ĐAT VAN ĐE Lymphom hốc mat la mot trong nhưng u ac tính co the điều trị đươc thương gap trong nhan khoa. Tuy nhien, trieu chứng lam sàng va hình anh học khong đặc hieu, chan đoán xac định chỉ được xac nhan qua giai phau benh hoa mo mien dịch, tư đo giup phan loai theo phan loai REAL/WHO, điều trị, va tiên lương benh chính xac. Cho đen hien nay, chưa co nghien cứu nao thưc hien tren lymphom hoc mat dưa tren phân loai REAL/WHO.Vì vay, đề tai nay đươc thưc hien nham muc tiêu: 1. Xác định cac yếu to dịch te, bieu hien l âm sàng, cận lam sang, phan loai, giai đoan bệnh va các yếu tố tien lượng cua lymphom hoc mat. 2. Phan tích kết qua đieu trị ban đau của ly mphom hốc mat, và cac yeu to ảnh hương đen ket quả đieu trị ban đầu. 3. Phan tích kết qua song con toan bo va s ong con khong benh 3 năm cua lymphom hốc mắt, va cac yếu to ảnh hương đến các ket quả này. Tính cap thiết cua luan án Tren thế giơi, ưng dụng giai phau benh hoa mo mien dịch trong chan đoan lymphom noi chung, va lymphom hốc mắt noi rieng đã trơ thanh thương quy. Tư đo, viec chan đoan, phan loai, va đieu trị benh đeu dưa tren phan loai REAL/WHO. Va nhieu nghien cưu cho thay phân loai REAL/WHO giup chẩn đoan, đieu trị, va tien lương benh tot hơn. Tai Viet Nam, sư phat trien của ky thuật hoa mô miễn dịch trong giai phau benh giup chan đoan lymphom trơ nên dễ dang hơn. Tuy nhien, việc ưng dung vao chan đoan va đieu trị tren lam sang van con han che. Do đo, nghien cưu chan đoan, phân loai, va đieu trị lymphom hoc mat theo phan loai REAL/WHO co y nghĩa khoa hoc, thưc tiễn, va cap thiet.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN PHẠM TRUNG HIẾU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM HỐC MẮT Chuyên ngành: Nhãn khoa Mã số: 62720157 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm hốc mắt u ác tính điều trò thường gặp nhãn khoa Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng hình ảnh học không đặc hiệu, chẩn đoán xác đònh xác nhận qua giải phẫu bệnh hoá mô miễn dòch, từ giúp phân loại theo phân loại REAL/WHO, điều trò, tiên lượng bệnh xác Cho đến nay, chưa có nghiên cứu thực lymphôm hốc mắt dựa phân loại REAL/WHO.Vì vậy, đề tài thực nhằm mục tiêu: Xác đònh yếu tố dòch tễ, biểu lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại, giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng lymphôm hốc mắt Phân tích kết điều trò ban đầu lymphôm hốc mắt, yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trò ban đầu Phân tích kết sống toàn sống không bệnh năm lymphôm hốc mắt, yếu tố ảnh hưởng đến kết Tính cấp thiết luận án Trên giới, ứng dụng giải phẫu bệnh hoá mô miễn dòch chẩn đoán lymphôm nói chung, lymphôm hốc mắt nói riêng trở thành thường quy Từ đó, việc chẩn đoán, phân loại, điều trò bệnh dựa phân loại REAL/WHO Và nhiều nghiên cứu cho thấy phân loại REAL/WHO giúp chẩn đoán, điều trò, tiên lượng bệnh tốt Tại Việt Nam, phát triển kỹ thuật hoá mô miễn dòch giải phẫu bệnh giúp chẩn đoán lymphôm trở nên dễ dàng Tuy nhiên, việc ứng dụng vào chẩn đoán điều trò lâm sàng hạn chế Do