Aspirin và thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAIDs) được chỉ định phổ biến trên toàn thế giới, mỗi năm có trên 500 triệu đơn thuốc được kê, có tới 30 triệu người khắp nơi trên thế giới được hưởng lợi ích từ nhóm thuốc này mỗi ngày và hàng ngày có tới trên 17 triệu người Mỹ sử dụng các loại thuốc NSAIDs khác nhau, khiến cho nhóm thuốc này được xếp hạng là một trong những nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Trung tâm kiểm soát bệnh tại Mỹ dự báo về tình trạng bệnh lý về khớp sẽ tăng cao dẫn tới việc tăng sử dụng các thuốc NSAIDs và làm tăng tỉ lệ dị ứng do nhóm thuốc này gây ra. Tác dụng phụ do NSAIDs khoảng 21 25% các tác dụng phụ do thuốc, là một trong số nhóm thuốc gây ra phản ứng quá mẫn nhiều nhất, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai do thuốc sau kháng sinh nhóm βlactam. Với biểu hiện lâm sàng đa dạng được phân loại theo triệu chứng như mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, sốc phản vệ, hay theo thời gian như phản ứng quá mẫn nhanh, phản ứng quá mẫn chậm, hay các biểu hiện lâm sàng mạn tính như mày đay mạn tính, hen phế quản. Cơ chế bệnh sinh của phản ứng quá mẫn có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc không theo cơ chế miễn dịch.
Trang 1BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
Trang 2BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM KÍCH THÍCH
TRONG CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG VỚI NSAIDs
Trang 3LỜI CẢM ƠN
Trang 4LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Bùi Văn Khánh, học viên cao học khóa 21 - Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Dị ứng – MDLS, xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ
sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kếtnày
Hà Nội, ngày tháng năm
Người cam đoan ký và ghi rõ họ tên
Trang 51.3 XÉT NGHIỆM KÍCH THÍCH TRONG CHẨN ĐOÁN
Trang 6Chương II - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
36
2.2.5 Kỹ thuật tiến hành test kích thích 382.2.6 Biến số và chỉ số nghiên cứu 42
3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG NHÓM BỆNH NHÂN
NGHIÊN CỨU
45
Referencesourcenotfound
Referencesourcenot
Trang 7found3.1.3 Lý do sử dụng thuốc NSAIDs Error:
Referencesourcenotfound
Referencesourcenotfound
3.2 ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM NHÓM BỆNH NHÂN
NGHIÊN CỨU
Error:Referencesourcenotfound3.3.1 Kết quả nội soi tai mũi họng Error:
Referencesourcenotfound3.3.2 Kết quả X-quang hệ xoang Error:
Referencesourcenotfound3.3.3 Đặc điểm xét nghiệm lẩy da Error:
Trang 8Referencesourcenotfound3.3.4 Định lượng nồng độ IgE toàn phần Error:
Referencesourcenotfound3.3.5 Định lượng nồng độ IgE đặc hiệu với dị nguyên bọ
nhà Dp/Df
Error:Referencesourcenotfound
3.3 ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM NHÓM BỆNH NHÂN
NGHIÊN CỨU
Error:Referencesourcenotfound3.3.1 Kết quả xét nghiệm kích thích Error:
Referencesourcenotfound3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân dương tính Error:
Reference
Trang 9sourcenotfound3.3.3 Kết quả xét nghiệm kích thích theo từng thuốc Error:
Referencesourcenotfound3.3.4 Liều thuốc cho kết quả xét nghiệm kích thích dương
tính
Error:Referencesourcenotfound3.3.5 Thời gian xuất hiện phản ứng khi tiến hành xét
nghiệm kích thích
Error:Referencesourcenotfound3.3.6 Biểu hiện lâm sàng khi xét nghiệm kích thích dương
tính
Error:Referencesourcenotfound
Trang 10PHỤ LỤC
Trang 11(Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân)BAT Basophil Activation Test
(Test hoạt hóa tế bào ái kiềm)DIHS Drug - Induced Hypersensitivity Syndrome
(Hội chứng quá mẫn do thuốc)DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Syndrome(Phản ứng do thuốc có tăng bạch cầu ái toan và phản ứngtoàn thân)
IgE Immunoglobulin E
NSAID Non - Steroid Anti - Inflamatory Drug
(Thuốc chống viêm không Steroid)FEV1 Forced Expiratory Volume in first second
(Lưu lượng thở ra tối đa trong giây đầu tiên)SJS Stevens – Johnson Syndrome
(Hội chứng Stevens – Johnson)TEN Toxic Epidermal Necrolysis
(Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc)WAO World Allergy Organization
(Tổ chức Dị ứng Thế giới)WHO World Health Organization
(Tổ chức y tế Thế giới)
Trang 12DANH MỤC BẢNG
Referencesourcenotfound
Referencesourcenotfound
ReferencesourcenotfoundBảng 3.4 Lý do dùng thuốc gây dị ứng Error:
Referencesourcenotfound
Trang 13Bảng 3.5 Số lần bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng NSAIDs Error:
Referencesourcenotfound
Referencesourcenotfound
ReferencesourcenotfoundBảng 3.8 Thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi phản ứng
dị ứng xuất hiện
Error:ReferencesourcenotfoundBảng 3.9 Tiền sử biểu hiện lâm sàng dị ứng với NSAIDs Error:
ReferencesourcenotfoundBảng 3.10 Kết quả nội soi tai mũi họng Error:
Refere
Trang 14ncesourcenotfoundBảng 3.11 Kết quả X-Quang hệ xoang Error:
ReferencesourcenotfoundBảng 3.12 Xét nghiệm lẩy da với dị nguyên bọ nhà Dp/Df Error:
Referencesourcenotfound
ReferencesourcenotfoundBảng 3.14 Nồng độ IgE đặc hiệu với Dp/Df Error:
ReferencesourcenotfoundBảng 3.15 Kết quả xét nghiệm kích thích Error:
Referencesource
Trang 15notfoundBảng 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân dương tính Error:
Referencesourcenotfound
ReferencesourcenotfoundBảng 3.18 Tỷ lệ dương tính xét nghiệm kích thích ở các liều Error:
ReferencesourcenotfoundBảng 3.19 Tỷ lệ dương tính xét nghiệm kích thích ở các liều của
từng loại thuốc
Error:ReferencesourcenotfoundBảng 3.20 Thời gian xuất hiện phản ứng dị ứng khi tiến hành xét
nghiệm kích thích
Error:Referencesourcenotfound
Trang 16Bảng 3.21 Thời gian xuất hiện phản ứng dị ứng khi tiến hành xét
nghiệm kích thích của từng thuốc
Error:ReferencesourcenotfoundBảng 3.22 Biểu hiện lâm sàng sau khi xét nghiệm kích thích
dương tính
Error:ReferencesourcenotfoundBảng 3.23 Chẩn đoán lâm sàng sau khi xét nghiệm kích thích
dương tính
Error:Referencesourcenotfound
ReferencesourcenotfoundBảng 3.25 Phản ứng chéo giữa NSAIDs Error:
Referencesourcenotfound
Trang 17do nhóm thuốc NSAIDs gây ra Tác dụng phụ do NSAIDs khoảng 21 - 25%các tác dụng phụ do thuốc, NSAIDs là một trong số nhóm thuốc gây ra phảnứng quá mẫn nhiều nhất, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn
Trang 18thứ hai do thuốc sau kháng sinh nhóm β-lactam Với biểu hiện lâm sàng đadạng được phân loại theo triệu chứng như mày đay, phù mạch, co thắt phếquản, sốc phản vệ, hay theo thời gian như phản ứng quá mẫn nhanh, phảnứng quá mẫn chậm, hay các biểu hiện lâm sàng mạn tính như mày đay mạntính, hen phế quản Cơ chế bệnh sinh của phản ứng quá mẫn có thể theo cơchế miễn dịch hoặc không theo cơ chế miễn dịch.[1], [2], [3], [4], [5].
Việc chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với NSAIDs là rất quantrọng, nó cung cấp thông tin cho bệnh nhân cũng như thuốc cần phải tránh,chỉ định thuốc giảm đau, hạ sốt an toàn hoặc có phương pháp điều trị thay thếphù hợp do các nguy cơ dị ứng nặng có thể đe dọa tới tính mạng bệnh nhân.Hiện vẫn còn nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng vớiNSAIDs khi dựa trên các xét nghiệm in vitro Xét nghiệm kích thích vớiNSAIDs được đề cập từ những năm 1970 [1], [6], cho tới nay phương phápnày vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dịứng với NSAIDs Trên thế giới đã nhiều nước nghiên cứu và áp phương phápxét nghiệm này trong chẩn đoán và điều trị Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa cónghiên cứu nào đánh giá vai trò của xét nghiệm kích thích với NSAIDs trongchẩn đoán bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs Với mongmuốn làm sáng tỏ bằng chứng khoa học có giá trị về tính hữu dụng của xétnghiệm này trong chẩn đoán dị ứng thuốc tại Việt Nam và nhằm hiểu rõ hơn
về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như giá trị chẩn đoán xét nghiệmkích thích với NSAIDs trên bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với
NSAIDs, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của xét
nghiệm kích thích trong chẩn đoán dị ứng với NSAIDs” với 2 mục tiêu sau:
1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng NSAIDs.
