CƠ CHẾ BỆNH SINH VIÊM CẦU THẬN LUPUS

CƠ CHẾ BỆNH SINH MIỄN DỊCH HỌC VIÊM CẦU THẬN LUPUS I Giải phẫu học, mô học, sinh lý học thận Thận đóng vai trị quan trọng việc trì cân nội mơi thể, thận chứa hàng triệu nephron nephron lại bao gồm cầu thận ống thận Cầu thận có vai trò lọc chất cần đào thải áp lực động mạch thận đổ vào ống thận nephron Nước tiểu cuối ống thận kết cuối trình tái hấp thu trình tiết chất Viêm cầu thận lupus đặc trưng tình trạng viêm cầu thận tình trạng viêm gây xơ hố ống thận, thường khởi phát nắng đọng phức hợp miễn dịch Phức hợp miễn dịch yếu tố khởi phát dịng thác viêm hoạt hố bổ thể, hoạt hố tế bào nội mơ thận huy động tế bào viêm từ nơi khác tới thận Sự nắng đọng tự kháng thể hoạt hố bổ thể cầu thận khơng hồn tồn tác nhân gây tổn thương cầu thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus, ngồi hai yếu tố này, nhà nghiên cứu xác định nhiều yếu tố khác chemokine sản xuất tế bào nội mô thận…[1] a Giải phẫu, mô học thận Mỗi thận nặng khoảng 250g người lớn, hai thận chiếm khoảng 0,4% trọng lượng thể Thận quan hình hạt đậu dài 10-12 cm, rộng 5-6 cm, dày 3-4 cm, có bờ lồi, bờ lõm bọc vỏ xơ Ở bờ lõm có chỗ lõm sâu gọi rốn thận, có động mạch thận tiến vào, tĩnh mạch thận niệu quản thơng với bể thận Thận gồm có thành phần: vùng vỏ, vùng tuỷ Ở mặt cắt dọc, vùng vỏ khu vực ngoại vi nhạt màu, dày xấp xỉ 1,5cm, có dạng hạt chứa cầu thận ống lượn Vùng tuỷ chứa khoảng đến 18 khối hình tháp có khía dọc xếp song song cầu trúc ống Đáy tháp thận nằm vùng nối vỏ tuỷ, đỉnh hướng hệ thống ống góp Một tháp tuỷ thận với nhu mô vỏ bao quanh gồm trụ Berlin lẫn vùng vỏ bao thận thành thuỳ thận Mỗi thận cấp máu động mạch thận riêng từ động Hình Giải mẫu, mô học thận mạch chủ bụng Động mạch thận chia nhánh thành nhánh trước sau, tiếp tục vào nhu mô thận chia thành động mạch thuỳ tiến vào vùng nối vỏ tuỷ tạo thành động mạch cung, tiếp tục vào vùng vỏ thận chia thành động mạch tiểu thuỳ hướng phía bao thận Tiểu động mạch đến nhánh từ động mạch tiểu thuỳ để vào cầu thận Cầu thận túi hình cầu chứa cuộn mao mạch, tiếp tục thành tiểu động mạch đi, thành mao mạch quanh ống thận vasa recta cấp máu cho vùng tuỷ Cuối mao mạch tạo thành tĩnh mạch thuỳ khỏi thận tĩnh mạch thận Hình 2: Hình ảnh minh hoạ nephron mạch máu Mỗi thận chứa khoảng triệu nephron, bao gồm cầu thận ống sinh niệu Tiểu cầu thận đoạn đầu nephron Các ống sinh niệu gồm ống gần, ống trung gian, ống xa ống góp Ống gần đoạn thứ nephron tiểu cầu thận đoạn dài nephron tạo thành phần lớn vùng vỏ thận Ống trung gian đoạn ống gần, có ngành ngành xuống ngành lên Ống xa đoạn thứ nephron, nằm vùng vỏ lẫn vùng tuỷ lớn ống trung gian, đoạn ống xa trở nên công queo, uốn khúc nhiều lần gọi ống lượn xa Cuối đến ống góp đoạn cuối ống sinh niệu, phần lớn nằm tuỷ thận Mỗi tiểu cầu thận khối hình cầu chứa mao mạch nối thông với khoang gọi khoang Bowman lợp tế bào biểu mô dẹt Khoang Bowman liên tiếp với ống thận, đoạn mở vào ống thận nhìn chung nằm cực đối diện với cực mạch cầu thận nơi có tiểu động mạch đến cầu thận Mặt mao mạch cầu thận phủ lớp tế bào biểu mơ tạng hay tế bào có chân Mỗi tế bào biểu mơ tạng gồm có thân lớn nhánh bào tương phân chia thành nhánh bào tương thứ phát hình ngón tay, đan vào với cầu trúc nhánh tương tự từ tế bào bên cạnh, bao phủ lấy mao mạch Những nhánh đan vào gọi chân Khoảng không gian chân tế bào có chân tạo thành khe lọc cho phép chất lọc từ huyết tương nằm mao mạch vào khoang bao Bowman Tế bào biểu mô bao phủ màng đáy mao mạch cầu thận, cấu trúc lớp với lớp lớp thưa, lớp đặc, thẫm