đó, nghiên cứu chẩn đoán, phân loại, điều trò lymphôm hốc mắt theo phân loại REAL/WHO có ý nghóa khoa học, thực tiễn, cấp thiết Những đóng góp luận án - Là công trình nghiên cứu ứng dụng giải phẫu bệnh hoá mô miễn dòch chẩn đoán, phân loại lymphôm hốc mắt Việt Nam - Các kết thu từ nghiên cứu giúp làm rõ hiệu việc sử dụng phân loại REAL/WHO chẩn đoán, phân loại, điều trò lymphôm hốc mắt Bố cục luận án Luận án có 135 trang, gồm phần: mở đầu (3 trang), tổng quan (34 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (23 trang), kết (37 trang), bàn luận (33 trang), kết luận (5 trang) Luận án có 52 bảng, 15 biểu đồ, hình, sơ đồ, 157 tài liệu tham khảo bao gồm tài liệu tiếng Việt, tiếng Anh, tiếng Pháp CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 LYMPHÔM HỐC MẮT Lymphôm nhóm bệnh ác tính không đồng dòng lymphô bào, xảy hạch (lymphôm hạch), mô lymphô hạch (lymphôm hạch) Dựa vào mô học có hay tế bào Reed-Sternberg, lymphôm gồm lymphôm Hodgkin (có tế bào Reed-Sternberg), lymphôm không Hodgkin (không có tế bào Reed-Sterberg) Lymphôm hạch chiếm khoảng 25% - 50% tổng số lymphôm không Hodgkin, khoảng 2% - 5% tổng số lymphôm Hodgkin 1.1.1 Dòch tễ: Lymphôm hốc mắt chiếm khoảng 2% - 5% tổng số lymphôm, khoảng 5% - 15% lymphôm hạch Trong đó, lymphôm không Hodgkin chiếm ưu tuyệt đối, lymphôm Hodgkin gặp Tại hốc mắt, lymphôm hốc mắt loại u thường gặp, tỷ lệ thay đổi từ 5% - 40% tuỳ theo nghiên cứu Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần 3% - 4% năm Theo Học viện Nhãn khoa Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh tăng cao phát triển phương pháp chẩn đoán lymphôm dựa hoá mô miễn dòch di truyền phân tử, có khoảng 90% tăng sản lymphô lành tính chẩn đoán lại lymphôm Đa số lymphôm hốc mắt xuất lứa tuổi 50 (50 - 70 tuổi), khác biệt phân bố bệnh theo giới tính 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng: 1.1.2.1 Các đặc điểm lâm sàng: Các dấu hiệu lâm sàng thường gặp u hốc mắt (60% 100%), lồi mắt (24% - 80%), song thò (15%-25%), sụp mi (10% 20%), phù kết mạc, u kết mạc, Giảm thò lực gặp 1.1.2.2 Các đặc điểm cận lâm sàng: Chẩn đoán hình ảnh học thường CT scan, MRI Hình ảnh lymphôm CT scan/MRI có dạng khối đậm độ đồng nhất, giới hạn rõ, ôm sát theo cấu trúc hốc mắt (molding sign), vách ngăn khoang hốc mắt (straight-line sign), có xâm lấn thần kinh thò hủy xương Tuy nhiên, khó phân biệt giới hạn u với mô có đậm độ tương đương vận nhãn Khi có biểu lan rộng, giới hạn u không đều, mờ CT scan/MRI thường dùng để xác đònh vò trí để sinh thiết u, xác lập hướng xạ trò, theo dõi đáp ứng điều trò 1.1.3 Chẩn đoán phân biệt: - U giả viêm: viêm mạn tính không đặc hiệu vô - Tăng sản mô lymphô lành tính: phản ứng tăng sinh lành tính đa dòng lymphô bào 1.1.4 Giải phẫu bệnh - Phân loại: Giải phẫu bệnh giúp chẩn đoán xác đònh bệnh, với phương pháp hoá mô miễn dòch Phương pháp hoá mô miễn dòch dựa việc xác đònh kháng nguyên bề mặt đặc hiệu dòng tế bào lymphô giúp chẩn đoán phân biệt với tăng sản mô lymphô lành tính, đồng thời giúp chẩn đoán phân loại lymphôm theo bảng phân