Trang 19Mô tả kết quả xét nghiệm kích thích trong chẩn đoán bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với
NSAIDs.
Trang 20Chương I TỔNG QUAN
1.1 TÌNH HÌNH DỊ ỨNG THUỐC NSAIDs
Dẫn xuất salicylate được phát hiện năm 1763, và là dẫn xuất giảm đau hạ sốtđầu tiên được phát hiện Các thuốc giảm đau hạ sốt khác nhau về cấu trúc, gồm cácdẫn xuất của salicylate, pyrazolon, anilin, indol và một số thuốc khác Tất cả cácthuốc trên đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau, riêng dẫn xuất anilin còn có tác dụngchống viêm Chính vì lý do đó các thuốc này được gọi với tên chung là thuốcchống viêm không steroid (NSAIDs) Hàng ngày có tới trên 17 triệu người Mỹ sửdụng các loại thuốc giảm đau, chống viêm không steroid (NSAIDs) khác nhau,khiến cho nhóm thuốc này được xếp hạng là một trong những nhóm thuốc được sửdụng nhiều nhất trên thế giới Trung tâm kiểm soát bệnh tại Mỹ dự báo về tìnhtrạng bệnh lý về khớp sẽ tăng cao dẫn tới việc tăng sử dụng thuốc NSAIDs và làmtăng tỉ lệ dị ứng do thuốc này gây ra Dị ứng aspirin được mô tả lần đầu tiên bởiHirchberg năm 1902, với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau Tác dụng phụ doNSAIDs khoảng 21 - 25% các tác dụng phụ do thuốc, phản ứng quá mẫn vớiNSAIDs có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc không theo cơ chế miễn dịch, với biểuhiện lâm sàng phức tạp, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai
do thuốc sau kháng sinh nhóm β-lactam, đây là vấn đề lớn đã được nhiều nhànghiên cứu trên thế giới quan tâm nghiên cứu [1], [2], [3], [7], [8]
Trang 21nghiệm kích thích, trong 5 năm từ 2005 - 2010, kết quả nghiên cứu cho thấy: có
209 bệnh nhân phản ứng quá mẫn nhanh, thuốc gây dị ứng hay gặp là pyrazolones(228 trường hợp), paracetamol (144 trường hợp), acetyl salycilic acid (120 trườnghợp) Biểu hiện lâm sàng hay gặp nhất là phù mạch (162 trường hợp), triệu chứng
hô hấp là (96 trường hợp), mày đay (66 trường hợp), không có bệnh nhân sốc phản
vệ, trong đó 44,5% bệnh nhân có cơ địa dị ứng Tamar Kinaciyan và cộng sự tạiTrung tâm nghiên cứu dị ứng thuộc đại học Vien (Áo) đã nghiên cứu 501 bệnhnhân có tác dụng phụ do NSAIDs tại phòng khám ngoại trú trong 7 năm cho thấy:aspirin, paracetamol, diclofenac, mefenamic và propyphenazone là 5 loại thuốchàng đầu gây ra các tác dụng phụ do NSAIDs, triệu chứng lâm sàng hay gặp là phùmạch, mày đay, ngứa, khó thở, trong đó aspirin gây ra các triệu chứng phù mạch,mày đay và khó thở nhiều hơn cả, diclofenac là nguyên nhân hàng đầu gây ra cácphản ứng sốc phản vệ do NSAIDs, 60% bệnh nhân dị ứng với NSAIDs có cơ địa dịứng Maria Angeles Zambonino và cộng sự tại bệnh viện Clarlos Tây Ban Nha sửdụng xét nghiệm kích thích đánh giá tình trạng quá mẫn NSAIDs ở 63 trẻ em cótiền sử quá mẫn với NSAIDs cho kết quả 68,2% được chẩn đoán xác định có quámẫn với NSAIDs không theo cơ chế miễn dịch, 41,9% quá mẫn type 1, trong tổng
số 119 xét nghiệm kích thích được thực hiện 73% xét nghiệm kích thích dươngtính (53,4% dương tính với Ibuprofen, 37% dương tính với paracetamol), phùmạch gặp 86,3%, có thể có kết hợp với mày đay hoặc phù mạch đơn thuần [2], [9],[10], [11], [12], [13]
1.1.2 Tại Việt Nam
