Bài giảng ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction)

Mục tiêu bài học nhằm: Trình bày được định nghĩa và phân loại ADR, trình bày được nguyên nhân và các yếu tố ảnh hưởng đến ADR, trình bày được định nghĩa, mục tiêu và các lĩnh vực ưu tiên của cảnh giác dược và trình bày được cách theo dõi tính an toàn của.thuốc lưu hành trên thị trường. Để biết rõ hơn về nội dung của bài giảng, mời các bạn cùng tham khảo.

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

(Adverse Drug Reaction)

Mục tiêu

hưởng đến ADR

vực ưu tiên của cảnh giác dược

thuốc lưu hành trên thị trường

1.Khái niệm ADR

Khái niệm ADR

W.H.O (World Health Organization)

Là phản ứng:

 độc hại

 không được định trước,

 xuất hiện ở liều thường dùng cho người

để phòng, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi

một chức năng sinh lý

Khái niệm ADR

Hiệp hội dược sĩ Mỹ (ASHP) - 1995

ADR là bất kỳ đáp ứng không mong đợi, không dự tính trước

6 Gây phức tạp cho chẩn đoán

7 Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng bệnh

8 Hoặc dẫn đến tổn thương tạm thời/lâu dài, gây tàn tật, tử vong

Một số thuật ngữ

•Tác dụng phụ của thuốc (side effects)

•Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions)

•Biến cố có hại của thuốc (adverse drug events-ADEs)

•Sai sót trong dùng thuốc (medication errors)

•Tai biến do thuốc (drug misadventures)

Là tác dụng (của thuốc):

• không định trước

• xảy ra ở liều thường dùng ở người

• liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc

TDP có thể có lợi , có thể trở thành tác dụng điều trị.

Sildenafil citrat (ViagraR)

Ban đầu thử nghiệm để điều trị tăng huyết áp và đau thắt

ngực TN pha I - hiệu quả trên ít nhưng có thể gây

cương dương CĐ điều trị rối loạn cương dương

Biến cố có hại của thuốc

(Adverse drug events)

Là bất kỳ một biến cố nào:

• Xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc khi điều trị

• Không nhất thiết là do phác đồ điều trị gây ra

• (nguyên nhân không xác định rõ do - bệnh? thuốc? ?)

VD: BN đang dùng thuốc bổ sung sắt đi cầu ra phân đen,

ngoài ra có tiền sử viêm dạ dày?

ADEs vs ADRs

“Sai sót trong sử dụng thuốc là một tình huống có thể

phòng ngừa được mà có thể gây ra hay dẫn đến việc

dùng thuốc không hợp lýhay gâytổn hại cho bệnh nhân

khi thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế, bệnh nhân

hay người tiêu dùng”

National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCC MERP)

Đặc điểm:

•Có thể phòng ngừa

•Sử dụng không hợp lý

•Không nhất thiết là gây hại

Sai sót trong sử dụng thuốc

(medication errors)

Metadate

(ADHD)

Look alike

Sound alike

ADEs, ADRs, MEs

ADRs có thể phòng ngừa được

Một số thuốc thường gây ADR

Kháng sinh

Thuốc trị ung thư

Thuốc chống đông máu

Thuốc tim mạch

Thuốc hạ đường huyết

NSAID/thuốc giảm đau

Thuốc td trên TKTW

Hệ cơ quan thường bị ảnh hưởng

Phân loại ADR

1.Theo tần suất xuất hiện

2.Theo mức độ nặng

3.Theo thời gian khởi phát

4.Theo mối quan hệ nhân-quả (WHO)

5.Theo tác dụng dược lý

6.Theo tính chất của ADR mở rộng

7.Theo biểu hiện lâm sàng???

1 Theo tần suất xuất hiện

Phân loại ADR

Very common More than

1 in 10 people taking Bambuterol

•faster heart rate

•feeling agitated

•heart or circulation problems

BAMBUTEROL - Side effects (emc)

Phân loại ADR

FEXOFENADINE - TDP (DTQG VN)

Thường gặp, ADR >1/100

• Thần kinh: Buồn ngủ, mệt mỏi, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt

• Tiêu hoá: Buồn nôn, khó tiêu.

• Khác: Nhiễm virus (cảm, cúm), đau bụng kinh, nhiễm khuẩn hô hấp

trên, ngứa họng, ho, sốt, viêm tai giữa, viêm xoang, đau lưng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100

• Thần kinh: Sợ hãi, rối loạn giấc ngủ, ác mộng

• Tiêu hoá: Khô miệng, đau bụng.