loại REAL/WHO Bảng phân loại REAL/WHO bảng phân loại (được cập nhật năm 2008) phân loại lymphôm dựa nhiều yếu tố khác lâm sàng, hình thái, miễn dòch, di truyền, diễn tiến bệnh Do đó, bảng phân loại có giá trò cao chẩn đoán, điều trò, tiên lượng loại lymphôm, chấp nhận sử dụng hầu hết quốc gia Phân loại lymphôm hốc mắt: - Lymphôm dòng tế bào B: chiếm đa số; + Lymphôm dạng MALT: 41% – 82%; + Lymphôm dạng nang: 13% - 30%; + Lymphôm tế bào B to lan toả: 4% - 21%; + Lymphôm tế bào áo nang: – 19%; + Lymphôm lymphô bào nhỏ: – 8% - Lymphôm dòng tế bào T: gặp, 1% - 2%; thường lymphôm tế bào T ngoại biên, lymphôm tế bào T diệt tự nhiên 1.1.5 Giai đoạn - Tiên lượng - Diễn tiến tự nhiên: 1.1.5.1 Giai đoạn: Giai đoạn bệnh đánh giá dựa đánh giá toàn thân qua bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng; từ xếp giai đoạn bệnh theo bảng giai đoạn Ann Arbor Lymphôm hốc mắt thường giai đoạn sớm IE (60% - 80%); Giai đoạn IIE chiếm khoảng 4% - 25%, giai đoạn IIIE - IVE khoảng 3% - 18% 1.1.5.2 Tiên lượng: Tiên lượng bệnh xác đònh dựa yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với bảng Chỉ số tiên lượng quốc tế Ngoài ra, dựa số yếu tố khác bêta-2-microglobulin, phác đồ điều trò, 1.1.5.3 Diễn tiến tự nhiên: Diễn tiến tự nhiên lymphôm hốc mắt có thể: - Khu trú chỗ, phát triển chỗ; - Tiến triển thành lymphôm vùng - lymphôm toàn thân; - Tử vong lymphôm; Tiến triển toàn thân số lymphôm thường gặp hốc mắt: - lymphôm dạng MALT tế bào B: 40%; - lymphôm dạng nang: 62%; - lymphôm lan toả tế bào B lớn: 68%; - lymphôm độ ác cao gặp khác lymphôm tế bào áo nang, lymphôm tế bào T ngoại biên, : 100%; 1.1.6 Điều trò: 1.1.6.1 Phẫu thuật: Mục đích phẫu thuật sinh thiết u để làm giải phẫu bệnh 1.1.6.2 Hoá trò: Hoá trò phương pháp điều trò lymphôm Phác đồ tiêu chuẩn điều trò lymphôm CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednison), CEOP (cyclophosphamid , epirubicin, vincristin, prednisone) Hiện nay, điều trò nhắm trúng đích kháng thể đơn dòng rituximab dùng phối hợp với phác đồ tiêu chuẩn để tăng hiệu điều trò lymphôm dòng tế bào B 1.1.6.3 Xạ trò: Xạ trò phương pháp điều trò lymphôm Xạ trò dùng đơn trò liệu trường hợp lymphôm khu trú phối hợp với hoá trò trường hợp tổn thương lymphôm lớn hay lymphôm toàn thân Xạ trò kiểm soát tốt tổn thương chỗ (90% - 100%), tỷ lệ tái phát chỗ và/hoặc phát triển toàn thân lên đến 40% Trong xạ trò điều trò lymphôm hốc mắt, biến chứng sớm gặp gồm viêm kết mạc - giác mạc, viêm da mi, viêm tổ chức hốc mắt; biến chứng muộn có khô mắt, sẹo giác mạc, đục thể thuỷ tinh, tổn thương võng mạc thần kinh thò 1.2 LƯC QUA CÁC NGHIÊN CỨU 1.2.1 Các nghiên cứu nước: - 1984 - 1991: đánh giá vai trò phương pháp hoá mô miễn dòch chẩn đoán lymphôm; từ cho đời bảng phân loại REAL cho lymphôm - 1995 - 2001: đánh giá vai trò phân loại REAL chẩn đoán lâm sàng điều trò lymphôm - 2003 đến nay: nghiên cứu sâu phân loại lymphôm, phương pháp kết điều trò lymphôm dựa phân loại REAL/WHO 1.2.2 Các nghiên cứu nước: - 1998 đến nay: nhiều nghiên cứu khác đánh giá vai trò chẩn đoán