Tại Việt Nam cho tới nay đã có nhiều nghiên cứu đánh giá tình trạng dị ứngthuốc chung, tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình trạng dị ứngNSAIDs đơn độc, và các nghiên cứu có cỡ mẫu chưa đủ lớn và còn hạn chế về mặtđịa lý
21
Trang 22Tác giả Nguyễn Năng An là người đầu tiên công bố nghiên cứu dị ứng thuốctại Hà Nội từ năm 1970 - 1973, kết quả nghiên cứu cho thấy dị ứng thuốc giảm đau
hạ sốt chiếm tỷ lệ 7,3%, đứng thứ 2 sau dị ứng kháng sinh
Năm 1993, tác giả Phạm Văn Thức nghiên cứu dị ứng thuốc tại Hải Phòngcho kết quả dị ứng với thuốc giảm đau hạ sốt chiếm tỷ lệ 6,25%, tỷ lệ này cũngđứng thứ hai sau dị ứng kháng sinh
Năm 1996, tác giả Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu tình trạng dị ứng thuốc tạikhoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991 - 1995, báocáo tình trạng dị ứng thuốc giảm đau chống viêm cũng đứng thứ 2 sau dị ứngkháng sinh, chiếm tỷ lệ 5,3% trong 532 thuốc gây dị ứng Cùng tác giả này nghiêncứu trên 30 bệnh nhân tại Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh Viện Bạch Mai 1995 -
1999 cho thấy thuốc gây dị ứng nhiều nhất là paracetamol (29,03%), analgin(22,58%), seda và decolgen (12,9%), với các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhưmày đay (33,3%), ban đỏ (73,3%) [14], [15]
Qua đó, có thể thấy dị ứng thuốc giảm đau, chống viêm, hạ sốt chiểm tỷ lệcao Vì vậy, việc chẩn đoán xác định rất quan trọng trong việc lựa chọn thuốc giảmđau, chống viêm an toàn cho bệnh nhân, tránh các phản ứng quá mẫn nghiêm trọngcho bệnh nhân
1.2 THỂ LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐC NSAIDs 1.2.1 Thể lâm sàng dị ứng thuốc NSAIDs
Dị ứng thuốc NSAIDs có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phức tạp, ởnhiều cơ quan khác nhau, tuy nhiên WAO đã phân loại phản ứng quá mẫn vớiNSAIDs thành hai nhóm phản ứng quá mẫn theo cơ chế miễn dịch và phản ứngquá mẫn không theo cơ chế miễn dịch.[9], [16], [17]
22
Trang 231.2.1.1 Phản ứng quá mẫn nhanh theo cơ chế miễn dịch qua trung
gian IgE
Mày đay và phù mạch: đây là hai thể lâm sàng hay gặp nhất ở bệnh nhân quá
mẫn với NSAIDs, thường xuất hiện sớm trong vòng 30 phút đến 2 giờ sau dùngthuốc, ban mày đay có thể xuất hiện rải rác toàn thân, ban đỏ kèm theo ngứa nhiều.Phù mạch thường xuất hiện tại các vị trí niêm mạc mắt, môi Tác giả Nguyễn VănĐoàn nghiên cứu 30 bệnh nhân tại Khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh việnBạch Mai (1995 – 1999) cho thấy triệu chứng mày đay chiếm 33,3% Tác giảMaria Angeles Zambonino và cộng sự nghiên cứu 63 trẻ em có tiền sử dị ứng vớiNSAIDs bằng xét nghiệm kích thích cho thấy 86,3% bệnh nhân có phù mạch vàmày đay Tác giả Hae-Sim Park và cộng sự đưa ra kết quả mày đay và phù mạch
do isopropylantipyrine chiếm 91,7% Trong nghiên cứu của Kowalski ML và cộng
sự, 100% bệnh nhân có biểu hiện mày đay, phù mạch do pyrazolone Phù mạch doNSAIDs thường bình phục hoàn toàn sau ngừng thuốc và điều trị, tuy nhiên màyđay có thể cải thiện hoặc sẽ diễn biến thành mày đay mạn tính [12], [14], [15],[18], [19], [20], [21]
Sốc phản vệ hiện được định nghĩa là phản ứng dị ứng nghiêm trọng, khởi
phát nhanh, tổn thương đồng thời nhiều cơ quan như da, hô hấp, tim mạch, tiêu hóa
