuật thâm nhập chảy máu, có tỷ lệ tai biến định, chí tử vong Trong vài thập kỷ gần đây, nhờ tiến ngành Hóa sinh, nhà khoa học nghiên cứu nhiều đặc tính sinh học tế bào ung thư, khả tiết chất sinh học hay gọi lầ chất điểm ung thư Ví dụ AFP ung thư gan, CEA ung thư đại trực tràng, PSA ung thư tuyến tiền chọn giá trị ngưỡng CYFRA 21-1 3,3 ng/ml thì độ nhạy 64%, độ đặc hiệu 95% [26], [34] Khi đánh giá xét nghiệm có giá trị ứng dụng lâm sàng, nhà nghiên cứu dựa vào diện tích dưới đường cong ROC (AUC) Nếu diện tích dưới đường cong ROC > 0,8 chứng tỏ phương pháp xét nghiệm có giá trị ứng dụng lâm sàng, diện tích dưới đường cong ROC < 0,6 thì xét nghiệm khơng có giá trị ứng dụng lâm sàng Biểu đồ cho thấy chất điểm u CYFRA 21-1 có diện tích đường cong (AUC) 0,892 nên chất điểm u có giá trị cao chẩn đốn UTP Một số tác giả có nghiên cứu kết giống với : Hoàng Thị Minh (2015) nồng độ CYFRA 21-1 có độ nhạy 75,3%, độ đặc hiệu 78,5%, diện tích đường cong AUC 0,81 [15] Các tác giả nước cho kết tương tự Nisman B (1998) có diện tích AUC 0,84 [26] Wieskopf B (1995) 0,85 [27] Như CYFRA 21-1 đánh giá thị hữu ích chẩn đoán UTP chủ yếu UTP không tế bào nhỏ 4.3 Mối tương quan CYFRA 21-1 với số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các số huyết học và hóa sinh khác 4.3.1 Về typ mô bệnh học Trong ung thư phổi, có typ mơ bệnh học chính thường gặp UT biểu mô tuyến UT biểu mô vảy Khi đối chiếu typ mô bệnh học bảng 3.15 nhận thấy nồng độ CYFRA 21-1 tăng cao typ UT biểu mô vảy: 14,14 ± 16,19 (ng/ml) so với UT biểu mô tuyến: 6,1 ± 4,47 (ng/ml), khác biệt đặc biệt có ý nghĩa (p