• Nhẹ: Không cần điều trị, giải độc, thời gian nằm viện

không kéo dài

• Trung bình: Cần thay đổi điều trị, cần ĐT đặc hiệu,

hoặc nằm viện ít nhất 1 ngày

• Nặng:đe dọa tính mạng, gây bệnh lâu dài hoặc cần

chăm sóc tích cực

• Tử vong

Phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc (FDA) là các

phản ứng có hại dẫn đến một trong những hậu quả:

• Tử vong

• Đe dọa tính mạng

• Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện

• Để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn

• Gây dị tật bấm sinh ở thai nhi

• Các hậu quả tương tự khác

Phân loại ADR

3 Theo thời gian khởi phát

Phân loại ADR

4 Theo mối quan hệ nhân quả - W.H.O (1998):

• Chắc chắn

• Có khả năng

• Có thể

• Không chắc chắn

• Không phân loại

• Không thể phân loại

Phân loại ADR

TIÊU CHUẨN SO SÁNH LOẠI A LOẠI B

Có thể dự đoán dựa vào

Hướng giải quyết (điều trị) Điều chỉnh liều Ngưng thuốc

Phát hiện Giai đoạn NC lâm sàng Hiếm

5 Theo tác dụng dược lý (Rawlins & Thompson 1977)

6 Theo tính chất của ADR mở rộng

• A (augmented) Gia tăng

• B (bizarre) Bất thường

• C (continuous) Mãn tính

• D (delayed) Tác động chậm

• E (ending of use) Hội chứng ngưng thuốc

• F (failure of efficacy) Không hiệu quả

Phân loại ADR

6 Theo tính chất của ADR mở rộng

A (Augmented

/Gia tăng)

Có thể dự đoán được Phụ thuộc vào liều dùng Thường gặp

Hiếm khi gây tử vong.

Hạ đường huyết do tiêm insulin Chậm nhịp tim do chẹn beta Xuất huyết do warfarin

B (Bizarre

/Lạ thường)

Không dự đoán dược Không liên quan đến liều Không thường gặp

Tỷ lệ tử vong cao

Phản ứng dị ứng với penicillin Suy tủy do chloramphenicol

C (Continuous

/Mạn tính)

Là phản ứng xảy ra sau một thời gian điều trị lâu dài

Hội chứng Cushing do prednisolon RLCN đại tràng do thuốc xổ.

D (Delayed

/Chậm)

Là phản ứng xuất hiện sau khi

đã ngưng điều trị một thời gian

Suy tuyến thượng thận sau khi ngừng prednisolon

1.Liên quan đến bào chế thuốc

ADR Type A

Nguyên nhân liên quan đến bào chế

1.Hàm lượng thuốc

2.Đặc tính phóng thích hoạt chất

Vd: Viên nén KCl  XHTH  viên giải phóng chậm

tránh tạo nồng độ cao tại chỗ

2. Phân bố: thay đổi lưu lượng máu, tỷ lệ liên kết protein huyết

tương, tích lũy thuốc ở mô (Vd: tetracyclin)

3. Chuyển hóa: tốc độ thủy phân / acetyl hóa, hoạt tính men

gan (Vd: paracetamol)

4. Thải trừ: Độ lọc cầu thận (Vd: Digoxin / người cao tuổi)

Nguyên nhân về DLH:

1.Sự nhạy cảm với thụ thể

Vd: Cafein gây mất ngủ

2.Số lượng thụ thể

Vd: Corticoid và thụ thể bào tương

3.Cơ chế tự điều hòa sinh lý

Vd: Atropin và nhịp tim nhanh

loạn nhịp

Giảm thải trừ ở

BN suy thận DLH Indomethacin Suy thất trái Ứ muối nước

ADR Type B

Nguyên nhân về bào chế

1.Sản phẩm chuyển hóa hoặc bị phân hủy

Vd: Tetracyclin - Hội chứng Fanconi

(sản phẩn phân huỷ khi bảo quản ở t cao tăng bài tiết a.a, glucose, aceton qua

đường tiết niệu, tăng nitơ amino trong huyết tương và tăng nhạy cảm ánh sáng)

2.Tá dược: chất màu, chất bảo quản

Vd: DEG làm chất hòa tan sulphanilamide

3.Sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp thuốc

Tác dụng của tá dược gây ADR

Elixir Sulfanilamide – SE Massengil Co

Cồn ngọt sulfanilamide

 DEG làm chất hòa tan

 Gây độc trên diện rộng tại Mỹ

(1937)  > 100 người tử vong

1938, thông qua Federal Food Drug & Cosmetic Act,

quy định yêu cầu thử nghiệm độc tính của thuốc mới.

Nguyên nhân về Dược lực học:

1 Phản ứng đặc ứng (idiosyncratic) do di truyền

• Thiếu máu tan huyết ở người thiếu G6PD / hồng cầu:

sulfonamid, nitrofurantoin, chloramphenicol, primaquin,…

• Thiếu máu bất sản: cloramphenicol

2 Phản ứng dị ứng do miễn dịch

• Chất lạ

• Tạp chất

• Hapten

Yếu tố làm tăng nguy cơ phát sinh ADR

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

•Tuổi

•Giới

•Bệnh kèm theo

•Tiền sử dị ứng thuốc / phản ứng với thuốc

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Tuổi: Trẻ sơ sinh và người cao tuổi - Nguy cơ cao

Trẻ sơ sinh

• Chưa đầy đủ các enzym liên quan đến chuyển hóa

• Thải trừ thuốc chưa đầy đủ

Vd: Cloramphenicol  xanh xám do thiếu phản ứng liên

hợp với a.glucoronic)

Tuổi: Trẻ sơ sinh và người cao tuổi - Nguy cơ cao

Người cao tuổi

• Suy giảm chức năng cơ quan (gan, thận)

• Nhiều bệnh kèm

• Dùng nhiều thuốc

• Lạm dụng thuốc

• Tương tác thuốc

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Giới:

• Nữ có nguy cơ bị ADR cao gấp 1,5-1,7 lần nam giới

• Vd:

–Thuốc kéo dài khoảng QT

–Loạn tạo máu với phenylbutazone và cloramphenicol

Bệnh kèm

• Suy giảm chức năng cơ quan (gan, thận)

Chủng tộc, đa hình kiểu gen :

Các kiểu hình

–“người chuyển hóa kém”

–“người chuyển hóa nhanh”

–“người chuyển hóa siêu nhanh”

Yếu tố liên quan đến thuốc

•Đặc tính của thuốc, tá dược

•Sử dụng nhiều thuốc

•Dùng thuốc liều cao, kéo dài

Yếu tố liên quan đến thuốc

•Đặc tính của thuốc, tá dược

Yếu tố liên quan đến thuốc

•Sử dụng nhiều thuốc

•Kết hợp thuốc

Yếu tố liên quan đến thuốc

•Kết hợp thuốc

Nguyên tắc phòng tránh ADR

1 Tránh sử dụng nhiều thuốc nếu có thể

2 Nắm vững thông tin về thuốc (tính chất dược lý,

tương tác, cơ chế chuyển hóa, ADR)

3 Nắm vững thông tin về đối tượng bệnh nhân, tiền sử

dị ứng, các bệnh lý, bất thường kiểu gen

4 Theo dõi những thuốc có khoảng trị liệu hẹp, theo dõi

BN để phát hiện sớm các ARDs và xử trí kịp thời

Cảnh giác dược (Pharmacovigilance)

•Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát

hiện, đánh giá, xử lí và ngăn ngừa phản ứng bất lợi

hoặc bất kì sự cố nào liên quan đến thuốc

Thảm họa thalidomide

(1962)

Các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc

Khác biệt giữa thử nghiệm và thực tế điều trị

Giới hạn của các thử nghiệm

Venning, GR Br Med J 286:365-368, 1983

Thuyên tắc mạch phổi Tránh thai đường uống 3

Nhồi máu cơ tim Tránh thai đường uống 5

Thiếu máu bất sản Phenylbutazone 6

Hệ quả

Hệ quả

Phương pháp Ưu điểm Nhược điểm Vd

‐Chi phí thấp

‐Hình thành giả thuyết (tín   hiệu)

‐ Báo cáo ít hơn thực tế

‐Dễ bị ảnh hưởng bởi  yếu tố  nhiễu

‐ Phản ứng hiếm gặp hoặc  trước đây chưa  biết

‐ Hạn chế về số  lượng thuốc  báo  cáo

Theo dõi kê đơn   (Prescription   event  monitoring)

Phương pháp  NC 

dịch tễ

Xác định được mối quan  hệ  giữa thuốc‐ADR

‐ Kiểm soát được  đối tượng  NC

Hệ thống theo dõi ADR

(Hệ thống cảnh giác dược)

Hệ thống theo dõi ADR

(Hệ thống cảnh giác dược)

Các ADRs (ADEs/AEs) cần báo cáo

• Thuốc mới: tất cả ADR (kể cả nhẹ)

• Thuốc đã được nghiên cứu đầy đủ/biết rõ:

ADR nghiêm trọng hoặc chưa được ghi nhận

• ADR xuất hiện với tần số tăng

• ADR nghi ngờ do tương tác

• ADR / ĐT đặc biệt: lạm dụng thuốc, PNCT-CCB

• ADR do dùng quá liều, do sai sót trong điều trị

Một số nguyên tắc

•Càng sớm càng tốt

•Phải nghĩ đến các yếu tố khác có thể góp phần làm cho

ADR xảy ra

•Bổ sung những dữ liệu mới,

kể cả những dữ liệu nghi ngờ bằng các báo cáo bổ sung

•Báo cáo được viết rõ ràng, dễ đọc, dễ hiểu

Phương pháp đánh giá ADR

Thang phân loại về quan hệ nhân quả

-Thang WHO

-Thang Naranjo

NỘI DUNG Y N 

1 Trước đây, đã có báo cáo kết luận nào về phản ứng này không? +1 0 0

2 Sự cố độc hại có xảy ra sau khi thuốc nghi ngờ được sử dụng không? +2 -1 0

3 Phản ứng độc hại có được cải thiện khi ngưng thuốc bị nghi ngờ hay dùng một lọai thuốc

4 Phản ứng độc hại có xảy ra lại khi cho bệnh nhân dùng trở lại không? (RECHALLENGE) +2 -1 0

5 Có những nguyên nhân nào khác có thể gây ra phản ứng này không? -1 +2 0

6 Phản ứng có xảy ra lại khi cho dùng giả dược không? -1 +1 0

7 Có phát hiện thấy thuốc ở trong máu (hay dịch sinh học khác) ở nồng độ độc không? +1 0 0

8 Phản ứng có trầm trọng hơn khi tăng liều hay suy giảm khi giảm liều? +1 0 0

9 Trước đây, bệnh nhân có phản ứng tương tự với một lọai thuốc tương tự như vậy không? +1 0 0

10 Phản ứng độc hại có được xác nhận bởi một chứng cứ rõ rệt không? +1 0 0

Thuật toán Naranjo

Đánh giá ADR Thang điểm

Thang quy kết phản ứng có hại của WHO

QH nhân quả Tiêu chuẩn đánh giá

Chắc chắn Phản ứng có mối liên hệ chăt chẽ với thời gian sd thuốc nghi ngờ

Không thể giải thích bằng tình trạng bệnh lý hoặc thuốc sd chung Ngừng sd thuốc thì triệu chứng cải thiện

Phản ứng là tác dụng có hại đặc trưng đã được biết của thuốc Tái sd thuốc cho phản úng có hại tương tự

Có khả năng Phản ứng có mối liên hệ hợp lý với thời gian sd thuốc

Nguyên nhân không chắc chắn là do bệnh lý hoặc thuốc dùng chung Ngừng sử dụng thuốc thì các triệu chứng cải thiện

Không cần thíết phải có thông tin về việc dùng lại thuốc

Có thể Phản ứng có mối liên hệ hợp lý với thời gian dùng thuốc

Có thể giải thích nguyên nhân bằng bệnh lý hoặc thuốc dùng chung Thông tin về việc ngừng sử dụng thuốc có thể thiếu hoặc không rõ

Không chắc chắn Phản ứng có mối liên hệ không rõ ràng với thời gian dùng thuốc

Có thể giải thích nguyên nhân bằng bệnh lý hoặc thuốc dùng chung

Có điều kiện;

chưa phân loại

Phản ứng bất thường xảy ra, nhưng cần thêm thông tin đánh giá Những dữ liệu bổ sung đang được đánh giá

Không có mối quan hệ;

không thể phân loại Báo cáo đưa ra 1 phản ứng nghi ngờ là ADR nhưng không thể đánh giá vì thông tin không đầy đủ hoặc không thống nhất; không thể thu thập thêm thông tin bổ

sung hoặc xác thực lại dữ liệu

Tóm tắt

•Phản ứng có hại của thuốc xảy ra ở liều thường dùng

trong điều kiện bình thường

•ADR type A (liên quan đến tính chất dược lý) thường

phụ thuộc liều và tính chất DĐH của thuốc

–Cải thiện khi ngưng/ giảm liều

•ADR type B (phản ứng đặc ứng) không liên quan đến

tính chất dược lý đã biết

–Cải thiện khi ngưng thuốc

•Cảnh giác dược: phát hiện, báo cáo và xác định ADR –

thuốc cần thiết đảm bảo sd thuốc an toàn

Một thuốc chỉ an toàn khi tính an toàn được chứng minh

trong thực tế

(Walter and Evans, PDS 2003)

Không có một hợp chất sinh học nào thực sự an toàn Chỉ

có những người thầy thuốc biết sử dụng thuốc một cách

an toàn

"There is no really "safe" biologically active drugs There

are only "safe" physicians"

(Harold A Kaminetzsky, 1963)

Tài liệu tham khảo

1 Davies Textbook of Adverse Drug Reactions

2 Tisdale JA, Miller DA Drug-Induced Diseases: Prevention,

Detection, and Management

3 Lee A Adverse Drug Reactions Pharmaceutical Press

4 Meyler’s Side Effects of Drugs

5 Clin-Alert: available on-line

7 http://canhgiacduoc.org.vn/