và có thể gây tử vong sau một vài phút đến một vài giờ sau tiếp xúc với thuốc Hầuhết thuốc NSAIDs đã được báo cáo có phản ứng sốc phản vệ: ibuprofen, ketorolac,indomethacin, sulindac, zomepirac, fenoprofen, meclofenamate, naproxen,piroxicam, tolmetin, glafenine, acetaminophen, aspirin, diclofenac và celecoxib.[12], [22]
1.2.1.2 Phản ứng quá mẫn chậm
Hồng ban nhiễm sắc cố định: được đặc trưng bởi các mảng tăng sắc tố trên
da tái đi tái lại cùng một vị trí khi sử dụng lại thuốc Các thuốc gây hồng ban
23
Trang 24nhiễm sắc cố định đã được báo cáo gồm có metamizole, piroxicam,phenylbutazone, paracetamol, aspirin, mefenamic, diclofenac, indomethacin,ibuprofen, diflunisal, naproxen, và nimesulide [13], [23], [24]
Hội chứng Stevens-Johnson/TEN: là các phản ứng dị ứng xuất hiện muộn,
tuy nhiên đây là những phản ứng nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân.Ban đầu bệnh nhân xuất hiện các ban đỏ trên da, sau đó xuất hiện các chấm tím đỏ,kèm theo đau, trong vòng 12-24 giờ xuất hiện bọng nước, bong da sau dùng thuốcNSAIDs Diện tích tổn thương da dưới 10% diện tích cơ thể kèm theo loét hai hốc
tự nhiên trở lên được chẩn đoán là SJS, diện tích này trên 30% được chẩn đoán làTEN, khoảng 10-30 % được chẩn đoán sự chồng chéo giữa SJS và TEN Trong sốthuốc NSAIDs, oxicams, phenylbutazone và phenbutazone được báo cáo gây racác phản ứng dị ứng nghiêm trọng trên Một số báo cáo gần đây gặp SJS/TEN khidùng thuốc ức chế COX-2, đặc biệt là valdexoxib và celecoxib [3], [25]
Ban đỏ mụn mủ cấp tính (AGEP) là một bệnh hiếm gặp do thuốc NSAIDs,
được đặc trưng bởi sự khởi phát hàng nghìn mụn mủ vô khuẩn trên nền da đỏ rấtnhanh, có thể kèm theo sốt, tăng bạch cầu trung tính sau dùng thuốc NSAIDs.Thuốc NSAIDs hay gặp gây ban đỏ mụn mủ cấp tính là ibuprofen,phenylbutazone, naproxen, acetylsalicylic acid, valdecoxib và celecoxib [25],[27]
Viêm da tiếp xúc và viêm da tiếp xúc nhạy cảm với ánh sáng sau khi tiếp xúc NSAIDs xuất hiện ngứa, ban đỏ, phù nề vị trí tiếp xúc trên da có hoặc không tiếp
xúc với ánh sáng Trong số NSAIDs có diclofenac, indomethacine, flurbiprofen,bufexamac, etofenamate, flufenamic acid, ibuprofen, ketoprofen, và tiaprofenicacid là những NSAIDs gây viêm da dị ứng hay gặp nhất [3], [26]
Ban dạng sẩn do NSAIDs bao gồm NSAIDs hay gặp như ibuprofen,
pyrazolones, flurbiprofen, diclofenac, và celecoxib [3], [26]
24
Trang 25Viêm phổi do NSAIDs: Một vài NSAID như aspirin, sulindac, ibuprofen và
naproxen có thể gây viêm phổi dị ứng Chẩn đoán viêm phổi dị ứng do NSAIDsđược nghi ngờ khi bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng trên lâm sàng cũng như xétnghiệm chẩn đoán hình ảnh sau khi dùng thuốc NSAIDs, đa số bệnh nhân sẽ cảithiện triệu chứng sau khi dừng sử dụng thuốc NSAIDs.[2], [3]
Viêm màng não vô khuẩn: Nhóm thuốc NSAIDs được xem là một trong
những nhóm thuốc hay gây viêm màng não vô khuẩn nhất trong số các thuốc gâyviêm màng não vô khuẩn Đặc điểm lâm sàng điển hình là bệnh nhân sốt, đau đầu,
sợ ánh sáng, gáy cứng, buồn nôn, nôn, đau khớp, đau cơ, ban đỏ, đau bụng Thuốchay gặp như ibuprofen, sulindac, naproxen, tolmetin, diclofenac, ketoprofen,piroxicam, indomethacin, rofecoxib và celecoxib Casas - Rodrigues và cộng sựquan sát thấy 61% bệnh nhân viêm màng não liên quan tới ibuprofen gặp trên bệnhnhân có bệnh lý mô liên kết hỗn hợp, mà chủ yếu là lupus ban đỏ [3], [26], [28]