phương pháp hoá mô miễn dòch chẩn đoán bệnh lý nói chung, lymphôm nói riêng - Các nghiên cứu thường tập trung lymphôm toàn thân, lymphôm đường tiêu hoá; đồng thời, chẩn đoán, phân loại, điều trò lymphôm dựa vào phân loại Thực hành CHƯƠNG ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯNG 54 bệnh nhân lymphôm hốc mắt chẩn đoán điều trò bệnh viện Mắt TP.HCM, bệnh viện Ung Bướu TP.HCM từ 01/01/2009 đến 31/12/2013 Tiêu chuẩn chọn mẫu: Tất bệnh nhân thoả điều kiện sau: - Được chẩn đoán có lymphôm hốc mắt - Có hồ sơ điều trò bệnh viện Mắt TP.HCM, và/hoặc bệnh viện Ung Bướu TP.HCM - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiến cứu hàng loạt ca 2.2.2 Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, hàng loạt ca, bệnh hiếm, gặp 2.2.3 Thiết kế nghiên cứu: 2.2.3.1 Đặc điểm lâm sàng chẩn đoán hình ảnh: - Khai thác triệu chứng năng, thời gian mắc bệnh; - Khám lâm sàng mắt: thò lực, nhãn áp, tổn thương: u hốc mắt, u kết mạc, lồi mắt, sụp mi, song thò, tổn thương võng mạc - gai thò; - CT scan/MRI đánh giá vò trí, giới hạn, xâm lấn u; 2.2.3.2 Giải phẫu bệnh - Phân loại - Tiên lượng: - Các u hốc mắt phẫu thuật sinh thiết phần, xử lý nhuộm HE hoá mô miễn dòch, đọc kết môn Giải phẫu bệnh - Đại học Y Dược TP.HCM - Phân loại bệnh dựa kết giải phẫu bệnh theo phân loại REAL/WHO - Khám khảo sát toàn thân tìm tổn thương lymphôm hốc mắt, xét nghiệm tuỷ đồ, LDH/máu, bêta-2-micro-globulin để đánh giá: + Xếp giai đoạn theo bảng giai đoạn Ann Arbor; + Tiên lượng bệnh theo Chỉ số tiên lượng quốc tế; 2.2.3.3 Điều trò: - Điều trò hoá trò: + Phác đồ có anthracyclin chuẩn (CHOP/CEOP) cho đa số bệnh nhân, với chu kỳ hoá trò đầy đủ (6 - chu kỳ); + Phác đồ anthracyclin (CVP, COPP, C-P) cho bệnh nhân ≥70 tuổi, với chu kỳ hoá trò không đầy đủ (2-5 chu kỳ); + Phác đồ có rituximab-CHOP/CEOP sử dụng chọn lọc số bệnh nhân; - Đánh giá độc tính hoá trò theo tiêu chuẩn Viện Ung thư quốc gia Mỹ huyết đồ, đường tiêu hoá, gan, tim mạch - Điều trò xạ trò: thực phối hợp với hoá trò - Đánh giá biến chứng xạ trò mi mắt, kết giác mạc, tổ chức hốc mắt, thể thuỷ tinh, võng mạc - hoàng điểm - Đánh giá đáp ứng điều trò theo tiêu chuẩn đáp ứng điều trò nhóm Thực hành giới (IWG) gồm đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng phần, bệnh y trạng, bệnh tiến triển tái phát - Theo dõi đònh kỳ sau điều trò tháng/lần năm đầu, tháng/lần năm Tổng thời gian theo dõi trung bình từ - năm - Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, đánh giá tình trạng sống không bệnh, sống bệnh, tử vong bệnh, tử vong nguyên nhân khác Từ đó, xác đònh tỷ lệ sống toàn bộ, tỷ lệ sống không bệnh năm lymphôm hốc mắt 2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU: Thống kê xử lý số liệu SPSS 2.4 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHƯƠNG - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ Tuổi trung vò: 53,5 tuổi (20 - 87 tuổi) Độ tuổi mắc bệnh thường gặp >50 tuổi (61,1%) Tỷ lệ nam:nữ xấp xỉ 4:1 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG - CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH 3.2.1 Đặc điểm khởi phát: Đa số bệnh nhân (75,9%) có dấu hiệu khởi phát khối u sờ hốc mắt Các dấu hiệu khác gồm lồi mắt (14,8%), đỏ mắt (14,8%), đỏ đau mắt (5,6%), phù nề mi (1,9%), song thò (1,9%) Có 13% bệnh nhân có từ dấu hiệu khởi phát trở lên Thời gian phát bệnh trung vò tháng Đa số (46,3%) bệnh nhân có thời gian phát bệnh tháng) 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng: Bệnh thường xuất mắt (96%), tỷ lệ mắt phải:mắt trái 1:1 Đa số (64,8%) bệnh nhân có thò lực tốt (9/10 trở lên), bệnh lý mắt Có 19 bệnh nhân bò đục thể thuỷ tinh, bệnh nhân bò bệnh lý võng mạc hoàng điểm có thò lực thấp 8/10 Không có bệnh nhân bò giảm thò lực tổn thương gai thò Tất bệnh nhân có nhãn áp bình thường 11 Bảng 3.9 Phân loại lymphôm theo REAL/WHO Phân loại giải phẫu bệnh REAL/WHO Số ca Lymphôm dạng MALT tế bào B 42 Lymphôm lan toả tế bào B lớn Lymphôm tế bào T ngoại biên Tổng Tỷ lệ % 77,7 13,0 54 9,3 100,0 Qua phân tích tương quan trước sau nhuộm hoá mô miễn dòch, nghiên cứu cho thấy (3,7%) ca tăng sản mô lymphô lành tính lymphôm dạng MALT tế bào B, (3,7%) lymphôm loại lymphô bào nhỏ độ ác thấp (3,7%) ca lymphôm độ ác trung bình xác đònh lại lymphôm tế bào T ngoại biên độ ác cao (Bảng 3.10) Bảng 3.10 Tương quan giải phẫu bệnh WF REAL/WHO REAL/WHO Giải phẫu bệnh MALT DLBCL Lymphôm Tổng T Tăng sản mô lymphô lành 0 Lymphôm tế bào nhỏ 40 42 Lymphôm tế bào lớn Lymphôm hỗn hợp 1 Nguyên bào miễn dòch 0 1 42 54 WF Tổng 3.4 ĐẶC ĐIỂM GIAI ĐOẠN VÀ TIÊN LƯNG Theo bảng Ann Arbor, có 96,3% trường hợp lymphôm hốc m giai đoạn IE - IIE, gồm 66,7% giai đoạn IE 29,6% giai đoạn IIE Có (3,7%) ca xếp giai đoạn IV Đồng thời, có tương quan loại lymphôm giai đoạn bệnh, 12 lymphôm độ ác thấp thường giai đoạn sớm, lymphôm độ ác cao giai đoạn trễ Các yếu tố giúp đánh giá tiên lượng số hoạt động thể ECOG, tuỷ đồ, LDH/máu, bêta-2-microglobulin có kết bình thường Sau tổng hợp yếu tố tiên lượng theo số tiên lượng quốc tế (IPI), đa số (94,4%) trường hợp có nguy thấp, 5,6% trường hợp có nguy trung bình-thấp 3.5 ĐIỀU TRỊ Phương pháp điều trò hoá trò (100%) Xạ trò phối hợp (11,1%) bệnh nhân 3.5.1 Hoá trò: Phác đồ điều trò phác đồ có anthracyclin (CHOP/CDOP/ CEOP) với 44 (81,5%) bệnh nhân Phác đồ anthracyclin (COPP, CVP, C-P) sử dụng (11,1%) bệnh nhân lớn tuổi và/hoặc có bệnh lý tim mạch Ngoài có (4,7%) bệnh nhân sử dụng phác đồ kết hợp với kháng thể đơn dòng (RCHOP/CEOP) Số chu kỳ hoá trò trung bình: 6,3±1,4 chu kỳ Chu kỳ hoá trò đầy đủ (6-8 chu kỳ) thực 47 (87%) bệnh nhân, chu kỳ hoá trò không đầy đủ (3-5 chu kỳ) thực (11,1%) bệnh nhân Có (1,9%) bệnh nhân lymphôm giai đoạn IV điều trò với 13 chu kỳ đáp ứng với điều trò Tác dụng phụ hoá trò ghi nhận (1,9%) bệnh nhân giai đoạn IV với độc tính huyết học độ 3, độc tính gan độ 1, độc tính đường tiêu hoá độ Kết điều trò ban đầu hoá trò cho thấy có 48,1% đáp ứng hoàn toàn, 31,5% đáp ứng không hoàn toàn, 14,8% bệnh y 13 trạng, 5,6% bệnh tái phát/tiến triển Phân tích đơn biến cho thấy grade mô học giai đoạn bệnh có ảnh hưởng đến kết đáp ứng điều trò hoá trò (p