màu lớp lớp thưa Phần chen vào mao mạch chứa mô liên kết đặc biệt gọi mô liên kết gian mạch, tạo tế bào gian mạch nằm chất ngồi bào tương đối sợi fibrinonectin mơ liên kết khác [1] Hình 3: Hình ảnh minh hoạ cầu thận [1] End(Endothelial cells- tế bào nội mô), GBM( Glomerula b Sinh lý học thận Ổn định thể dịch thể: giữ vững thể tích, độ thẩm thấu thành phần điện giải huyết tương dịch thể khác Bài tiết chất dư thừa từ chuyển hoá thể: thận thải loại chất nội sinh từ chuyển hố gồm sản phẩm có chứa nitơ acid hữu Ngồi thận cịn thải loại nhiều chất ngoại lai khác dược chất đưa vào thể Các chức khác bảo tồn hay loại thải nhiều chất hữu khác tiết nhiều loại hormone như: renin điều hoà huyết áp, erythropoietin điều hoà sinh hồng cầu vitamin II D điều hồ hoạt động khống hố xương [2] Cơ chế lắng đọng phức hợp miễn dịch thận a Vi trí lắng đọng phức hợp miễn dịch cầu thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus Phức hợp miễn dịch lắng đọng nhiều vị trí cầu thận tuỳ vào vị trí mức độ lắng đọng phức hợp miễn dịch mà Hội thận học (ISN) phân loại Class tổn thương thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus Tình trạng bệnh nặng hay nhẹ chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với vị trí mức độ lắng đọng phức hợp miễn dịch [5] Trong trường hợp phức hợp miễn dịch lắng đọng giới hạn màng đáy cầu thận (GBM), ống thận Hội thận học phân loại mức độ bệnh Class I II Nếu phức hợp miễn dịch lắng đọng lớp nội mơ, vị trí nội mơ màng đáy cầu thận ISN phân loại mức độ bệnh Class III class IV Sự lắng đọng tới vùng mạch máu huy động tế bào viêm gây tổn thương lớp nội bào, lắng đọng vị trí nội bào tới tế bào có chân lan ngồi màng đáy cầu thận ISN phân loại mức độ bệnh Class V Viêm cầu thận lupus hoạt hoá hệ thống bổ thể gây tổn thương tế bào có chân khiến thay đổi cấu trúc màng đáy cầu thận dẫn tới gây thoát protein qua nước tiểu Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch màng gian mạch tìm thấy hầu hết Class viêm cầu thận lupus lắng đọng kích thích tế bào gian mạch tăng sản xuất yếu tố viêm, yếu tố tăng trưởng, tăng sinh mạng lưới tế bào Ngoài lắng đọng phức hợp miễn dịch ống thận mạch máu thận báo cáo[1] b Đặc điểm sinh lý tự kháng thể đóng vai trị chế bệnh sinh viêm cầu thận lupus Cơ chế bệnh sinh xác tự kháng thể lắng đọng thận gây lên phản ứng viêm thận bệnh viêm cầu thận lupus chưa thực làm sáng tỏ Tuy nhiên việc xác định tự kháng thể huyết bệnh nhân nghi ngờ SLE xét nghiệm thường quy chẩn đoán bệnh SLE [5] Sự phân tách tự kháng thể từ thận chuột từ thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus gặp nhiều tự kháng thể, nhiên tự kháng thể gặp chủ yếu kháng thể DNA hoạt động kháng thể có phản ứng chéo với nhiều tự kháng nguyên, có màng đáy cầu thận Nhưng trái lại kháng thể DNA huyết lại gây lên phản ứng chéo kháng thể DNA tự nhiên phân tách từ huyết người khoẻ mạnh lại khả gây lên phản ứng chéo [19] Một số phản ứng kép tạo kết việc gắn nhân tế bào với kháng thể DNA hỗ trợ việc hình thành cầu nối với kháng nguyên collagen, histone, cầu thận [1] Sự phân tách tự kháng thể từ thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus cho thấy lực kháng thể DNA cao tự kháng thể máu Việc gắn vào thành phần neclosomal quan trọng gắn vào DNA nucleosome trở thành bẫy thận Tuy nhiên việc gắn vào chromatin chế bệnh sinh cho lắng đọng phức hợp miễn dịch thận, tự kháng thể khơng đặc hiệu cho thành phần nhân tế bào thận nguyên nhân gây nên tổn thương thận bệnh viêm cầu thận lupus Tương tự vậy, tỷ lệ tự kháng thể phân tách từ thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus đặc hiệu với DNA kháng nguyên nhân khác [1] Một đặc điểm khác vai trò chế bệnh sinh tự kháng thể tích điện dương, việc gắn cho gắn đặc hiệu cho DNA tích điện âm gắn với heparan sulfate màng đáy cầu thận tích điện âm [25] Những nghiên cứu vitro cho thấy kháng thể kháng DNA trực tiếp tác động làm giải phóng cytokine tiền viêm gian màng cầu thận tế bào ống thận làm tăng sinh thay đổi cấu trúc tế bào Cơ chế bệnh sinh tác động chưa hoàn toàn làm sáng tỏ Cuối isotype kháng thể định khả ảnh hưởng kháng thể, đặc biệt khả gắn với thụ thể Fc gây hoạt hoá bổ thể (bảng 1) Bảng 1: Những yếu tố đóng góp vai trị bệnh sinh kháng thể kháng DNA [1] 1.Đặc điểm chức kết hợp với khả lắng đọng kháng thể Phản ứng chéo với kháng nguyên quan đích Ái lức với DNA Khả gắn với màng đáy cầu thận vitro Gắn với C1q Khả thâm nhập vào màng tế bào hoạt hoá phân tử bề mặt tế bào tác động làm thay đổi chức tế bào Đặc điểm cầu trúc thành phần Ig mà tác động tới khả gắn kháng nguyên huy động hoạt hoá đường yếu tố viêm a) Sự tích điện- kháng thể tích điện dương có xu hướng dễ dàng gắn với kháng thể DNA tích điện âm gắn với màng tế bào đáy cầu thận tích điện âm b) Sử dụng amino acid đặc trưng vùng V gen để tạo tình trạng tích điện khác c) Isotype – xác định chức kháng thể cố định bổ thể gắn với thụ thể Fc Đặc điểm bổ thể tác động bổ thể gây tổn thương thận a) Kích thước phức hợp miễn dịch b) Vị trí lắng đọng phức hợp miễn dịch c) Số lượng phức hợp miễn dịch lắng đọng d) Thành phần phức hợp miễn dịch lắng đọng Không kháng thể kháng DNA có vai trị chế bệnh sinh viêm cầu thận lupus Trong nghiên cứu, nhà nghiên cứu tiến hành tiêm 24 loại kháng thể đơn dòng kháng DNA khác vào chuột, kết cho thấy lắng đọng kháng thể thay đổi có vài cá thể chuột có biểu viêm cầu thận protein niệu, điều cho thấy tự kháng thể kháng DNA mang tính phức tạp đặc hiệu với kháng nguyên thận Thêm nữa, số nghiên cứu cho thấy khả gắn vào cầu thận vitro khả gây tổn thương thận vivo phụ thuộc vào lực kháng thể kháng DNA [1] Một nghiên cứu tổng hợp cỡ mẫu lớn đánh giá kháng thể đơn dòng tách triết từ chuột bị SLE cho thấy kháng thể kháng DNA đòng vai trò nhiều kháng thể kháng histone, kháng thể kháng nhân chế bệnh sinh viêm cầu thận lupus, khả gắn kháng thể kháng DNA với cầu thận mạnh đặc hiệu kháng thể lại Bằng phương pháp điều trị tách việc gắn kháng thể DNA vào cầu thận ngược lại để phục hồi khả gắn kháng thể DNA chromatin, gợi ý kháng thể gắn với cầu thận cần kháng nguyên khác làm cầu nối [25] Để đánh giá có hay khơng đặc hiệu mối tương quan tự kháng thể huyết hai nhóm bệnh nhân lupus có lupus khơng có tổn thương thận, kết nghiên cứu cho thấy khả gắn kháng thể kháng DNA với cầu thận tới 92% bệnh nhân lupus có tổn thương thận 25% nhóm bệnh nhân lupus khơng có tổn thương thận Tuy nhiên mức độ gắn không tương quan chạt chẽ với phân loại mức độ tổn thương thận có bệnh nhân ... cầu thận lupus Cơ chế bệnh sinh xác tự kháng thể lắng đọng thận gây lên phản ứng viêm thận bệnh viêm cầu thận lupus chưa thực làm sáng tỏ Tuy nhiên việc xác định tự kháng thể huyết bệnh nhân... bệnh viêm cầu thận lupus Tương tự vậy, tỷ lệ tự kháng thể phân tách từ thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus đặc hiệu với DNA kháng nguyên nhân khác [1] Một đặc điểm khác vai trò chế bệnh sinh tự... nhân viêm cầu thận lupus khơng có kháng thể kháng DNA huyết [5] Trong nhiều nghiên cứu vai trò việc gắn kháng thể kháng DNA vào cầu thận đóng vai trị quan trọng chế bệnh sinh viêm cầu thận lupus