Viêm cầu thận do NSAIDs là một bệnh hiếm gặp, tuy nhiên đã có những báo
cáo tình trạng bệnh nhân viêm cầu thận do NSAIDs với các tổn thương cấp, báncấp, mạn tính có hoại tử các ống thận và có thể gây xơ hóa từng ổ trên tiêu bảnsinh thiết thận [3], [26], [29]
Viêm gan do NSAIDs cũng là bệnh lý hiếm gặp, trong số các NSAIDs thì
niflumic acid, tolfenamic acid, diclofenac, fenoprofen, ibuprofen, indomethacin,naproxen, piroxicam, pirprofen và sulindac hay gây viêm gan Herdeg và cộng sự
đã báo cáo trường hợp metamizole gây viêm gan dị ứng với đặc trưng bởi tăngmen gan, ban đỏ, bệnh nhân được chẩn đoán nhờ xét nghiệm chuyển dạng lymphobào [3], [26]
25
Trang 261.2.1.3 Phản ứng quá mẫn giả dị ứng
Hen phế quản nhạy cảm với aspirin (AERD) hay hen phế quản không dung
nạp với aspirin hoặc aspirin gây ra các bệnh lý đường hô hấp cấp được đặc trưngbởi hen phế quản, viêm mũi xoang, polyp mũi, và nhạy cảm với aspirin Gặpkhoảng 5 - 20% bệnh nhân hen phế quản, aspirin/NSAIDs ức chế COX-1 làm giảmnồng độ PGE2, một chất trung gian hóa học có tác dụng ức chế giải phóng các hóachất trung gian từ tế bào mast, bạch cầu ái toan, đại thực bào, thêm nữa,aspirin/NSAIDs còn làm tăng LTE4, LTC4, LTD4 làm tăng việc giải phónghistamine từ tế bào mast, cũng đồng thời tác động trực tiếp lên receptor CysLTR1gây co thắt phế quản Tác giả H Vally, M L Taylor, P J Thompson nghiên cứu
1814 đối tượng, đánh giá tình tần suất hen phế quản nhạy cảm với aspirin/NSAIDstại một bệnh viện ở Úc cho kết quả 10 - 11% trên bệnh nhân hen phế quản và 2,5%trên bệnh nhân không hen phế quản [1], [3], [16], [19]
Mày đay, phù mạch, cũng như sốc phản vệ do NSAIDs không thông qua cơ
chế miễn dịch, vẫn chưa rõ cơ chế bệnh sinh thực sự, tuy nhiên biểu hiện lâm sàngnày được chứng minh có phản ứng chéo giữa các NSAIDs ức chế COX-1 [2],[30]
1.2.2 Chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs
Chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs chủ yếu dựa vào khai thác tiền sử dùngNSAIDs của bệnh nhân trước khi xảy ra phản ứng dị ứng, thăm khám trên lâmsàng Ngoài ra có một số xét nghiệm có vai trò hỗ trợ chẩn đoán Ở những bệnhnhân tiền sử dùng thuốc không rõ ràng, xét nghiệm kích thích là tiêu chuẩn vàngtrong chẩn đoán xác định, cũng như chẩn đoán loại trừ dị ứng NSAIDs [1], [9],[26], [31], [32], [33], [34]
26
Trang 271.2.3.1 Xét nghiệm lẩy da và nội bì
Nguyên lý của phương pháp dựa trên cơ chế phản ứng quá mẫn nhanh quatrung gian IgE Sự gắn thuốc với IgE đặc hiệu trên tế bào mast làm giải phóng mộtloạt các hóa chất trung gian, chủ yếu là histamin gây phản ứng tại chỗ
Giá trị của các xét nghiệm trên da còn nhiều hạn chế do độ nhạy và độ đặchiệu của xét nghiệm này có độ dao động lớn phụ thuộc vào thuốc thực hiện xétnghiệm, cũng như nồng độ và ngay cả kỹ thuật thực hiện xét nghiệm Do đó vai tròcủa các xét nghiệm da trong chẩn đoán phản ứng quá mẫn của các bác sỹ lâm sàngcòn hạn chế và chưa có nồng độ chuẩn với nhiều thuốc Xét nghiệm da nên đượcthực hiện sau 4 đến 6 tuần xảy ra phản ứng quá mẫn Kết quả xét nghiệm da dươngtính chưa chẩn đoán xác định được bệnh nhân dị ứng thuốc, ngược lại xét nghiệm
da âm tính cũng không loại trừ được chẩn đoán do giá trị xét nghiệm dương tính và
âm tính đều thấp Xét nghiệm da với NSAIDs không được khuyến cáo sử dụngrộng rãi trong chẩn đoán dị ứng NSAIDs do độ nhạy và độ đặc hiệu thấp Một sốtác giả sử dụng xét nghiệm lẩy da và nội bì ở các nồng độ khác nhau củanoraminophenazone, propyphenazone, aminophenazone trong chẩn đoán bệnhnhân nghi ngờ quá mẫn với pyrazolone, kết quả cho thấy thiếu sự mẫn cảm chéogiữa các thành phần trên, do đó việc kết hợp nhiều thành phần trên được khuyếncáo cho xét nghiệm da để chẩn đoán [1], [31], [35]
1.2.3.2 Xét nghiệm áp da
Bardaud đã nhấn mạnh có vai trò của xét nghiệm áp da trong chẩn đoán quámẫn qua trung gian tế bào lympho T, xét nghiệm này được áp dụng rộng rãi vớinhiều chế phẩm thuốc và an toàn hơn xét nghiệm nội bì Một số tổn thương danặng như SJS, TEN, AGEP, xét nghiệm áp da được khuyến cáo là lựa chọn đầu taytrong chẩn đoán nguyên nhân gây dị ứng thuốc, trong những trường hợp này xétnghiệm nội bì được khuyến cáo chống chỉ định Haddal và cộng sự nghiên cứu 111
27
Trang 28bệnh nhân tổn thương da nặng do thuốc pristinamycin, amoxicillin,sulfamethoxazole, carbamazepine và NSAIDs cho thấy tỉ lệ xét nghiệp áp dadương tính với chẩn đoán AGEP (63%), DRESS (50%), SJS/TEN (26%), hồng bannhiễm sắc cố định (17%) Là một trong số ít xét nghiệm có thể thực hiện trongchẩn đoán quá mẫn chậm do thuốc ở những nước đang phát triển như Việt Nam,tuy nhiên xét nghiệm áp da kém nhạy hơn xét nghiệm nôi bì, độ nhạy còn phụthuộc vào thuốc cũng như dung môi sử dụng trong xét nghiệm Bardaud nghiêncứu giá trị xét nghiệm âm tính của xét nghiệm nội bì, xét nghiệm áp da và cả hai ở
175 bệnh nhân quá mẫn chậm do thuốc cho kết quả giá trị xét nghiệm âm tính đạttới 91,4%.[1], [35]
1.2.3.3 Định lượng IgE đặc hiệu với thuốc
Định lượng IgE đặc hiệu là một trong số công cụ chẩn đoán quá mẫn nhanh
do thuốc được sử dụng nhiều nhất hiện nay Tuy nhiên xét nghiệm này chỉ hạn chếvới số lượng nhỏ các loại thuốc, chủ yếu sử dụng chẩn đoán quá mẫn với khángsinh nhóm β-lactam (chủ yếu là penicillin) với độ nhạy gần 50%, độ đặc hiệu lêntới 90%
Trong chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs hiện nay chưa có tài liệu đầy đủđánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu, cũng như còn hạn chế về các chế phẩm thươngmại trong chẩn đoán Hiện chỉ có một nghiên cứu duy nhất được công bố ứng dụngxét nghiệm này trên 28 bệnh nhân cho kết quả dương tính với propyphenazone(58%), noraminophenazone và propyphenazone (41,5%)
1.2.3.4 Xét nghiệm hoạt hóa bạch cầu ái kiềm (BATBAT)
Xét nghiệm hoạt hóa bạch cấu ái kiềm ứng dụng phản ứng nhạy cảm củabạch cầu ái kiềm với IgE trên bề mặt tế bào khi tiếp xúc lại với thuốc đã có phảnứng quá mẫn trước đó Các bạch cầu ái kiềm nhạy cảm này được xác đinh bằngkháng thể IgE và các dấu ấn tế bào hoạt hóa như CD 63 hoặc CD 203c Nhiều
28
Trang 29nghiên cứu đưa ra bằng chứng về vai trò của xét nghiệm này trong chẩn đoán phảnứng quá mẫn nhanh với thuốc như kháng sinh nhóm β-lactam, thuốc giãn cơ,NSAIDs Trong chẩn đoán dị ứng kháng sinh nhóm β-lactam, một số nghiên cứuđưa ra kết quả độ nhạy khoảng 50%, độ đặc hiệu lên tới 93,3% Một nghiên cứu 14bệnh nhân sốc phản vệ do thuốc giãn cơ cho kết quả độ nhạy 91,7%, độ đặc hiệu100% Nghiên cứu trên bệnh nhân dị ứng NSAIDs qua trung gian IgE cho kết quả
độ nhạy 42,3 – 56,7%, và độ đặc hiệu 83 - 100%.[36], [37]
1.2.3.5 Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào
Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào dựa trên nguyên tắc đánh giá số lượng
tế bào lympho chuyển dạng sau khi tiếp xúc với thuốc trong môi trường nuôi cấyngoài cơ thể để đánh giá phản ứng quá mẫn muộn với thuốc Xét nghiệm chuyểndạng lympho bào đánh giá khả năng đáp ứng của tế bào lympho T nhớ, do đó xétnghiệm này có thể thực hiện sau nhiều năm ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn chậmvới thuốc, nhiều tác giả đưa ra bằng chứng xét nghiệm này dương tính sau 10 - 20năm ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc nhóm β-lactam hoặc carbamazepine Xétnghiệm chuyển dạng lympho bào cho kết quả dương tính khác nhau giữa cácthuốc, cũng như thể lâm sàng, dương tính trên 50% ở bệnh nhân hồng ban đa dạng,AGEP, DRESS, nhỏ hơn 10% ở bệnh nhân TEN, viêm mạch, Guillain-Barre, giảmtiểu cầu, hồng ban nhiễm sắc cố định Nghiên cứu trên 15 bệnh nhân NSAIDs cótriệu chứng ngoài da được chứng minh là phản ứng giả dị ứng cho kết quả dươngtính khi thực hiện xét nghiệm chuyển dạng lympho bào, do đó có thể nói kết quả làdương tính giả Cũng chính vì vậy, giá trị của xét nghiệm chuyển dạng lympho bàocòn nhiều tranh cãi trong chẩn đoán phản ứng quá mận chậm do thuốc NSAIDs.[1]
29
Trang 301.2.3.6 Định lượng histamine
Định lượng histamine được giải phóng từ tế bào bạch cầu ái kiềm hoặc tếbào mast được xem là một phương pháp chẩn đoán dị ứng thuốc đã được nghiêncứu nhiều trong những năm gần đây Trong chẩn đoán phản ứng quá mẫn doNSAIDs, phương pháp này cũng đã được nghiên cứu và đánh giá và cho kết quả có
độ đặc hiệu cao, nhưng độ nhạy rất thấp (18%), không đủ lợi ích trong chẩn đoán
Do đó, phương pháp này không được phát triển rộng rãi trong việc chẩn đoán phảnứng quá mẫn với NSAIDs [2]
1.3 XÉT NGHIỆM KÍCH THÍCH VỚI THUỐC
Xét nghiệm kích thích với thuốc được định nghĩa là việc đưa thuốc vào cơthể một cách có kiểm soát liều vào cơ thể, có thể bằng nhiều con đường khác nhau,
để chẩn đoán quá mẫn với thuốc theo cơ chế miễn dịch hoặc không Xét nghiệmkích thích với thuốc hiện vẫn là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán quá mẫn vớithuốc, tuy nhiên phương pháp này chỉ được áp dụng tại những trung tâm y tế lớn,
có các chuyên gia cũng như khả năng cấp cứu khi có phản ứng quá mẫn nghiêmtrọng xảy ra Do đó, xét nghiệm kích thích chỉ được thực hiện trong những hoàncảnh đặc biệt, cần chẩn đoán xác định và lựa chọn thuốc điều trị thay thế ở nhữngbệnh nhân dị ứng nhiều loại thuốc Xét nghiệm kích thích phải được tiến hành ítnhất 4 tuần sau phản ứng quá mẫn [6], [31], [32], [38], [39], [40], [41]
1.3.1 Chỉ định
Xét nghiệm kích thích với thuốc là một xét nghiệm đặc biệt, được tiến hànhtrực tiếp trên cơ thể bệnh nhân nên trước khi thực hiện, bệnh nhân phải được đánhgiá tổng thể về sự cần thiết của xét nghiệm, cũng như các bệnh lý phối hợp, cânnhắc giữa lợi ích và nguy cơ của việc thực hiện xét nghiệm này Có 5 nhóm chỉđịnh chính và có sự chồng chéo giữa các nhóm:
30